防止環孢菌素類藥物和他克莫司導致的腎毒性的方法
2023-05-10 11:09:11
專利名稱：防止環孢菌素類藥物和他克莫司導致的腎毒性的方法
相關申請的交叉參考本申請要求於1997年10月9日申請的第60/062,947號臨時申請的優先權。
背景技術：
1、發明領域本發明涉及用於防止給藥環孢菌素或他克莫司(tacrolimus)時導致的腎毒性的方法和藥物組合物。2、現有技術的描述環孢菌素是中性、親脂性的環狀十一肽，其分子量為約1200。靜脈或口服使用這些藥物作為免疫抑制劑，以延長皮膚、骨髓、心臟、腎、胰腺以及其他器官的同種異體移植物的存活，還可用於治療自體免疫疾病。
環孢菌素治療的主要一種副作用是腎功能障礙和毒性，這增加了環孢菌素類藥物的在臨床應用上的限制。的確，儘管提高了1和2年腎移植的存活率，但是屍體腎移植物的平均半衰期為8年，其在第1年時還發揮作用，在其後15年中使用基於環孢菌素的免疫抑制作用幾乎沒有產生變化。環孢菌素類藥物，特別是最經常使用的環孢菌素——環孢菌素A(CyA)，對長期腎結構和功能的副作用沒有被排除是慢性同種異體移植物衰竭綜合症的重要因素。見Bennet等人，Kidney Intl.，501089-1100(1996)。
人們已經確認CyA在實驗動物和人中導致劑量相關的腎功能降低，這被認為是由於藥物在產生輸入小動脈血管收縮方面的作用，並最終降低腎小球過濾速率。但是，這些急性血液動力學作用在精確監控和給藥患者時在很大程度上是可控的，其明顯不是CyA給藥時對腎臟的唯一副作用。不僅給藥CyA以防止器官移植排斥反應的患者，而且具有自體免疫疾病的患者也表現出發展了由已剝落的管間隙纖維變性、管萎縮和輸入動脈病組成的形態學損傷。CyA腎病的標誌是這些血管損傷，而它們不一定是劑量相關的，並可在一些接受2-4mg/kg之低劑量的患者中觀察到。見Bennett等人，ibid.；Pankewycz等人，KidneyIntl.，501634-1640(1996)。
現有技術中沒有公開對長期給藥治療劑量的CyA和其他環孢菌素類物質並同時避免腎毒性的嚴重後果的有效技術。已有人提出鈣拮抗劑可改變CyA的代謝，使得使用較低劑量就可達到足夠的免疫抑制作用。還有人建議二氫吡啶鈣通道阻斷劑可在腎移植物接受者中減慢間隙纖維變性的產生，不影響環孢菌素的代謝。但是還未確定這些療法的益處，而且尚有長期使用鈣拮抗劑或鈣通道阻斷劑所產生的副作用，即使這些藥物可有效避免腎臟損傷，但上述副作用超過了其作為環孢菌素之輔助藥物的實用性。
發明簡述本發明的目的是提供一種防止或顯著降低向哺乳動物患者給藥環孢菌素類藥物時產生的腎毒性的方法。
本發明的另一個目的是提供如上所述的方法，其不僅使疾病過程停止，而且還可實際上反轉該過程，並使疤痕損傷消退。
本發明的再一個目的是提供如上所述的方法，其能夠使得向需要環孢菌素治療的患者給藥相對較高的治療有效劑量的環孢菌素類藥物，並同時避免環孢菌素的腎毒性和腎病。
本發明的又一個目的是提供如上所述的方法，其使用市售無毒性而且不會產生嚴重副作用的藥物。
對於以後將顯而易見的上述和其他目的，本發明簡言之是在於一種在接受環孢菌素治療的哺乳動物患者中防止、降低或反轉環孢菌素誘導的腎毒性和腎功能障礙的方法，所述方法包括向所述患者給藥有效降低腎毒性的量的戊聚糖多硫酸酯(PPS)或者其藥物學上可接受的鹽。口服給藥PPS是優選的給藥方式。
在另一個方面，本發明是在於提供一種通過共同給藥有效免疫抑制誘導量的環孢菌素和有效腎毒性降低量的PPS或其藥物學上可接受的鹽來治療需要免疫抑制治療的哺乳動物患者以防止同種異體移植排斥反應或者治療自體免疫疾病的方法。另外，有效量的PPS可與FK-506(Fujisawa，也稱為他克莫司)共同給藥，用於在器官移植患者、特別是肝移植患者中產生免疫抑制作用。
附圖簡述
圖1A是餵以低鈉食物2周然後通過每日注射CyA治療45天的鼠腎臟的顯微照片。
圖1B是餵以低鈉食物2周然後通過每日注射CyA和PPS(ELMIRON)治療45天的鼠腎臟的顯微照片。
圖2是反映在分別相對於圖1A和1B的鼠腎臟的形態測定檢查時發現的間隙纖維變性(以任意單位表示)的定量比較的方塊圖。
圖3是反映在分別相對於圖1A和1B的鼠腎臟的形態測定檢查時評估的小球體積的定量比較的方塊圖。
圖4A是餵以低鈉食物2周然後通過每日注射CyA治療15天的鼠腎臟的顯微照片。
圖4B是餵以低鈉食物2周然後通過每日注射CyA和PPS(ELMIRON)治療15天的鼠腎臟的顯微照片。
圖5是反映分別在相對於圖4A(對照)和4B(ELMIRON)的鼠腎臟以及未治療組的鼠腎臟中估算的纖維蛋白樣損傷數量的定量比較的方塊圖。
圖6A是反映用管飼法給藥在橄欖油中的CyA的大鼠組中在24小時的時間中測定的CyA血藥濃度的方塊圖。
圖6B是反映用管飼法給藥在橄欖油中的CyA和在水中的PPS(ELMIRON)的大鼠組中在24小時的時間中測定的CyA血藥濃度的方塊圖。
發明詳細描述戊聚糖多硫酸酯(PPS)是一種高度硫酸酯化的、半合成的多糖，其分子量範圍取決於分離方式是在約1500-6000道爾頓。PPS與肝素和類肝素物質為相同的大類，但PPS和肝素之間在化學結構、衍生方法以及物理-化學性質方面有許多不同。肝素通常從哺乳動物組織如牛和豬肌肉、肝臟和腸中分離，而PPS則是半合成的化合物，其多糖骨架——木聚糖是從山毛櫸樹或其他植物的皮中提取出來的，然後用硫酸化劑如氯磺酸或磺醯三氯和酸處理。硫酸化後，PPS通常用氫氧化鈉處理，以形成鈉鹽。
PPS的結構式如下所示
如上所示，PPS是(D)-木糖重複單體的硫酸化線性聚合物，木糖是一個5-碳戊糖，為吡喃糖環的形式。肝素在右旋方向上旋轉偏振光，而PPS在左旋方向上旋轉偏振光。
根據生物性質，PPS延長部分促凝血酶原激酶時間，並已用於防止深度靜脈血栓形成，但其抗凝血效力僅為肝素的十五分之一(見Wardle，J.Int.Med.Res.，20361-370，1992)。已有人公開使用PPS治療尿道感染和間質性膀胱炎(第5,180,715號美國專利)；與血管抑制(angiostatic)甾體組合用於阻止血管形成以及毛細血管、細胞或膜的洩漏(第4,820,693號美國專利)；以及治療慢性、進行性血管疾病(第5,643,892號美國專利)，包括腎臟的纖維變性疾病，例如腎小球硬化症。
一些研究人員已證實PPS抑制平滑肌細胞增殖和降低高脂血症，並在此基礎上提出PPS可預防性地用於限制動脈粥樣硬化斑塊形成、抑制腎小球繫膜細胞增殖以及防止膠原形成和腎小球硬化症(Paul等人，Thromb.Res.，46793-80，1987；Wardle，ibid.)。但是，沒有一位研究人員事前關注腎間隙或小血管(與抑制細胞增殖相反)或者證實對於停止和/或反轉急性血管損傷和腎疤痕是可行的，也就是說在此方面並沒有考慮PPS。再者，現有技術中提出PPS在疤痕疾病中的可能應用都沒有得到任何在完整動物中產生的基本上科學有效的數據支持，而相反地僅是基於從動物組織中分離的細胞的體外研究。
雖然近來有人公開了PPS在抑制纖維化和疤痕形成中的應用(參見例如Roufa等人，第5,605,938號美國專利)，但這些文獻僅涉及抑制皮膚和相關組織區域中的成纖維細胞侵入，而不是平滑肌細胞和/或腎間隙的急性或慢性疤痕疾病，它們在病因學和病理學方面是完全不同的。
在一個方面和實施方案中，本發明涉及在接受環孢菌素或他克莫司治療的哺乳動物患者中防止、降低或反轉環孢菌素或他克莫司誘導的腎毒性的方法，所述方法包括向所述患者給藥有效降低腎毒性量的戊聚糖多硫酸酯(PPS)或其藥物學上可接受的鹽。在第二方面或實施方案中，本發明涉及通過共同給藥至少一種環孢菌素和有效降低腎毒性量的PPS來治療需要環孢菌素療法的患者，即、需要免疫抑制作用以防止移植物排斥反應或治療免疫疾病的患者。
環孢菌素類藥物目前使用或者已公開認為在臨床上可用於預防例如腎、肝、胰腺、骨髓和心臟之同種異體移植物中的器官排斥反應；治療自體免疫疾病，例如類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、重症肌無力、局限性迴腸炎和原發性膽汁性肝硬變(見例如第5,204,329號美國專利)；以及免疫炎性皮膚病，例如牛皮癬、過敏性皮炎、接觸性皮炎、溼疹性皮炎、皮質溢性皮炎、扁平苔蘚、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮鬆解、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑和皮膚嗜酸粒細胞增多(見例如第5,286,730號美國專利)。
根據本發明，已接受或將要接受環孢菌素療法以治療任何上述病症或者任何其他臨床症狀的哺乳動物患者可給藥有效降低腎毒性量的PPS或其藥物學上可接受的鹽。在此所用術語「有效降低腎毒性量的」是指摻入在藥物組合物中的PPS或其鹽的量在預定的時間(該時間可在開始環孢菌素治療之前、同時或之後進行)中每日給藥1或更多次時可有效防止或大大消除給藥環孢菌素所產生的腎毒性作用。
對於人類患者，以1-4個單獨劑量給藥2-50mg/kg、優選5-30mg/kg患者體重的每日總劑量，或者成人每日給藥140-3500mg(優選350-2000mg)，對於實現防止、降低或反轉環孢菌素誘導的腎毒性和腎病的治療目的是有效的。在較小的哺乳動物時，可根據體重、物種和病症狀況向上或向下調節劑量範圍。
新治療方法的優選實施方案是向患者給藥包含有效量的PPS或PPS鹽以及至少一種藥物學上可接受的惰性成分的藥物組合物。該組合物可為任何標準的藥物劑型，但優選為口服給藥劑型。
口服給藥的劑型包括常規片劑、包衣片，膠囊或caplet，緩釋片、膠囊或caplet，錠劑，液體，甘香酒劑或者製藥領域中任何已知的其他口服劑型。
對於藥物學上可接受的惰性成分，可包括填料、粘結劑、溶劑等，它們不幹擾PPS之所希望的活性。如果需要，也可使用填料如粘土或硅藻土來調節劑型的尺寸。
其他成分如賦形劑和載體對於賦予劑型以所希望的物理性質有可能是必須的。此等物理性質例如是釋放速率、結構和尺寸。可用於口服劑型中的賦形劑和載體的例子是蠟，例如蜂蠟、蓖麻蠟、glycowax和巴西棕櫚蠟；纖維素化合物，例如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；聚氯乙烯，聚乙烯吡咯烷酮；硬脂醇；甘油單硬脂酸酯；甲基丙烯酸化合物，例如聚甲基丙烯酸鹽、甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯；聚乙二醇；以及親水性膠。
在本發明的組合物中，PPS活性成分在每劑量單元中的量希望在50-300mg之間。向每個患者給藥的精確劑量取決於待治療的病症以及患者的生理條件，例如年齡和體重。
活性藥物成分是PPS或其藥物學上可接受的鹽，例如鈉鹽。用於本發明方法中的一個優選口服劑型是Elmiron明膠膠囊(Baker NortonPharmaceuticals，Inc.，Miami，Florida)，其包含100mg的PPS鈉以及作為賦形劑的微晶纖維素和硬脂酸鎂。
雖然優選口服給藥途徑，但本發明的治療方法也包括經由非胃腸道、透皮、經黏膜途徑或者醫療和製藥領域中已知的並通常使用的任何其他途徑給藥。同樣，本發明的組合物包括在非胃腸道、透皮、經黏膜或其他常規載體和劑型中的PPS以及合適的惰性溶劑、賦形劑和添加劑。許多此等藥物學上可接受的載體的例子可參見Remington′sPharmaceutical Sciences(第17版，1985)和其他標準教科書。無論使用何種給藥途徑或藥物劑型，PPS活性成分的的每日劑量範圍為2-50mg/kg患者體重或者成人為140-3500mg，優選的是5-30mg/kg患者體重或350-2000mg，但是在經非胃腸道給藥時，可使用劑量範圍較低端的劑量量。
本發明方法中所用的藥物組合物可包括除PPS或PPS鹽以外的活性成分，例如其他可用於防止環孢菌素誘導的腎損傷或毒性的藥物。
根據本發明之方法的各種實施方案，包含PPS(或PPS鹽)的組合物可在開始環孢菌素或他克莫司治療之前(例如開始前幾天)、與環孢菌素或他克莫司治療同時和/或環孢菌素或他克莫司治療之後的合適時間時給藥於患者。在優選的實施方案中，在環孢菌素或他克莫司給藥之前的24小時內、或與其同時進行、或者在其隨後的24小時之內給藥至少1個劑量的PPS或PPS鹽。PPS組合物可與環孢菌素或他克莫司組合物在相同的時間時給藥於患者，但以不同的劑型，或者在與給藥包含環孢菌素或他克莫司的組合物不同的時間時向患者給藥PPS組合物。
另外，在本發明的另一個實施方案中，可向需要免疫抑制治療的哺乳動物患者給藥PPS(或PPS鹽)和環孢菌素(或他克莫司)的組合劑型。此等組合劑型包含有效誘導免疫抑制作用量的環孢菌素或他克莫司，例如約25-200mg的環孢菌素、優選CyA。組合劑型也可包含有效降低腎毒性量的PPS或PPS鹽，例如50-500mg。此等劑型可為如上所述的適合於口服或非胃腸道給藥的劑型，並可包含任何藥物學上可接受的填料、粘結劑、溶劑、載體和本領域技術人員認為適當的其他賦形劑或惰性成分。
目前使用最廣泛的環孢菌素是在臨床應用中產生免疫抑制作用或者治療載體免疫疾病或免疫炎性疾病者，即CyA，也稱為環孢菌素。但是，與環孢菌素同時給藥根據本發明的PPS組合物以防止腎毒性也可用任何環孢菌素來進行，例如環孢菌素A-Z以及它們的衍生物。而且，任何的環孢菌素A-Z或者其他環孢菌素也可以與PPS或PPS鹽一起在本發明的新型組合劑型中使用。同樣，因為FK-506或他克莫司的細胞內信號途徑和腎毒性作用類似於CyA，也可通過共同給藥PPS或PPS鹽來緩解給藥他克莫司所產生的毒性。
表1中示出了環孢菌素A-Z的結構(都是環狀十一肽)。
表1環孢菌素A-Z
以下實施例證實新方法在防止或基本上消除和反轉環孢菌素誘導的腎毒性、特別是腎臟中動脈壞死損傷的效用。這些實施例僅是說明性的，而不是對實施本發明時必須使用的上述材料、組成或劑量範圍的限制。
實施例1在接受本實驗之前向兩組Sprague-Dawley大鼠餵以低鹽飼料共2周，並在研究期間保持該飼料。然後向第1組(對照)注射給藥15mg/kg/天的CyA共45天。第2組給藥與第1組相同劑量的CyA，但還同時每日注射給藥10mg/kg的PPS(ELMIRON)共45天。在研究結束時，殺死動物，然後顯微檢查它們的腎臟，並進行形態測定評估。
如圖1A和1B的顯微照片所示，對照組大鼠的腎臟有大範圍的間質纖維變性。在纖維化區域中嵌有少量的炎性細胞。接受CyA和ELMIRON的腎臟表明大多數的小管與正常情況一樣地緊密聚集在一起，而且小管之間的纖維變性和細胞濾液的量明顯降低。
形態測定檢查各實驗組的腎臟，由此定量評估間質纖維變性的量。如圖2所示，在ELMIRON治療的大鼠組中，間質纖維變性降低大約50％。
用圖象分析法測定了對照組和ELMIRON處理組中的大鼠腎小球尺寸。用標準形態測定法順序地遇到了50個腎小球。如圖3所示，接受CyA和ELMIRON注射液的組中的腎小球平均體積明顯大於僅接受CyA的對照組。這表明PPS保護治療組中的大鼠腎小球避免由CyA導致的缺血反應。
實施例2在接受本實驗之前向兩組Sprague-Dawley大鼠餵以低鹽飼料共2周，並在研究期間保持該飼料。然後向第1組(對照)注射給藥15mg/kg/天的CyA共15天。第2組給藥與第1組相同劑量的CyA，但還同時每日注射給藥10mg/kg的PPS(ELMIRON)共15天。在研究結束時，殺死動物，然後顯微檢查它們的腎臟，並進行形態測定評估。
圖4A和4B分別是對照組(圖4A)和ELMIRON治療組(圖4B)的大鼠腎臟中的腎小球截面顯微照片。在圖4A中，在腎小球的右側(區域的中心處)即可見到小(輸入)動脈已發生「纖維蛋白樣」壞死，其涉及整個壁。
相反地，在圖4B所示的腎小球血管極區未發現在輸入和輸出動脈中的損傷。
評估了對照組和ELMIRON治療組以及正常組(未處理的Sprague-Dawley大鼠)的腎臟中的輸入小動脈「纖維蛋白樣」損傷的數量。在各腎臟中評估了50個連續的血管極區。如圖5所示，在ELMIRON治療組中發現的損傷數量明顯低於僅接受CyA的動物組。
實施例3進行本研究以測定PPS是否對CyA的胃腸道吸收有影響，其以CyA血液濃度來表示。
1組10隻sprague-Dawley大鼠以管飼法接受在橄欖油中的CyA(10mg/kg)。在CyA給藥後的30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、8小時、12小時、和24小時時測定各動物的全血濃度。樣品中的CyA濃度以ELISA法測量。
該組的平均CyA濃度示於圖6A中。在給藥後的5-8小時時達到峰值血液濃度，然後在24小時時返回至接近基線濃度。在此動物之間有相當大的差異，用該形式的CyA有相同的發現。
第2組10隻Sprague-Dawley大鼠以管飼法接受在橄欖油中的CyA(10mg/kg)以及在水中的PPS(ELMIRON)5mg/kg。按照與對照組相同的間隔由各動物採取全血樣品，然後測量CyA濃度。各時間間隔時的平均值示於圖6B中。
可注意到，圖6B中所示的曲線與圖6A中的相似，但動物之間的差異大大降低。這些結果表明共同口服給藥PPS和CyA不會破壞CyA的腸道吸收或者降低所達到的濃度。類似地，共同給藥PPS不會影響CyA的血漿消除。
因此表明，所提供的方法和組合物能夠實現本發明的各個目的，而且符合實際使用的條件。
可以理解的是，所有在此描述的事情都是用於說明本發明，而不是對本發明的限制，這是因為本發明還有各種可能的實施方案，而且在上述各實施方案中還可進行各種改進。
本發明要求保護的範圍見以下權利要求書。
權利要求
1.一種防止由於向哺乳動物患者給藥環孢菌素或他克莫司所誘導的腎毒性或腎功能障礙的方法，所述方法包括向該患者共同給藥包含有效降低腎毒性量的戊聚糖多硫酸酯(PPS)或其藥物學上可接受的鹽的藥物組合物。
2.如權利要求1所述的方法，其中，所述患者已接受環孢菌素或他克莫司治療。
3.如權利要求1所述的方法，其中，所述患者將要接受環孢菌素或他克莫司治療。
4.如權利要求1所述的方法，其中，在環孢菌素或他克莫司給藥之前的24小時內、或與其同時進行、或者在其隨後的24小時之內向患者給藥1個劑量的包含PPS或PPS鹽的藥物組合物。
5.如權利要求1所述的方法，其中，所述環孢菌素或他克莫司是經口服或非胃腸道給藥於患者。
6.如權利要求1所述的方法，其中，所述包含PPS或PPS鹽的藥物組合物是經口服或非胃腸道給藥於患者。
7.如權利要求1所述的方法，其中，所述環孢菌素選自於由環孢菌素A-Z組成的組。
8.如權利要求7所述的方法，其中，所述環孢菌素是環孢菌素A。
9.如權利要求1所述的方法，其中，向患者給藥足夠量的所述藥物組合物，所產生的每日劑量總共為2-50mg/kg患者體重或者140-3500mg的PPS或其藥物學上可接受的鹽。
10.如權利要求9所述的方法，其中，所述每日劑量為5-30mg/kg或者350-2000mg。
11.如權利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物是口服給藥劑型。
12.如權利要求11所述的方法，其中，所述劑型選自於以下組中常規或緩釋片劑、包衣片、膠囊、caplet、錠劑、液體和甘香酒劑。
13.如權利要求11所述的方法，其中，所述劑型包括至少一種藥物學上可接受的惰性成分。
14.如權利要求13所述的方法，其中，所述惰性成分是填料、粘結劑、溶劑、賦形劑或載體。
15.如權利要求11所述的方法，其中，所述劑型每單元包含50-300mg的PPS或其藥物學上可接受的鹽。
16.如權利要求14所述的方法，其中，所述藥物組合物為明膠膠囊劑型，包含PPS鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂。
17.如權利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物為非胃腸道給藥劑型。
18.如權利要求1所述的方法，其中，所述藥物學上可接受的鹽是鈉鹽。
19.如權利要求1所述的方法，其中，所述患者是人。
20.一種在需要免疫抑制治療的哺乳動物患者中產生免疫抑制作用並同時防止或降低發生腎毒性或腎功能障礙的方法，所述方法包括向患者共同給藥有效誘導免疫抑制作用量的環孢菌素或他克莫司和有效降低腎毒性量的戊聚糖多硫酸酯(PPS)或其藥物學上可接受的鹽。
21.如權利要求20所述的方法，其中，在環孢菌素或他克莫司給藥之前的24小時內、或與其同時進行、或者在其隨後的24小時之內向患者給藥1個劑量的包含PPS或PPS鹽的藥物組合物。
22.如權利要求20所述的方法，其中，所述環孢菌素或他克莫司是經口服或非胃腸道給藥於患者。
23.如權利要求21所述的方法，其中，所述包含PPS或PPS鹽的藥物組合物是經口服或非胃腸道給藥於患者。
24.如權利要求20所述的方法，其中，所述環孢菌素選自於由環孢菌素A-Z組成的組。
25.如權利要求24所述的方法，其中，所述環孢菌素是環孢菌素A。
26.如權利要求21所述的方法，其中，向患者給藥足夠量的所述藥物組合物，所產生的劑量為2-50mg/kg患者體重或者140-3500mg的PPS或其藥物學上可接受的鹽。
27.如權利要求26所述的方法，其中，所述劑量為5-30mg/kg或者350-2000mg。
28.如權利要求21所述的方法，其中，所述藥物組合物是口服給藥劑型。
29.如權利要求21所述的方法，其中，所述藥物組合物為非胃腸道給藥劑型。
30.如權利要求20所述的方法，其中，所述藥物學上可接受的鹽是鈉鹽。
31.如權利要求20所述的方法，其中，所述患者是人。
32.一種藥物組合物，其包含有效誘導免疫抑制作用量的免疫抑制劑和有效降低腎毒性量的戊聚糖多硫酸酯(PPS)或其藥物學上可接受的鹽，所述免疫抑制劑選自於環孢菌素或他克莫司組成的組中。
33.如權利要求32所述的組合物，其中，所述免疫抑制劑是環孢菌素。
34.如權利要求33所述的組合物，其中，所述環孢菌素選自於由環孢菌素A-Z組成的組中。
35.如權利要求34所述的組合物，其包含25-250mg的環孢菌素和50-500mg的PPS或PPS鹽。
36.如權利要求35所述的組合物，其中，所述環孢菌素是環孢菌素A。
37.如權利要求32所述的組合物，其是以口服劑型給藥。
38.如權利要求37所述的組合物，其中，所述劑型選自於以下組中常規或緩釋片劑、包衣片、膠囊、caplet、錠劑、液體和甘香酒劑。
39.如權利要求37所述的組合物，其中，所述劑型包括至少一種藥物學上可接受的惰性成分。
40.如權利要求39所述的組合物，其中，所述惰性成分是填料、粘結劑、溶劑、賦形劑或載體。
41.如權利要求32所述的組合物，其是以非胃腸道劑型給藥。
42.如權利要求32所述的組合物，其中，PPS之所述藥物學上可接受的鹽是鈉鹽。
全文摘要
本發明涉及一種防止、降低或反轉向哺乳動物患者給藥環孢菌素或他克莫司時所導致的腎毒性或腎功能障礙的方法。該方法包括在環孢菌素或他克莫司給藥之前、同時或之後共同給藥包含有效量的戊聚糖多硫酸酯(PPS)或其藥物學上可接受的鹽的藥物組合物。優選的給藥途徑是口服給藥。PPS或PPS鹽的總每日劑量範圍是2—50mg/kg患者體重或者在成人患者時每日為140—3500mg。本發明還公開了向患者提供免疫抑制治療並同時避免環孢菌素或他克莫司誘導的腎毒性的方法,以及在該治療方法中使用的組合藥物組合物。
文檔編號A61K31/737GK1275080SQ98810036
公開日2000年11月29日 申請日期1998年10月9日 優先權日1997年10月9日
發明者加裡·E·斯特賴克, 莉蓮·斯特賴克, 肯尼思·H·科特賴特 申請人:貝克諾頓製藥公司, 美國由衛生部代表