吉非替尼中間體的製作方法

2023-05-10 08:35:46 2

吉非替尼中間體的製作方法
【專利摘要】本發明保護了一種吉非替尼中間體化合物（I）。利用化合物（I）製備吉非替尼可避免硝化反應。
【專利說明】吉非替尼中間體
【技術領域】:
[0001 ] 本發明涉及一種具有抗增殖活性的喹唑啉衍生物吉非替尼的中間體化合物，及其利用該中間體化合物製備吉非替尼的方法。
【背景技術】:
[0002]吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達於上皮來源的實體瘤。對於EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉移和血管生成，並增加腫瘤細胞的凋亡。在體內，吉非替尼廣泛抑制異種移植於裸鼠的人腫瘤細胞衍生系的腫瘤生長，並提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。吉非替吉尼2002年在日本上市，用於治療既往接受過化學治療或不適於化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，之後在歐洲、加拿大、韓國、東南亞、巴西、中國等國家和地區上市。2010年國家藥監局正式批准吉非替尼用於一線治療局部晚期、轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。
[0003]吉非替尼(N-(3_氯-4-氟苯胺基)-7_甲氧基-6-(3-嗎啉-4-丙氧基)喹唑
啉_4_胺)的結構式如下式所不:
[0004]
【權利要求】
1.化合物(I)，結構如下式所示:
2.如權利要求1所述的化合物(I)，其特徵是: X=Br或Cl ;R為6個碳以下飽和烴基。
3.如權利要求1所述的化合物(I)，其特徵是: X=Br或Cl ;R為3個碳以下飽和烴基。
4.一種如權利要求1至3所述的化合物(I)的製備方法，其特徵是:
5.—種如權利要求4所述的化合物(I)的製備方法，其特徵是: 步驟1: 當X=Br時，由化合物I製備化合物2，方法有兩種: 方法1:化合物I與溴素在非質子有機溶劑中-5飛。C下反應得到化合物2 ； 方法2:化合物I與NBS在非質子有機溶劑中在自由基引發劑存在下3(T40°C下反應； 當X=Cl時: 化合物I與NCS在非質子有機溶劑中在自由基引發劑存在下2(T30°C下反應； 上述非質子有機溶劑選自四氯化碳、乙腈、三氯甲烷、CH2C12、CH3CH2Cl2, ClCH2CH2Cl,自由基引發劑選自偶氮二異庚腈或偶氮二異丁腈； 通過步驟I得到的化合物2利用乙酸乙酯/正己烷(1/廣1/7，體積比)混合溶劑進行重結晶； 步驟2:弱鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、三乙胺、吡啶；反應溫度優選85°C ;反應溶劑選自DMF、DMSO和THF。
6.一種利用如權利要求1至3所述的化合物(I)製備吉非替尼中間體(II)的製備方法，其特徵是反應路線如下:
7.如權利要求6所述的一種利用如權利要求1至3所述的化合物(I)製備吉非替尼中間體(II)的製備方法，其特徵是:鹼性無機鹽選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、磷酸氫二鉀。
8.如權利要求6所述的一種利用如權利要求1至3所述的化合物(I)製備吉非替尼中間體(II)的製備方法，其特徵是:非質子有機溶劑選自四氯化碳、三氯甲烷、CH2Cl2,CH3CH2Cl2, ClCH2CH2Cl, DMF, DMSO, THF0
9.如權利要求6所述的一種利用如權利要求1至3所述的化合物(I)製備吉非替尼中間體(II)的製備方法，其特徵是:一價銅鹽選自氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅。
10.如權利要求7所述的一種利用如權利要求1至3所述的化合物(I)製備吉非替尼中間體5的製備方法，其特徵是:鹼性無機鹽優選磷酸氫二鉀、磷酸鉀，有機溶劑優選DMF和DMSO，反應溫度優選80°C`。
【文檔編號】C07D239/90GK103864719SQ201210544804
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月13日 優先權日:2012年12月13日
【發明者】李巖峰, 李金祿, 王淑麗 申請人:天津金耀集團有限公司