抑制骨吸收的方法
2023-04-26 18:39:51
專利名稱：抑制骨吸收的方法
本分案申請的母案申請日為1998年7月17日、申請號為98807473.7、發明名稱為「抑制骨吸收的方法」。
相關申請的交叉引用本發明涉及申請日為1998年4月15日的美國申請流水號09/060,419和申請日為1997年7月23日的美國臨時申請流水號60/053,535和申請日為1997年7月22日的美國臨時申請流水號60/053,351申請，以上專利申請的內容被收作本文參考。
本發明領域本發明涉及用於哺乳動物中抑制骨吸收，同時，減少胃腸副作用的發生或可能發生的口服方法。所述方法包括按照連續方案給需要治療的哺乳動物口服單位劑量的藥物有效量雙膦酸類，該方案具有一定用藥間隔選自每周1次用藥，每周2次用藥，每2周1次用藥，每月2次用藥。本發明還涉及用於實施所述方法的藥用組合物和藥盒。
本發明背景人類和其它哺乳動物的多種疾病涉及異常的骨吸收或與之相關。這些疾病包括(但不限於)骨質疏鬆、佩吉特氏(Paget)病、假體周骨損失或骨質溶解、和惡性高血鈣病。所述疾病中最常見的是骨質疏鬆，這種病在絕經後女性中的發病表現最為常見。骨質疏鬆是以骨質量低和骨組織的微結構損傷為特徵的系統性骨骼疾病，其後果是增加了骨骼的脆性和容易骨折。由於骨質疏鬆以及與骨損失相關的其它疾病是慢性疾病，據信，適當的治療通常要求慢性處置。
被稱為破骨細胞的多核細胞決定著通過一種被稱為骨吸收的過程引起的骨損失。眾所周知的是，雙膦酸類是破骨骨吸收的選擇性抑制劑，這使得所述化合物成為治療或預防由異常骨吸收引起的或與異常骨吸收相關的多種全身性或局部骨吸收疾病的重要治療劑。參見H.Fleisch，「用於骨疾病的雙膦酸類，從實驗室到患者」，第2版，Parthenon出版(1995)，該書被全文收作本文的參考文獻。
目前，已有有效的雙膦酸類化合物阿侖膦酸類的大量臨床前資料和臨床資料。有證據表明，其它雙膦酸類，如瑞日膦酸類、替魯膦酸類、衣班膦酸類和唑侖膦酸類具有很多與阿侖膦酸類相同的特性，包括作為破骨骨吸收抑制劑的高效力。較早的雙膦酸類化合物-羥乙二膦酸類也能抑制骨吸收。不過，與更有效的雙膦酸類不同，羥乙二膦酸類在臨床使用的劑量下會妨礙礦物化，並可能導致骨軟化，即一種會導致不希望的骨礦化減弱的疾病。參見Boyce，B.F.Fogelman，I.，Ralston，S.等(1984)Lancet 1(8381)，pp.821-824(1984)，和Gibbs，C.J.，Aaron，J.E.；Peacock，M.(1986)「英國醫學雜誌」292，pp.1227-1229(1986)，以上兩篇文獻被全文收作本文的參考文獻。
雙膦酸類儘管具有治療作用，但不易通過胃腸道吸收。參見B.J.Gertz等，「阿侖膦酸鈉的臨床藥理學，骨質疏鬆抑制」，增補3S13-16(1993)和B.J.Gertz等，「阿侖膦酸類的口服生物利用率的研究」，「臨床藥理學治療」，第58卷，No3，pp.288-298，1995年9月，以上文獻被全文收作本文的參考文獻。業已利用靜脈給藥法克服了這種生物利用率問題。不過，靜脈服用費用高，並且不方便，特別是當必須對患者進行持續數小時的靜脈輸液並重複進行時尤其如此。
如果需要口服雙膦酸類，必須服用較大劑量，以補償胃腸道的低生物利用率。為了克服這種低生物利用率，通常建議患者在空腹時服用所述雙膦酸類，並且，在服用後至少過30分鐘再進食。不過，很多患者發現這種每天進行的禁食很不方便。而且，口服還伴有胃腸副作用，特別是對食管的不利作用。參見Fleisch的文獻(同上)。這些作用似乎與雙膦酸類在食管中的刺激作用相關，這一問題會由於回流胃酸的存在而加劇。例如，雙膦酸類、帕米膦酸類與食管潰瘍相關。參見E.G.Lufkin等，「帕米膦酸類胃腸道忍受性未被認識的問題，骨質疏鬆國際交流」，4320-322(1994)，該文獻被全文收作本文的參考文獻。儘管不是一個普通問題，但阿侖膦酸類的使用與食管炎和/或食管潰瘍相關。參見P.C.De Groen等，「與使用阿侖膦酸類相關的食管炎」，「新英格蘭醫學雜誌」，335卷，No.124，pp.1016-1021(1996)，D.O.Castell，「Pill食管炎-阿侖膦酸類治療病歷」，「新英格蘭醫學雜誌」，335卷，No.124，pp.1058-1059(1996)，和U.A.Liberman等，「食管炎和阿侖膦酸類」，「新英格蘭醫學雜誌」，335卷，No.124，pp.1069-1070(1996)，以上文獻被全文收作本文的參考文獻。業已證實雙膦酸類胃腸道副作用的程度隨著劑量的加大而提高。參見C.H.Chestnut等，「絕經後骨質疏鬆女性的阿侖膦酸類治療多劑量對骨質量和骨重建的影響」，「美國醫學雜誌」，99卷，pp.144-152(1995年8月)，該文獻被全文收作本文的參考文獻。另外，這種食管副作用似乎在未服用含有適量液體的雙膦酸類的患者，或在服用後不久即躺下的患者(因為增加了食管回流的機會)中更普遍。
現有的口服雙膦酸類療法通常分成兩類(1)使用連續的每日治療療法，和(2)使用治療和休息階段循環方案療法。
連續的每日治療方案通常涉及長期給藥較低劑量的雙膦酸類化合物，其目的是在治療期的過程中輸送所需的累積治療劑量。不過，連續的每天服藥因為反覆的、連續的、和累積性刺激胃腸道而導致不利的胃腸道作用潛在危害。另外，因為雙膦酸類應當在禁食之後空腹服用，並保持直立姿勢至少30分鐘，許多患者發現每天用藥十分麻煩。這些因素因此影響了患者的合作，嚴重時甚至需要中斷治療。
由於某些雙膦酸類，如羥乙二膦酸類每天服用，幾天以後，確實會導致骨礦化下降，即骨軟化的缺陷，提出了周期性治療方案。被全文收作本文參考文獻的1988年8月2日授予Flora等的US4,761,406披露了一種為了減輕骨礦化減弱，同時又能提供治療性抗吸收作用的周期性方案。一般，周期性方案的特徵是與連續治療方案相反是間斷性的，並具有雙膦酸類給藥治療期和使雙膦酸類的系統水平恢復到基礎水平的非治療階段。不過，與連續用藥相比，所述周期性方案似乎會導致治療性抗吸收效力減弱。有關瑞日膦酸類的資料表明，對於增加抗骨吸收效果來說，周期性用藥確實不如連續的每日用藥有效。參見L.Mortensen等，「通過瑞日膦酸類預防早期絕經後骨損失」，「骨質和礦物研究雜誌」，10卷，增補1，p.s140(1995)，該文獻被全文收作本文參考文獻。另外，所述周期性方案未消除或降低不利的胃腸道作用，因為這種方案通常使用每日多劑量用藥階段。另外，周期性方案使用起來比較麻煩，並具有患者不願接受的缺陷，因此，損害了其治療效力。被全文收作本文參考文獻的於1994年11月22日授予Strein的US5,366,965，試圖通過口服、皮下、或靜脈內施用多膦酸類化合物解決不利的胃腸作用問題，按照具有骨吸收抑制階段和非治療恢復階段的間斷用藥方案進行。不過，該方案具有不連續和不規律的缺陷，並且需要20到120天的非治療階段。被全文收作本文的參考文獻的授予Goodship等的公開於1995年11月16日的PCT申請WO95/30421披露了用各種雙膦酸類化合物預防假肢鬆動和移動的方法。披露了每周1次服用部分雙膦酸類劑量的方法。不過，該參考文獻未能具體解決不利的胃腸作用問題或者披露較大或多個劑量給藥法。
從現有的知識可以了解，每日治療方案和周期性治療方案都具有缺陷，並且有必要開發一種能克服所述缺陷的用藥方案。
在本發明中，可能與每日或周期性用藥相關的不利的胃腸道作用可以通過按照連續的方案服用較大單位劑量的雙膦酸類而減弱，該方案選自下列用藥間隔每周1次用藥，每周2次用藥，每2周1次用藥，和每月2次用藥。換句話說，與以較高的用藥頻率服用較低劑量的方案相比，以較大的劑量和較低的用藥頻率服用雙膦酸類可產生較小胃腸副作用，特別是食管副作用。考慮到有關報導表明胃腸副作用將會隨著雙膦酸類劑量的加大而增加，這一結果是另人吃驚的。本發明的所述服用方法特別有利於治療業已被確診為患有或易感上胃腸道疾病的患者。例如，胃腸道回流疾病(即「GERD」)，食管炎、消化不良(即胃灼熱)、潰瘍、及其它相關疾病。在所述患者中，常規雙膦酸類治療能潛在地加劇或誘發上述胃腸道疾病。
從患者的生活方式角度來看，本發明的方法也比每日或周期性用藥方案方便。患者較少經受必須空腹服藥，並且必須在服藥後禁食至少30分鐘的不方便之處。另外，患者也不必遵循複雜的服藥方案。本發明的方法可能具有改善患者的合作的優點，這種合作可能轉變成更好的治療效果。
本發明的一個目的是提供一種抑制骨吸收及其相關症狀的方法。
本發明的一個目的是提供一種治療異常骨吸收及其相關症狀的方法。
本發明的另一個目的是提供一種預防異常骨吸收及其相關症狀的方法。
本發明的另一個目的是提供一種口服方法。
本發明的另一個目的是提供用於人類的所述方法。
本發明的再一個目的是提供用於以下患者的方法所述患者業已確診為患有或易感上胃腸道疾病，例如，胃腸道回流疾病(即「GERD」)、食管炎、消化不良(即胃灼熱)、潰瘍、及其它相關疾病。
本發明的又一個目的是提供同時能減少胃腸副作用的發生或可能發生的所述方法。
本發明的另一個目的是提供這樣的方法，該方法包括連續的用藥方案，該方案選用下述用藥間隔每周1次用藥、每周2次用藥、每2周1次用藥、和每月2次用藥。
本發明的另一個目的是提供包括連續用藥方案的方法，所述用藥方案有大約每3天1次到大約每16天1次的用藥周期。
本發明的另一個目的是提供所述連續用藥方案被維持到獲得期望的治療效果為止的方法。
本發明的另一個目的是為骨質疏鬆哺乳動物，優選骨質疏鬆人類治療或預防異常骨吸收。
本發明的另一個目的是提供用於本發明方法的藥用組合物和藥盒。
通過以下詳細說明可以方便地理解本發明的上述及其它目的。
本發明概述本發明涉及用於為需要治療的哺乳動物中抑制骨吸收的方法，同時，能減小胃腸副作用的發生或可能發生。所述方法包括按照連續方案以單位劑量給所述哺乳動物口服藥物有效量的膦酸類，該方案選用下述用藥間隔每周1次用藥、每周2次用藥、每2周1次用藥、和每月2次用藥，其中，所述連續方案被維持到使所述哺乳動物獲得希望的治療效果為止。
在其它實施方案中，本發明涉及包括下述連續用藥方案的方法，該用藥方案有大約每3天1次到大約每16天1次的用藥周期。
在其它實施方案中，本發明涉及為需要這種治療的哺乳動物治療異常骨吸收的方法。
在其它實施方案中，本發明涉及為需要預防的哺乳動物預防異常骨吸收的方法。
在其它實施方案中，本發明涉及可用於人類的所述方法。
在其它實施方案中，本發明涉及可用於被確診為患有或易感上胃腸道疾病的人類的所述方法。
在其它實施方案中，本發明涉及用於治療或預防哺乳動物骨質疏鬆的方法。
在其它實施方案中，本發明涉及用於治療或預防人類骨質疏鬆的方法。
在其它實施方案中，本發明涉及用於人類抑制骨吸收，或治療或預防異常骨吸收的方法，該方法包括給所述人類服用含相當大約8.75-大約140mg阿侖膦酸活性物的雙膦酸類，所述雙膦酸類選自下列一組阿侖膦酸類、其可藥用的鹽、及其混合物。
在其它實施方案中，本發明涉及含有大約8.75-大約140mg阿侖膦酸活性物的雙膦酸類的藥用組合物，所述雙膦酸類選自下列一組阿侖膦酸類、其可藥用的鹽、及其混合物。
本文所採用的所有百分比和比例除非另有說明，都是以重量為單位的。本文所披露的發明可以包含必需成分以及視需要添加的成分、組分以及本文所披露的方法，或者說由這些組成，或基本上由這些組成。
附圖的簡要說明
圖1是犬食管組織(用石蠟包埋，並用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自用5天連續時間，分5次服用5個單獨劑量的50ml的模擬胃液，最後一次輸注之後馬上宰殺的動物。
圖2是犬食管組織(用石蠟包埋，並用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自用5天連續時間，分5次服用5個單獨劑量的50ml含有0.20mg/ml阿侖膦酸類的模擬胃液，最後一次輸注之後馬上宰殺的動物。
圖3是犬食管組織(用石蠟包埋，並用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自輸注單一劑量的50ml含有0.8mg/ml阿侖膦酸類的模擬胃液之後24小時宰殺的動物。
圖4是犬食管組織(用石蠟包埋，並用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自輸注單一劑量的50ml含有0.8mg/ml阿侖膦酸類的模擬胃液之後7天宰殺的動物。
圖5是犬食管組織(用石蠟包埋，並用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自每周1次，即每7天1次服用4個分開的50ml含有0.8mg/ml阿侖膦酸類的模擬胃液的劑量，最後一次輸注之後7天宰殺的動物。
圖6是犬食管組織(用石蠟包埋，並用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自每周2次，即每3-4天1次服用8個分開的50ml含有0.40mg/ml阿侖膦酸類的模擬胃液的劑量，最後一次輸注之後4天宰殺的動物。
圖7是犬食管組織(用石蠟包埋，並用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自5天連續時間分5次服用5個單獨劑量的50ml含有0.20mg/ml瑞日膦酸類的模擬胃液，最後一次輸注之後馬上宰殺的動物。
圖8是犬食管組織(用石蠟包埋，並用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自5天連續時間分5次服用5個單獨劑量的50ml含有4.0mg/ml替魯膦酸類的模擬胃液，最後一次輸注之後馬上宰殺的動物。
本發明說明本發明涉及用於抑制需要治療的哺乳動物骨吸收的方法，優選口服方法，同時，能減少胃腸副作用的發生或潛在發生。本發明涉及治療或預防需要這種治療或預防的哺乳動物異常骨吸收的方法。本發明的方法包括以單位劑量給哺乳動物口服藥物有效量的雙膦酸類，其中，所述劑量是按照連續方案服用的，該方案選用下述給藥間隔每周1次用藥，每周2次用藥，每2周1次用藥，以及每月2次用藥。在其它實施方案中，本發明涉及包括連續用藥方案的方法，該方案有大約每3天1次到大約每16天1次的用藥周期。通常，所述連續用藥方案一直維持到所述哺乳動物獲得希望的治療效果為止。
本發明每一次用藥時，使用比以前通常用量更大的單位劑量雙膦酸類，而因用藥方案的選擇，降低了可能的胃腸副作用。而且，所述方法更為方便，因為減弱了與每天服藥相關的缺陷。
本發明的方法通常為需要雙膦酸類治療的哺乳動物給藥。所述哺乳動物優選為人類患者，特別是需要抑制骨吸收的患者，如需要治療或預防異常骨吸收的患者。
本發明的服用方法特別適用於對業已被確診為患有或易感上胃腸道疾病，例如GERD、食管炎、消化不良、潰瘍等的患者實施雙膦酸類治療。在所述患者中，常規雙膦酸類治療可能潛在地加劇或誘發胃腸道疾病。
本文所說的術語「藥物有效量」指按照需要的治療方案服用時能產生希望的治療效果或產生反應的所述雙膦酸類化合物的量。所述雙膦酸類的優選藥物有效量是抑制骨吸收量。
本文所說的術語「減少胃腸副作用的發生或可能發生」是指減輕、預防、減弱、或減少在胃腸道，即食管、胃、腸、和直腸，特別是上胃腸道，即食管和胃，產生不希望的副作用的發生或可能發生。非限定性的胃腸副作用包括(但不限於)GERD，食管炎、消化不良、潰瘍、食管刺激、食管穿孔、腹痛、和便秘。
本文所使用的術語「異常骨吸收」是指骨吸收的程度超過了骨生成的程度，這種異常是局部的或發生在整個骨骼中。另外，「異常骨吸收」可能與有異常結構的骨骼形成相關。
本文所說的術語「抑制骨吸收」是指通過直接或間接方式改變破骨細胞的形成或其活性的治療或預防骨吸收的方法。抑制骨吸收是指治療或預防骨損失，特別是通過直接或間接方式改變破骨細胞形成或其活性，將礦化階段和/或有機基質階段出現的排除現有骨骼的現象加以抑制。
本文所使用的「連續方案」或「連續劑量用藥方案」是指所述用藥方案被重複到獲得希望的治療效果。所述連續方案或連續劑量用藥方案有別於周期性或間斷性用藥。
本文所使用的術語「直到獲得希望的治療效果」是指按照所選擇的用藥方案連續地服用雙膦酸類化合物，直到醫師或研究者觀察到針對所述疾病或症狀所期望的臨床或醫學效果。對於本發明的治療方法來說，連續地服用雙膦酸類化合物，直到觀察到在骨質或結構中出現希望的變化。在這種情況下，所希望的目標是獲得骨質的增加或用最正常的骨結構取代異常骨結構。對於本發明的預防方法來說，根據需要連續地服用雙膦酸類化合物，以預防不希望的症狀。在這種情況下，其目的通常是維持骨質密度。服用期的非限定性例子可以從大約2周至哺乳動物的剩餘生命期。對於人類來說，服用期可以優選為大約2周到大約20年，更優選為大約1個月到大約20年，更優選為大約6個月到大約10年，最優選為大約1年到大約10年。
本發明方法本發明包括抑制哺乳動物骨吸收的方法。本發明還包括治療哺乳動物異常骨吸收的方法。本發明還包括用於預防哺乳動物異常骨吸收的方法。在本發明的優選實施方案中，所述哺乳動物是人類。
本發明的方法沒有現有治療方法可能導致或增加胃腸副作用的可能，或需要煩瑣的、無規律的、或複雜的用藥方案。
本發明包括一種連續用藥方案，以便按照下列用藥間隔有規律地服用單位劑量的雙膦酸類每周1次用藥、每周2次用藥、每2周1次用藥、和每月2次用藥。
每周1次用藥是指每周1次服用單位劑量的雙膦酸類，即在為期7天的時間內服用1次，優選在每1周的同一天服用。在所述每周1次的用藥方案中，所述單位劑量通常約為每7天服用。每周1次用藥方案的非限定性例子是在每個星期天服用單位劑量的雙膦酸類。優選不連續幾天服用所述單位劑量，但每周1次用藥方案可以包括分別落入兩個不同星期內的兩個連續日子裡服用單位劑量的用藥方案。
每周2次用藥是指每周2次服用單位劑量的雙膦酸類，即在為期7天的時間內服用2次，優選在每1周時間內的相同兩天服用。在每周2次的用藥方案中，每1個單位劑量通常每3-4天服用1次。每周2次用藥方案的非限定性例子是在每個星期天和星期三服用單位劑量的雙膦酸類。所述單位劑量優選不在同一天或連續幾天裡服用，但每周2次用藥方案可以包括在同一周或不同周連續二天裡服用單位劑量。
每2周1次用藥是指在為期2周的時間裡服用1個單位劑量的雙膦酸類，即在為期14天的時間內服用1次，優選在每2周的同一天服用。在每周2次的用藥方案中，通常大約每隔14天服用1個單位劑量。每2周1次用藥方案的非限定性例子是在每隔1周的星期天服用1個單位劑量的雙膦酸類。優選不連續幾天服用所述單位劑量，但每2周1次的用藥方案可以包括在兩個不同周的時間內連續二天服用所述單位劑量。
每月2次用藥是指在日曆上的一個月時間內服用2個單位劑量的雙膦酸類，即服用2次。對於每月2次的方案來說，所述劑量優選是在每個月的相同的2天服用。在每月2次的用藥方案中，通常大約每14-16天服用1個單位劑量。每月2次的用藥方案的非限定性例子是在每個月的第1天前後和每個月的第15天，即每個月的中間點前後用藥。所述單位劑量優選不在同一天或連續幾天裡服用，但可以包括在1個月內的或在不同月份內的連續二天裡服用所述單位劑量。本文所定義的每月2次方案不同於，並且不包括每2周1次的用藥方案，因為這兩種方案具有不同的周期，並導致在長時間內服用不同的劑量數。例如，在1年時間內，按照每月2次的方案一共要服用大約24個劑量(在1年中有12個月)，而按照每2周1次的用藥方案一共要服用大約26個劑量(因為1年有42周)。
在本發明的其它實施方案或說明中，所述單位劑量是從大約每3天1次到大約每16天1次範圍內的周期性服用。
本發明的方法和組合物可用於抑制骨吸收，並用於治療和預防異常骨吸收以及相關症狀。所述症狀包括全身性和局部的骨損失。另外，具有異常結構的骨的形成，如佩吉特氏病中的情況，可能與異常骨吸收相關。術語「全身性骨損失」是指在多個骨骼部位或在整個骨骼系統上的骨損失。術語「局部骨損失」是指在一個或幾個特定的骨骼部位的骨損失。
全身性骨損失通常與骨質疏鬆相關。骨質疏鬆最常見於絕經後女性，其中，雌激素產量已大大減少。不過，骨質疏鬆也可以由類固醇引起，並且業已在男性中觀察到由於衰老而出現。骨質疏鬆可以由疾病引起，例如類風溼關節炎，它還可以由繼發性原因引起，例如，糖皮質素治療，或者可能由不明確的原因引起，即自發性骨質疏鬆。在本發明中，優選方法包括治療或預防骨質疏鬆人的異常骨吸收。
局部骨損失與牙周疾病、骨折、假體周骨質溶解(換句話說，在接近假體置入部位附近發生的骨吸收)相關。
全身性或局部骨損失可能因為不活動而發生，這是被限制在床上或輪椅上的病人，或者肢體被打石膏或做牽引的患者中經常遇到的問題。
本發明的方法和組合物可用於治療和或預防以下症狀或疾病骨質疏鬆，可以包括絕經後骨質疏鬆，類固醇引起的骨質疏鬆，男性骨質疏鬆，疾病引起的骨質疏鬆，自發性骨質疏鬆，佩吉特氏(Paget)病；異常增加的骨翻轉；牙周疾病；與假體周骨質溶解相關的局部骨損失；和骨折。
本發明的方法是具體由用於治療和/或預防哺乳動物的假體鬆動和假體移動所排除的方法，如在1995年11月16日授予Goodship等的PCT申請WO95/30421中所披露的，該文獻被全文收作本文的參考文獻。
雙膦酸類本發明的方法和組合物包括雙膦酸類。本發明的雙膦酸類相當於以下化學式 其中A和X分別各自選自下列一組H、OH、滷素、NH2、SH、苯基、C1-C30烷基、C1-C30取代烷基、C1-C10烷基或二烷基取代的NH2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基或苯基取代的硫基、C1-C10烷基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、和苄基。
在上述化學式中，所述烷基可以是直鏈的、支鏈的、或環狀的，其前提是能為該化學式選擇足夠的原子。C1-C10取代烷基可以包括多種取代基，其非限定性例子包括選自下列一組的取代基苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、NH2、C1-C10烷基或二烷基取代的NH2、OH、SH、和C1-C10烷氧基。
在上述化學式中，A可以包括X，而X可以包括A，這樣這兩個基團可以構成同一個環狀結構的部分。
上述化學式還可以包括A和/或X取代基的複合碳環、芳族、和雜原子結構，其非限定性例子包括萘基、喹啉基、異喹啉基、金剛烷基、和氯苯硫基。
優選結構是這樣的，其中，A選自H、OH、和滷素，而X選自C1-C30烷基、C1-C30取代烷基、滷素、和C1-C10烷基或苯基取代的硫基。
更優選的結構是這樣的，其中，A選自H、OH、和Cl，而X選自C1-C30烷基、C1-C30取代烷基、Cl和氯苯硫基。
最優選的是，A是OH，而X是3-氨丙基部分，因此，所產生的化合物是4-氨基-1，-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸類，即阿侖膦酸類。
所述雙膦酸類的藥用鹽及衍生物也可用於本發明。鹽的非限定性例子包括選自下列一組的鹽鹼金屬、鹼土金屬、銨、和一-、和二-、三-、或四-C1-C30烷基取代的銨。優選的鹽選自下列一組鈉、鉀、鈣、鎂、和銨鹽。衍生物的非限定性例子包括選自下列一組的衍生物酯、水合物、和醯胺。
本文所使用的「可藥用的」是指所述雙膦酸類的鹽和衍生物具有與產生這種鹽和衍生物的游離酸形式相同的總體藥理學特性，並且從毒性角度看可以接受。
應當指出的是，本文所使用的術語「雙膦酸類」在表示本發明的治療劑時其含義還包括二膦酸類、雙膦酸和二膦酸，以及所述物質的鹽及衍生物。在表示雙膦酸類或若干雙膦酸類時，具體名稱的使用其用意並非限定本發明的範圍，除非特別指明。由於本領域技術人員或普通技術人員目前使用混合命名法，本發明中有關雙膦酸類化合物的具體重量或百分比是以酸的活性重量為基礎的，除非另有說明。例如，短語「選自阿侖膦酸類的大約70mg抑制骨吸收雙膦酸類，其可以藥用的鹽，及其混合物，以阿侖膦酸活性重量為基礎計算」是指所選擇的雙膦酸類化合物的例子是以70mg阿侖膦酸為基礎計算的。
可用於本發明的雙膦酸類的非限定性例子包括以下化合物阿侖膦酸，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸。
阿侖膦酸類(又稱為阿侖膦酸鈉或一鈉三水合物)，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸一鈉三水合物。
阿侖膦酸和阿侖膦酸類披露於1990年5月1日授予Kieczykowski等的US4,922,007，和1991年5月28日授予Kieczykowski等的US5,019,651中，以上兩件專利被全文收作本文的參考文獻。
環庚基氨基亞甲基-1，1-雙膦酸，YM175，Yamanouchi(西馬膦酸類)，披露於1990年11月13日授予Isomura等的US4,970,335中，該專利被全文收作本文的參考文獻。
1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸(氯屈膦酸)，和二鈉鹽(氯屈膦酸鹽，寶潔公司)，披露於比利時專利672,205(1966)和「有機化學雜誌」32，4111(1967)中，以上兩份文件被全文收作本文的參考文獻。
1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基-1，1-雙膦酸(EB-1053)。
1-羥基乙烷1，1-二膦酸(羥乙二膦酸)。
1-羥基-3-(N-甲基-N-戊氨基)亞丙基-1，1-雙膦酸，又被稱作BM-210955，Boehringer-Mannheim(衣班膦酸類)，披露於1990年5月22日授權的US4,927,814中，該專利被全文收作本文的參考文獻。
6-氨基-1-羥基亞己基-1，1-雙膦酸(內裡膦酸類)。
3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸(奧帕膦酸類)。
3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸(帕米膦酸類)。-1，1-雙膦酸(吡膦酸類)，披露於US4,761,406中，該專利被全文收作本文的參考文獻。
1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-1，1-雙膦酸(瑞日膦酸類)。
(4-氯苯基)硫代甲烷-1，1-二膦酸(替魯膦酸類)，披露於1989年10月24日授予Breliere等的US4,876,248中，該專利被全文收作本文的參考文獻。
1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基-1，1-雙膦酸(唑侖膦酸類)。
優選的雙膦酸類選自下列一組阿侖膦酸類、西馬膦酸類、氯屈膦酸類、替魯膦酸類、羥乙二膦酸類、衣班膦酸類、瑞日膦酸類、吡膦酸類、帕米膦酸類、唑侖膦酸類，及可以藥用的鹽，及其混合物。
更優選的是阿侖膦酸類，其可藥用的鹽，及其混合物。最優選阿侖膦酸一鈉三水合物。
藥用組合物可用於本發明的組合物含有藥物有效量的雙膦酸類。所述雙膦酸類通常是以與合適的藥用稀釋劑、賦形劑、或載體混合物的形式服用的。所述載體在本文中統稱為「載體材料」，所述載體材料是以宜於口服給藥適當選擇的，即片劑、膠囊、酏劑、糖漿、泡騰組合物、粉劑等，並且與常規藥物學實踐一致。例如，為了以片劑、膠囊或粉劑形式口服，所述活性成分可以與能口服、無毒、可以藥用的惰性載體混合，如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇、和交聯羧甲纖維素鈉等；為了以液體形式服用，例如，酏劑和糖漿、泡騰組合物，所述口服藥物成分可以與任何能口服、無毒、可以藥用的惰性載體混合，如乙醇、甘油、和水等。而且，在需要或必需時，還可以摻入合適的粘結劑、潤滑劑、崩解劑、緩衝劑、包衣劑、和著色劑。合適的粘結劑可以包括澱粉、凝膠、天然糖類，如葡萄糖、無水乳糖、自由流動的乳糖、β乳糖和玉米甜味劑、天然和合成樹膠，如阿拉伯膠、瓜耳膠、黃耆膠、或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟等，用於所述劑型的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、和氯化鈉等。阿侖膦酸一鈉三水合物特別優選的片劑形式是披露於1994年10月25日授予Bechard等的US5,358,941中的片劑，該專利被全文收作本文的參考文獻。用於本發明方法的化合物還可以與可溶性聚合物結合，如可定向的藥物載體。所述聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、和聚羥基丙基甲基丙烯醯胺等。
所述雙膦酸類的確切劑量隨著用藥方案、所選擇的具體雙膦酸類的口服效力、哺乳動物或人類的年齡、大小、性別、接受治療的疾病的性質和嚴重程度、以及其它相關的醫學和身體因素而變化。因此，確切的藥物有效量無法事先確定，並可以由護理人員或醫師方便地加以確定。合適的用量可以通過用動物模型進行的常規實驗和人類臨床研究加以確定。通常，選擇合適的雙膦酸類用量，以獲得骨吸收抑制效果，即服用骨吸收抑制量的雙膦酸類。對於人類來說，雙膦酸類的有效口服劑量通常為大約1.5-大約6000μg/kg體重，優選為大約10-大約2000μg/kg體重。
對於含有阿侖膦酸類、其可以藥用的鹽、或其可以藥用的衍生物的人類口服組合物來說，單位劑量通常含有大約8.75-大約140mg的阿侖膦酸類化合物，以阿侖膦酸活性重量為基礎計算。
對於每周1次用藥來說，一個口服單位劑量含有大約17.5-大約70mg阿侖膦酸類化合物，以阿侖膦酸活性重量為基礎計算。每周口服劑量的例子包括可用於預防骨質疏鬆的單位劑量，含有大約35mg的阿侖膦酸類化合物；以及可用於治療骨質疏鬆的單位劑量，含有大約70mg的阿侖膦酸類化合物。
對於每周2次用藥來說，口服單位劑量含有大約8.75-大約35mg的阿侖膦酸類化合物，以阿侖膦酸活性重量為基礎計算。每周2次口服劑量的例子包括可用於骨質疏鬆預防的單位劑量，含有大約17.5mg的阿侖膦酸類化合物，以及可用於治療骨質疏鬆的單位劑量，含有大約35mg的阿侖膦酸類化合物。
對於每2周1次或每月2次用藥來說，口服單位劑量含有大約35-大約140mg的阿侖膦酸類化合物，以阿侖膦酸活性重量為基礎計算。每2周1次或每月2次口服劑量的例子，包括可用於骨質疏鬆預防的單位劑量，含有大約70mg阿侖膦酸類化合物，以及可用於治療骨質疏鬆的單位劑量，含有大約140mg的阿侖膦酸類化合物。
含有阿侖膦酸類，以及其它雙膦酸類的口服組合物的非限定例子，在下面的實施例中說明。
按順序服用組胺H2受體阻斷劑和/或質子泵抑制劑與雙膦酸類在其它實施方案中，本發明的方法和組合物還可以含有組胺H2受體阻斷劑(即拮抗劑)和/或質子泵抑制劑。組胺H2受體阻斷劑和質子泵抑制劑是眾所周知的用於提高腸道pH的治療劑。參見L.J.Hixson等的「消化潰瘍疾病的藥物治療現行趨勢」，Arch.Intern.Med.，152卷，pp.726-732(1992年4月)，該文獻被全文收作本文的參考文獻。本發明發現，按順序口服組胺H2受體阻斷劑和/或質子泵抑制劑，接著再服用雙膦酸類可能有助於進一步減弱胃腸副作用。在所述實施方案中，組胺H2受體阻斷劑和/或質子泵抑制劑是在服用雙膦酸類之前大約30分鐘至24小時服用的。在優選的實施方案中，組胺H2受體阻斷劑和/或質子泵抑制劑是在服用所述雙膦酸類之前大約30分鐘至大約12小時服用的。
組胺H2受體阻斷劑和/或質子泵抑制劑的劑量取決於所選擇的特定化合物以及與接受治療的哺乳動物相關的因素，即體重、健康等。
組胺H2受體阻斷劑和/或質子泵抑制劑的非限定性例子包括選自下列一組的化合物西米替丁，法莫替丁、尼唑替丁、雷尼替丁、奧美拉唑、和蘭索拉唑。
治療藥盒在其它實施方案中，本發明涉及一種用於方便和有效地實施本發明方法的藥盒。所述藥盒特別適用於輸送固體口服劑型，如片劑或膠囊。所述藥盒優選包括許多單位劑量。所述藥盒可以包括一個卡片，在卡片上有標明其預期用途的劑量。所述藥盒的一個例子是「泡狀包裝」。泡狀包裝在包裝領域是眾所周知的，並且被廣泛用於包裝藥物單位劑型。如果需要，可以提供一個輔助記憶裝置，例如，數字、字母、或其它標記形式，或者帶有一個日曆卡片，標明治療方案中可以服用所述劑量的日期。另外，可以包括安慰劑劑量，或鈣或營養補劑，其劑型與所述雙膦酸類的劑型相同或不同，以提供一種每天服用一個劑量的藥盒。在所述包括組胺H2受體和/或質子泵抑制劑的實施方案中，這些製劑可以作為該藥盒的一部分加入。
實施例以下實施例進一步披露和說明了本發明範圍內的實施方案。這些實施例的提出僅僅是為了說明目的，不構成對本發明的限定，因為在不脫離本發明的構思和範圍的前提下，可以提出多種變化。
例1食管刺激可能性用狗模型評價所述雙膦酸類的食管刺激可能性。
所述實驗證實了以下用藥方案的相對可能刺激性安慰劑(第一組)，單一的高濃度劑量阿侖膦酸一鈉三水合物(第二組)，低濃度劑量阿侖膦酸一鈉三水合物，連續服用5天(第三和四組)，高濃度劑量的阿侖膦酸一鈉三水合物，每周1次共服用4周(第五組)，中等濃度劑量的阿侖膦酸一鈉三水合物，每周服用2次，共服用4周(第六組)，低劑量的瑞日膦酸鈉，連續服用5天(第七組)，和低劑量的替魯膦酸二鈉，連續服用5天(第八組)。
配製下列溶液(1)模擬胃液(pH大約2)，即對照溶液。
(2)含有大約0.20mg/ml阿侖膦酸一鈉三水合物的模擬胃液(pH大約2)，以阿侖膦酸活性物為基礎計算。
(3)含有大約0.80mg/ml阿侖膦酸一鈉三水合物的模擬胃液(pH大約2)，以阿侖膦酸活性物為基礎計算。
(4)含有大約0.40mg/ml阿侖膦酸一鈉三水合物的模擬胃液(pH大約2)，以阿侖膦酸活性物為基礎計算。
(5)含有大約0.20mg/ml瑞日膦酸鈉的模擬胃液(pH大約2)，以瑞日膦酸活性物為基礎計算。
(6)含有大約4.0mg/ml替魯膦酸二鈉的模擬胃液(pH大約2)，以替魯膦酸活性物為基礎計算。
所述模擬胃液是通過將大約960mg胃蛋白酶(L-585，228000B003，Fisher Chemical)溶解在大約147ml的0.90(重量百分比)氯化鈉(水溶液)中，加入大約3ml的1.0M鹽酸(水溶液)，並用去離子水將體積調節到大約300ml而製備的。測定所得到的溶液pH值，如果需要，用1.0M鹽酸(水溶液)或1.0M氫氧化鈉(水溶液)調節到大約2。
將用於所述實驗的動物麻醉，並在大約30分鐘時間內通過使用輸液泵和橡膠插管向食管中輸液，服用大約50ml的合適溶液。進行下列治療實驗第一組該對照組包括4隻動物。每一隻動物在連續5天中的每一天服用一劑大約50ml的模擬胃液[溶液(1)]。在服用最後一劑之後馬上將所述動物宰殺。
第二組這一組包括4隻動物。在連續5天中的每一天給每一隻動物服用含有大約0.20mg/ml阿侖膦酸類的一劑大約50ml的模擬胃液[溶液(2)]。在服用最後一劑之後馬上將所述動物宰殺。
第三組該組包括5隻動物。在一個治療日給每一隻動物服用含有大約0.80mg/ml阿侖膦酸類的一劑大約50ml的模擬胃液[溶液(3)]。在服用所述劑量之後大約24小時將所述動物宰殺。
第四組該組包括5隻動物。在一個治療日給每一隻動物服用含有大約0.80mg/ml阿侖膦酸類的一劑大約50ml模擬胃液[溶液(3)]。在服用所述劑量之後大約7天將所述動物宰殺。
第五組該組包括6隻動物。每周1次，即每7天一次給每一隻動物服用含有大約0.80mg/ml阿侖膦酸類[溶液(3)]的一劑大約50ml的模擬胃液，共服用4周。所述動物共服用4個劑量。在服用所述最後的劑量之後大約7天將所述動物宰殺。
第六組該組包括6隻動物。每周2次，即每3-4天一次給每一隻動物服用含有大約0.40mg/ml阿侖膦酸類的一劑大約50ml的模擬胃液[溶液(4)]，共服用4周。所述動物共服用8個劑量。在服用所述最後的劑量之後大約4天將所述動物宰殺。
第七組該組包括8隻動物。在連續5天中的每一天給每一隻動物服用含有大約0.20mg/ml瑞日膦酸類的一劑大約50ml的模擬胃液[溶液(5)]。在服用最後一劑之後馬上將所述動物宰殺。
第八組該組包括4隻動物。在連續5天中的每一天給每一隻動物服用含有大約4.0mg/ml替魯膦酸類的一劑大約50ml的模擬胃液[溶液(6)]。在服用最後一個劑量之後馬上將所述動物宰殺。
從每一隻宰殺的動物體內取出食管，並用標準技術進行組織病理學製備，將所述組織包埋在石蠟中，用蘇木精和洋紅染色。對其切片進行顯微鏡檢查。其組織病理學結果歸納在表1中。
對於第一組動物(對照組)來說，顯微照片顯示其食管是正常的，具有完好的上皮細胞，而且黏膜下層無炎性細胞。圖1是第一組動物的代表性顯微照片。
對於第二組動物來說，顯微照片顯示其食管有上皮表面的深度潰瘍，並表現出黏膜下層發炎和空泡形成。圖2是第二組動物的代表性顯微照片。
對於第三組動物來說，顯微照片顯示其食管具有完好的上皮表面，具有很輕微的黏膜下層發炎和空泡形成。圖3是第三組動物的代表性顯微照片。
對於第四組動物來說，顯微照片顯示其食管具有完好的上皮，很少發炎(5隻動物中有2隻)或沒有發炎(5隻動物中有3隻)，並且無空泡形成。圖4是顯示很少炎症的第四組動物的代表性顯微照片。
對於第五組動物來說，顯微照片顯示其食管是正常的，具有完好的上皮，並且黏膜下層無炎性細胞。圖5是第五組動物的代表性顯微照片。
對於第六組動物來說，顯微照片顯示其食管有上皮表面的深度潰瘍，並表現出黏膜下層發炎和空泡形成。圖6是第六組動物的代表性顯微照片。
對於第七組動物來說，顯微照片顯示其食管有上皮表面的深度潰瘍，並表現出黏膜下層發炎和空泡形成。圖7是第七組動物的代表性顯微照片。
對於第八組動物來說，顯微照片顯示其食管有上皮表面輕度潰瘍，和輕度黏膜下層發炎和空泡形成。圖8是第八組動物的代表性顯微照片。
以上實驗表明，服用高濃度單一劑量的阿侖膦酸類(第三和四組)所產生的食管刺激(與對照組1相當)明顯低於連續5天服用低濃度劑量(第二組)產生的刺激。以上實驗還表明，每周1次(第五組)或每周2次(第六組)服用高濃度單一劑量的阿侖膦酸類所產生的食管刺激明顯低於連續5天服用低濃度劑量產生的刺激。上述實驗還表明，當連續5天以低劑量服用其它雙膦酸類，如瑞日膦酸類(第七組)或替魯膦酸類(第八組)時，食管刺激可能性很高。
表1
例2每周1次用藥方案。
骨質疏鬆的治療。
配製以阿侖膦酸活性物為基礎計算含有大約70mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體製劑(參見例7和8)。每周1次給人類患者口服所述片劑或液體製劑，即優選大約每7天1次(例如，每個星期天)，服用期至少1年。該服用方法可用於、並且有利於治療骨質疏鬆，並減少胃腸副作用，特別是對食管副作用。該方法還可以促進患者的接受和合作。
骨質疏鬆的預防。
製備以阿侖膦酸活性物為基礎計算含有大約35mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體製劑(參見例7和8)。每周1次給人類患者口服所述片劑或液體製劑，即優選大約每7天1次(例如，每個星期天)，服用期至少1年。該服用方法可用於、並且有利於預防骨質疏鬆，並減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可以促進患者的接受和合作。
例3每周2次用藥方案。
骨質疏鬆的治療。
製備以阿侖膦酸活性物為基礎計算含有大約35mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體製劑(參見例7和8)。每周2次給人類患者口服所述片劑或液體製劑，即優選大約每3或4天1次(例如，每個星期天和星期三)，服用期至少1年。該服用方法可用於、並且有利於治療骨質疏鬆，並減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可促進患者的接受和合作。
骨質疏鬆的預防。
製備以阿侖膦酸活性物為基礎計算含有大約17.5mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體製劑(參見例7和8)。每周2次給人類患者口服所述片劑或液體製劑，優選大約每3天或4天1次(例如，每個星期天和星期三)，服用期至少1年。該服用方法可用於、並且有利於預防骨質疏鬆，並減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可促進患者的接受和合作。
例4每2周1次用藥方案。
骨質疏鬆的治療。
製備以阿侖膦酸活性物為基礎計算含有大約140mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體製劑(參見例7和8)。每2周1次給人類患者口服所述片劑或液體製劑，即優選大約每14天1次(例如，隔一個星期的星期天)，服用期至少1年。該服用方法可用於、並且有利於治療骨質疏鬆，並減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可促進患者的接受和合作。
骨質疏鬆的預防。
製備以阿侖膦酸活性物為基礎計算含有大約70mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體製劑(參見例7和8)。每2周1次給人類患者口服所述片劑或液體製劑，即優選大約每14天1次(例如，隔一個星期的星期天)，服用期至少1年。該服用方法可用於、並且有利於預防骨質疏鬆，並減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可促進患者的接受和合作。
例5每月2次用藥方案。
骨質疏鬆的治療。
製備以阿侖膦酸活性物為基礎計算含有大約140mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體製劑(參見例7和8)。每月2次給人類口服所述片劑或液體製劑，即優選大約每14-16天1次(例如，在每個月的第一天和第14天前後)，服用期至少1年。該服用方法可用於、並且有利於治療骨質疏鬆，並減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可促進患者的接受和合作。
骨質疏鬆的預防。
製備以阿侖膦酸活性物為基礎計算含有大約70mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體製劑(參見例7和8)。每月2次給人類口服所述片劑或液體製劑，即優選大約每14-16天1次(例如，在每個月的第一天和第14天前後)，服用期至少1年。該服用方法可用於、並且有利於預防骨質疏鬆，並減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可促進患者的接受和合作。
例6在其它實施方案中，阿侖膦酸類片劑或液體製劑是按照例2-5的用藥方案以所需劑量配成的口服劑量形式，用於治療或預防與異常骨吸收相關的其它疾病。
在另外的實施方案中，其它雙膦酸類化合物是按照例2-5的用藥方案以所需劑量配成的口服劑量形式，用於治療或預防與異常骨吸收相關的其它疾病。
例7雙膦酸類片劑。
用披露於1994年10月25日授予Bechard等的US5,358,941中的標準混合和製備技術製備含有雙膦酸類的片劑，所述專利被全文收作本文的參考文獻。
使用下列相對重量的成分製備以阿侖膦酸活性物為基礎計算含有大約35mg阿侖膦酸類的片劑。
成分 每1片每4000片阿侖膦酸一鈉三水合物 45.68mg 182.72g無水乳糖，NF 71.32mg 285.28g微晶纖維素，NF80.0mg 320.0g硬脂酸鎂，NF 1.0mg4.0g交聯羧甲纖維素鈉，NF 2.0mg8.0g所得片劑可按照本發明方法服用，用於抑制骨吸收。
類似地，製備以阿侖膦酸活性物為基礎計算含有相對重量的其它阿侖膦酸類片劑，例如，每片大約8.75、17.5、70、和140mg。同樣製備含有合適活性水平的其它雙膦酸類的片劑，例如，西馬膦酸類、氯屈膦酸類、替魯膦酸類、羥乙二膦酸類、衣班膦酸類、瑞日膦酸類、吡膦酸類、帕米膦酸類、唑侖膦酸類，及其可以藥用的鹽。同樣製備多種雙膦酸類相結合的片劑。
例8液體雙膦酸類製劑。
用標準混合技術製備液體雙膦酸類製劑。
用以下相對重量的成分製備以阿侖膦酸活性物為基礎計算每大約75ml的液體含有大約70mg的阿侖膦酸一鈉三水合物的製劑。
成分 用量阿侖膦酸一鈉三水合物 91.35mg羥苯丙酯鈉22.5mg羥苯丁酯鈉7.5mg檸檬酸鈉二水合物 1500mg無水檸檬酸56.25mg糖精鈉7.5mg水適量，至75ml1N NaOH(含水) 適量，至pH6.75所得到的液體製劑可用於本發明的方法作為一個單位劑量服用，用於抑制骨吸收。
類似地，製備以阿侖膦酸活性物為基礎計算每單位劑量含有相對重量的其它阿侖膦酸類的液體製劑例如，每75ml體積大約8.75、17.5、35、和140mg。另外，將所述液體製劑配製成提供其它不同體積的單位劑量，例如，大約135ml。另外，將所述液體製劑配製為含有適當活性水平的其它雙膦酸類製劑西馬膦酸類、氯屈膦酸類、替魯膦酸類、羥乙二膦酸類、衣班膦酸類、瑞日膦酸類、吡膦酸類、帕米膦酸類、唑侖膦酸類，及其可以藥用的鹽。另外，同樣製備含有不同雙膦酸類相結合的液體製劑。
權利要求
1.雙膦酸類在製備用於抑制哺乳動物骨吸收的口服藥物中的用途，所述藥物以用藥間隔每周1次用藥，每周2次用藥，每2周1次用藥和每月2次用藥。
2.如權利要求1的用途，其中，所述雙膦酸類選自下列一組阿侖膦酸類、西馬膦酸類、氯屈膦酸類、替魯膦酸類、羥乙二膦酸類、衣班膦酸類、瑞日膦酸類、吡膦酸類、帕米膦酸類、唑侖膦酸類，其可藥用的鹽，及其混合物。
3.如權利要求1的用途，其中，所述雙膦酸類選自下列一組阿侖膦酸類，其可藥用的鹽，及其混合物。
4.如權利要求3的用途，其中，所述可藥用的鹽是阿侖膦酸一鈉三水合物。
5.如權利要求4的用途，其中，所述哺乳動物是人類。
6.雙膦酸類在製備用於治療需要治療的哺乳動物骨質疏鬆的口服藥物中的用途，所述藥物以用藥間隔每周1次用藥，每周2次用藥，每2周1次用藥和每月2次用藥。
7.如權利要求6的用途，其中，所述哺乳動物是人類。
8.如權利要求7的用途，其中，所述用藥間隔是每周1次，而其單位劑量以阿侖膦酸活性物為基礎計算，含有大約70mg的阿侖膦酸一鈉三水合物。
9.如權利要求7的用途，其中，所述用藥間隔是每周2次，而所述單位劑量以阿侖膦酸活性物為基礎計算，含有大約35mg的阿侖膦酸一鈉三水合物。
10.如權利要求7的用途，其中，所述用藥間隔是每2周1次，而所述單位劑量以阿侖膦酸活性物為基礎計算，含有大約140mg的阿侖膦酸一鈉三水合物。
11.如權利要求7的用途，其中，所述用藥間隔是每月2次，而所述單位劑量以阿侖膦酸活性物為基礎計算，含有大約140mg的阿侖膦酸一鈉三水合物。
12.雙膦酸類在製備用於需要預防的哺乳動物預防骨質疏鬆的口服藥物中的用途，所述藥物以用藥間隔每周1次用藥，每周2次用藥，每2周1次用藥和每月2次用藥。
13.如權利要求12的用途，其中，所述哺乳動物是人類。
14.如權利要求13的用途，其中，所述用藥間隔是每周1次，而所述單位劑量以阿侖膦酸活性物為基礎計算，含有大約35mg的阿侖膦酸一鈉三水合物。
15.如權利要求13的用途，其中，所述用藥間隔是每周2次，而所述單位劑量以阿侖膦酸活性物為基礎計算，含有大約17.5mg的阿侖膦酸一鈉三水合物。
16.如權利要求13的用途，其中，所述用藥間隔是每2周1次，而所述單位劑量以阿侖膦酸活性物為基礎計算，含有大約70mg的阿侖膦酸一鈉三水合物。
17.如權利要求13的用途，其中，所述用藥間隔是每月2次，而所述單位劑量以阿侖膦酸活性物為基礎計算，含有大約70mg的阿侖膦酸一鈉三水合物。
18.雙膦酸類在製備用於治療需要治療的人類異常骨吸收的口服藥物中的用途，其單位劑量以阿侖膦酸活性物為基礎計算，含有大約17.5-大約140mg選自下列一組的雙膦酸類阿侖膦酸類，其可藥用的鹽，及其混合物。
19.如權利要求18的用途，其中，所述單位劑量含有大約35mg的雙膦酸類。
20.如權利要求18的用途，其中，所述單位劑量含有大約70mg的雙膦酸類。
21.如權利要求20的用途，其中，所述單位劑量是每周1次服用的。
22.如權利要求18的用途，其中，所述單位劑量含有大約140mg的雙膦酸類。
23.雙膦酸類在製備需要處置的人類預防異常骨吸收的口服藥物中的用途，其單位劑量以阿侖膦酸活性物為基礎計算，含有大約8.75-大約70mg選自下列一組的雙膦酸類阿侖膦酸類，其可藥用的鹽，及其混合物，以阿侖膦酸活性物重量為基礎計算。
24.如權利要求23的用途，其中，所述單位劑量含有大約17.5mg的雙膦酸類。
25.如權利要求23的用途，其中，所述單位劑量含有大約35mg的雙膦酸類。
26.如權利要求25的用途，其中，所述單位劑量是每周1次服用的。
27.如權利要求23的用途，其中，所述單位劑量含有大約70mg的雙膦酸類。
28.組胺H2阻斷劑或質子泵抑制劑和雙膦酸類在製備用於抑制哺乳動物骨吸收的口服組合藥物中的用途，所述組合藥物包括按順序口服單位劑量藥物有效量組胺H2阻斷劑或質子泵抑制劑，和單位劑量的雙膦酸類，所述組合藥物以用藥間隔每周1次用藥，每周2次用藥，每2周1次用藥或每月2次用藥。
29.如權利要求28的用途，其中，所述組胺H2阻斷劑或質子泵抑制劑是在服用所述雙膦酸類之前大約30分鐘至大約24小時服用的。
30.一種藥用組合物，以阿侖膦酸活性物為基礎計算，含有大約70mg選自下列一組的雙膦酸類阿侖膦酸類，其可藥用的鹽，及其混合物。
31.一種藥用組合物，以阿侖膦酸活性物為基礎計算，含有大約140mg選自下列一組的雙膦酸類阿侖膦酸類，其可藥用的鹽，及其混合物。
32.一種用於抑制哺乳動物骨吸收的藥盒，所述藥盒含有至少一個藥物有效單位劑量的雙膦酸類，按照連續方案口服，該方案選用下列用藥間隔每周1次用藥，每周2次用藥，每2周1次用藥和每月2次用藥。
33.雙膦酸類在製備用於抑制哺乳動物骨吸收的口服藥物中的用途，所述藥物有大約每3天1次到大約每16天1次的給藥周期。
全文摘要
披露了用於哺乳動物抑制骨吸收，同時，能減少胃腸副作用發生或可能發生的方法。還披露了用於實施本文所披露的治療方法的藥用組合物和藥盒。所述化合物是選自下列一組的雙膦酸類阿侖膦酸類、西馬膦酸類、氯屈膦酸類、替魯膦酸類、羥乙二膦酸類、衣班膦酸類、瑞日膦酸類、吡膦酸類、帕米膦酸類、唑侖膦酸類，視需要與組胺H2拮抗劑相結合使用。
文檔編號A61K31/66GK1602879SQ20041005573
公開日2005年4月6日 申請日期1998年7月17日 優先權日1997年7月22日
發明者A·G·戴福蒂斯, A·C·桑託拉二世, A·J·雅特斯 申請人:麥克公司