一種含有睪酮和nos抑制劑的透皮吸收藥物組合物的製作方法

2023-04-26 16:48:21

專利名稱：一種含有睪酮和nos抑制劑的透皮吸收藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種 藥物組合物，一種含有睪酮的透皮吸收藥物組合物。
背景技術：
睪酮(睪丸素，testosterone)是一種重要的留體雄性激素類藥物，有促進男性性器官及副性徵的發育、成熟，對抗雌激素，促進蛋白質合成及骨質形成等作用，但是由於口服過程中經肝臟代謝在體內分解，無法起到作用，所以臨床很少使用透皮給藥系統(transdermal delivery systems, TDS)是指經皮膚給藥而起全身治療作用的控釋製劑。TDS是一種極有前途的劑型，其研究已成為第3代藥物製劑開發研究的中心內容之一。但是，由於皮膚的屏障作用，以及藥物本身的理化性質等原因，很多藥物穿過皮膚的通透率很低，經皮到達體內的藥物很難達到有效的治療濃度。其中睪酮就是一種不容易透過皮膚的藥物，如何提高睪酮的吸收率就是製劑研究的重點。透皮吸收促進劑(penetration enhancers,PE)的應用，為TDS的研究與應用帶來了契機。PE已成為增加藥物透皮吸收的首選方法，是許多藥物TDS研究中的重要環節。透皮吸收促進劑是增加藥物透過比率的重要藥物輔料。透皮吸收促進劑是指能夠滲透進入皮膚降低藥物通過皮膚阻力的材料，可以輔助藥物穿過角質層、擴散通過皮膚，由毛細血管進入體循環，但是由於藥物性質和製劑配方的不同，同樣得透皮吸收促進劑產生的效果也千差萬別，尤其是不同種類得透皮吸收促進劑的組合更是無法計數。所以如何通過調整透皮吸收促進劑在在噴霧劑中的配比，使得睪酮透皮吸收得到更好的療效就成為研究的重點。NO是一種生物功能廣泛的無機小分子，參與循環、神經、免疫等系統及骨的代謝，在體內由NOS(—氧化氮合酶)合成，NO代謝異常可導致風溼性關節炎、哮喘、中風、早老性痴呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制劑是一類可以抑制一氧化氮合酶活性，從而降低體內NO含量的物質。在多項研究證明NOS抑制劑可以通過抑制NOS活性降低體內的NO含量從而用於治療上述疾病如關節炎等炎症性疾病。但是其減少NO的合成可能產生血管內皮功能失調等副反應的主要機制，由於副反應較大，所以NOS抑制劑現在還沒有作為藥物施用。

發明內容
在不斷地科學研究中，我們驚奇的發現，NOS抑制劑與睪酮聯合使用，與單用睪酮相比，能夠提高體內睪酮的含量，同時也避免了 NOS抑制劑對體內NOS的影響。特別是將睪酮與NOS抑制劑通過製備成透皮吸收劑型聯合使用，與其他劑型相比，其提高體內睪酮的含量的效果更加明顯，同時對於體內的NOS影響更小，這樣對於血管的不良反應可以降到最低。同時通過調整製劑學配方，尤其是將透皮吸收促進劑與其他藥用輔料進行調節，可以將睪酮製成經噴霧劑，並產生良好的透皮效果，形成皮給藥系統，使在皮膚表面形成緩釋層，經皮吸收，消除了肝臟首過效應，降低了不良反應，同時容易調整用藥劑量，給藥方便並可增加患者的順應性。在實驗中我們發現在噴霧劑中採用混合醇的穩定性更高，尤其是採用乙醇、丙二醇的混合物其穩定性較高，採用水楊酸辛酯或水楊酸辛酯、薄荷醇混合物作為透皮吸收促進劑效果較好。本發明提供了一種藥物組合物，由作為活性成分的雄性激素和NOS抑制劑，與一種或多種的藥物輔料共同組成。所述的藥物組合物，其特徵在於雄性激素為睪酮、二氫睪酮、甲睪酮、丙酸睪酮，十一酸睪酮。所述雄性激素優選為睪酮、二氫睪酮。所述的藥物組合物，其特徵在於NOS抑制劑為胺基酸或其衍生物。所述胺基酸或其衍生物，所述的胺基酸或其衍生物為L-N6-(I-亞氨乙基)_賴氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-單甲基-L-精氨酸、N ω，N ω -非對稱性二甲基精氨酸及上述化合物的酯或鹽的一種或幾種。所述的藥物組合物，其特徵在於NOS抑制劑為S-甲基異硫脲、氨基胍及其鹽中的一種或幾種。所述的藥物組合物，其特徵是所述雄性激素的用量為O. I % 5 %，優選I % 2%。所述的藥物組合物，其特徵在於雄性激素和NOS抑制劑的重量配比為I : 0.1-10。優選為I : 0.5-2。所述的藥物組合物，為透皮吸收給藥。
所述的藥物組合物，所述藥物輔料為適用於透皮吸收的藥物輔料。所述的藥物組合物，其特徵是所述的適用於透皮吸收的藥用輔料含有環糊精或其衍生物，所述的環糊精或其衍生物選自α環糊精或其衍生物、環糊精或其衍生物、Y環糊精或其衍生物。所述的β -環糊精或其衍生物可選自羥丙基-β -環糊精、二羥基-β -環糊精，羥乙基-β -環糊精，優選為羥丙基-β -環糊精。所述羥丙基-β -環糊精選自2-羥丙基-@-環糊精、3_輕丙基_@_環糊精、2,3- _■輕丙基-環糊精、2,3,6-二輕丙基-β -環糊精，優選2-羥丙基-β -環糊精。所述的藥物組合物，其特徵是所述雄性激素與環糊精或其衍生物的摩爾比為I I 5。所述的藥用組合物，當加入β -環糊精或其衍生物時，優選將部分或全部活性成分製備成為環糊精或其衍生物的包合物，所述包合物的製備方法如下將環糊精或其衍生物、活性成分加入不含水的極性有機溶劑中，使其溶清，加入稀釋水，蒸出有機溶劑，得到活性成分包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直接用來配製皮膚藥物組合物。所述的藥物組合物，可以配製成軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、溶液劑、噴霧劑、混懸劑所述的藥物組合物，其特徵是所述的適用於透皮吸收的藥用輔料還包括pH調節齊U、抗菌防腐劑、抗氧化劑、助溶劑、滲透壓調節劑、粘度調節劑、表面活性劑、流變調節劑、油相成分、保溼劑、穩定劑、透皮吸收促進劑、水、常溫下為液態的醇中的一種或幾種。所述PH調節劑為磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、鹽酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種。優選為磷酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、鹽酸及其鹽、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種。所述滲透壓調節劑為甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇中的一種或幾種。所述粘度調節劑為羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或幾種，用量為O. 1% 2%。所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉或非離子表面活性劑，所述非離子表面活性劑選自吐溫-80，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其類似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊、平平加A中的一種或幾種，用量優選為O. 1% 2%。所述的穩定劑為乙二胺四乙酸二鈉。所述流變調節劑是卡波姆樹脂，卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量為藥物組合物重量的O. I % I %，優選為藥物組合物為O. 2 %至O. 5 %。所述的組合物，當是乳膏時，輔料還含有保溼劑I % 15 %、油相成分20% 30%。所述的保溼劑為甘油、丙二醇、山梨醇中的一種或幾種，優選丙二醇、甘油。所述透皮吸收促進劑為薄荷醇、冰片、精油類、肉豆蘧酸異丙酯、油酸、油醇、環十五烷酮、脫水山梨酸糖醇單油酸酯、甘油單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、2-正壬基-1，3- 二氧戊環、2-(N，N- 二甲基氨基)-丙酸-十二烷基酯或其鹽衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、二甲基異山梨醇、4-癸基惡唑烷-2酮、3-甲基-4-癸基惡唑烷-2酮、二甲基-對氨基苯甲酸辛酯、對甲氧基肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯中的一種或幾種。優選為薄荷醇、水楊酸辛酯的混合物。所述的藥物組合物，所述的常溫下為液態的醇為一元醇、多元醇的一種或幾種。優
選一元醇與多元醇混合物。所述一元醇為乙醇、異丙醇；多元醇為丙二醇、丙三醇，優選丙三醇。所述的藥物組合物，所述的防腐劑為尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨、山梨酸、羥苯乙酯中的一種或幾種。所述的藥物組合物，其特徵在於所述抗氧化劑為維生素C、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種。所述的藥物組合物，其特徵在於所述抗菌防腐劑苯扎氯銨、苄索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、對羥基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、對羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一種或幾種。所述的藥物組合為，為口服或注射給藥。所述的藥物組合物，其特徵在於藥物輔料為適用於口服或注射給藥的藥物輔料。
具體實施例方式以下實施例中的雄激素重量均以睪酮計。一、含藥環糊精液體的製備實施例I、雄激素環糊精液體的製備
權利要求
1.一種藥物組合物，由作為活性成分的雄性激素和NOS抑制劑，與一種或多種的藥物輔料共同組成。
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其特徵在於雄性激素為睪酮、二氫睪酮、甲睪酮、丙酸睪酮，i 酸睪酮。
3.如權利要求I所述的藥物組合物，其特徵在於NOS抑制劑為L-N6-Q-亞氨乙基)-賴氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-單甲基-L-精氨酸、Nω，Νω -非對稱性二甲基精氨酸及上述化合物的酯的一種或幾種。
4.如權利要求I所述的藥物組合物，其特徵是所述雄性激素的用量為O.1% 5%。
5.如權利要求1-4所述的藥物組合物，其特徵在於藥物輔料為適用於透皮吸收的藥物輔料。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵是所述的適用於透皮吸收藥用輔料含有環 糊精或其衍生物，所述的環糊精或其衍生物選自α環糊精或其衍生物、環糊精或其衍生物、Y環糊精或其衍生物。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特徵是所述的適用於透皮吸收的藥用輔料還包括PH調節劑、抗菌防腐劑、抗氧化劑、助溶劑、滲透壓調節劑、粘度調節劑、表面活性劑、流變調節劑、油相成分、保溼劑、穩定劑、透皮吸收促進劑、水、常溫下為液態的醇中的一種或幾種。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其特徵在於透皮吸收促進劑為薄荷醇、冰片、精油類、肉豆蘧酸異丙酯、油酸、油醇、環十五烷酮、脫水山梨酸糖醇單油酸酯、甘油單油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊環、2-(N，N-二甲基氨基)_丙酸-十二烷基酯或其鹽衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、二甲基異山梨醇、4-癸基惡唑烷-2酮、3-甲基-4-癸基惡唑烷-2酮、二甲基-對氨基苯甲酸辛酯、對甲氧基肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯中的一種或幾種。
9.如權利要求I所述的藥物組合物，其特徵在於雄性激素和NOS抑制劑的重量配比為I O. 1-10。
10.如權利要求6所述的所述藥用組合物，將部分或全部活性成分製備成為環糊精或其衍生物的包合物，所述包合物的製備方法如下將環糊精或其衍生物、活性成分加入不含水的極性有機溶劑中，使其溶清，加入稀釋水，蒸出有機溶劑，得到活性成分包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直接用來配製藥物組合物。
全文摘要
一種含有睪酮和NOS抑制劑的透皮吸收藥物組合物，由作為活性成分的雄性激素和NOS抑制劑，與一種或多種的藥物輔料共同組成。
文檔編號A61K31/198GK102949721SQ20111024401
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月24日 優先權日2011年8月24日
發明者孫亮, 陳松, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司