一種含微粉化鹽酸非索非那定的藥物組合物的製作方法
2023-04-28 00:48:16
一種含微粉化鹽酸非索非那定的藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一種微粉化鹽酸非索非那定，鹽酸非索非那定的95％累積體積處的粒徑在60μm以下。本發明還提供上述微粉化的鹽酸非索非那定的製備方法及含有上述微粉化鹽酸非索非那定的藥物組合物及其製備方法。本發明中以此微粉化的鹽酸非索非那定為活性成分的固體製劑具有優良的體外溶出度，在多種pH條件下都具有較好的溶出特性，有效地保證了藥物在不同人群體內都能發揮相應作用，解決了現有鹽酸非索非那定藥物在體內胃腸道環境不易溶出，導致藥物在體內的生物利用度降低而影響療效的問題。
【專利說明】一種含微粉化鹽酸非索非那定的藥物組合物
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種含微粉化鹽酸非索非那定藥物組合物及其藥 物製劑。
【背景技術】
[0002] 非索非那定鹽酸鹽是一種第二代H1受體拮抗劑，是特非那丁的羧基化代謝物，它 選擇性地阻斷H1受體，具有良好的抗組胺作用，但無抗-5羥色胺，抗膽鹼和抗腎上腺素作 用。
[0003] 動物研究表明，鹽酸非索非那定片在致敏豚鼠可選擇性地抑制抗原引起的支氣管 痙攣；在大鼠可抑制腹膜肥大細胞釋放組胺；它沒有反副交感神經生理作用或a *腎上腺 素受體阻斷作用；而且鹽酸非索非那定沒有鎮靜作用及其他中樞神經系統作用。因此它不 能通過血腦屏障，不阻斷動物心肌細胞的鉀通道；不會影響患者心臟功能的潛在的再極化， 不會使QT間期延長而產生心臟毒性。
[0004] 鹽酸非索非那定在水溶液中溶解度差，在配製用於有效給予患者的所述化合物中 表現出難以解決的問題。精心設計的製劑應當至少能夠以可吸收的形式向期望的吸收位點 呈遞治療有效量的疏水性化合物。當遞送疏水性治療劑需要與水性生理環境（如胃液和腸 液）相互作用時，甚至上述最低限度的功能性都難以實現。此外，由於胃腸功能和食物攝取 的差異，不同個體中的藥物吸收可能明顯不同。因此，確定並控制劑量是相當困難的。
[0005] 鹽酸非索非那定的獨特之處在於：在體外模型中甚至在較高劑量，它表現出完全 的非鎮靜性。已經報導外流性轉運體P-糖蛋白轉運非索非那定，並且其被視作鹽酸非索非 那定藥物動力學的重要決定物。既然鹽酸非索非那定是P-gp和若干有機陰離子轉運多肽 (0ATP)的底物，食物和共同給藥的藥物將對它的口服生物利用度具有明顯的影響。此外口 服給藥形式的鹽酸非索非那定製劑的另一個挑戰是鹽酸非索非那定的低溶解度，尤其是在 胃環境中的溶解度（溶解度為每毫升PH1. 2緩衝水溶液0. 2mg非索非那定HC1)。
[0006] 專利文獻CN200910079332. 2公開了一種鹽酸非索非那定口腔崩解片，含有鹽酸 非索非那定、複合崩解劑、填充劑、潤滑劑、複合矯味劑，其特徵在於其中複合崩解劑為高效 崩解劑，聞效崩解劑內外加法；複合矯味劑內外加法。
[0007] 專利文獻CN200810181039. 2公開了一種鹽酸非索非那定口腔崩解片的製備方 法。基於口腔崩解片劑型本身的優點，該產品不僅解決了國外上市的劑型所存在的崩解度 差、起效慢和生物利用度低等缺點，而且還彌補了該產品在我國市場上的空白，適應市場形 勢的發展需求。
[0008] 專利文獻CN201010184558. 1公開了一種含有非索非那定或其鹽的口腔崩解片， 該口腔崩解片採用包合的技術製備，當主藥與包合物以特定的比例存在時，可有效地解決 主藥的口味和崩解的問題，便於操作、運輸和儲存，應用範圍廣、適合規模化生產。
[0009] 以上鹽酸非索非那定製劑雖然實現了快速崩解，但是存在的技術缺陷是溶出差， 生物利用度差。
[0010] 此外，口服藥物組合物中鹽酸非索非那定製劑的另一個問題是其不愉快的、濃重 且苦的味道和餘味，其導致對治療順應性差，甚至沒有順應性，並因此對治療的有效性產生 消極的影響。
[0011] 一般而言，通過對藥物化合物進行粉碎以具有較小的粒徑，有助於改善藥劑的溶 出性，然而對於含有鹽酸非索非那定的固體製劑而言，藥物微粒的粒徑分布與藥劑的生物 利用度並非成線性變化。雖然現有技術教導了鹽酸非索非那定的微粉化技術的存在，然而， 其生物利用度並非令患者滿意，不適於臨床使用。
[0012] 由於上述原因，改善口服給藥藥物的吸收是解決溶解性差的藥物的低生物利用度 問題的關鍵點。
【發明內容】
[0013] 本發明的目的就是解決上述問題，提供一種具有適宜溶解度的微粉化鹽酸非索非 那定，該微粉化的鹽酸非索非那定在多種pH條件下都具有較好的溶出特性，有效的保證了 藥物在不同人群體內都能發揮相應作用。同時，本發明還提供了含有該微粉化鹽酸非索非 那定為活性成分的固體藥物組合物。
[0014] 本發明的另一目的是提供上述微粉化的鹽酸非索非那定的製備方法。
[0015] 一種微粉化鹽酸非索非那定，其特點在於，鹽酸非索非那定的95%累積體積處的 粒徑在60 y m以下。
[0016] 上述微粉化的鹽酸非索非那定，優選的在於，其95%累積體積處的粒徑在30 以下；更優選在於，其90%累積體積處的粒徑在20 y m以下。
[0017] 作為本發明一優選實施方案，本發明還提供了一種微粉化鹽酸非索非那定的製備 方法，即將鹽酸非索非那定進行預粉碎，製成粒徑為50-100 i! m顆粒，再採用超微粉碎技術 進行微粉化，製成粒徑為5-15 y m細粉。
[0018] 作為本發明一優選實施方案，預粉碎採用本領域常規粉碎技術進行，所述技術包 括，但不限於研磨、擠壓、碰撞、切割，所用粉碎裝置包括，但不限於研缽、球磨機、流能磨，優 選採用碰撞技術的流能磨。
[0019] 作為本發明一優選實施方案，超微粉碎技術選自機械粉碎、振動粉碎、氣流粉碎、 超聲粉碎、高壓研磨；優選氣流粉碎技術。超微粉碎技術所用裝置選自QWJ-5氣流渦旋粉 碎機、QWJ-15氣流渦旋粉碎機、CWM-80超級渦流磨、CWM-120超級渦流磨、CWJ-30超微粉碎 機、CWJ-45超微粉碎機，優選CWJ-30型超微粉碎機。
[0020] 更優選的，所述氣流粉碎技術採用的具體操作步驟如下：將預粉碎為粗顆粒的鹽 酸非索非那定與經冷凍乾燥後的惰性氣體共同注入超微粉碎機，採用高速氣流進行粉碎， 優選地，冷凍乾燥後的惰性氣體，優選空氣或氮氣，溫度為〇-15°C，優選5°C -10°c，含水 量彡1 %，空氣注入超微粉碎機時壓力為0. 8-1. 5MPa，優選1. 1-1. 2MPa，超微粉碎機工作 壓力為〇? 8-1. 5MPa，優選1. 1-1. 2MPa，內部工作溫度為0-8°C，優選2°C _6°C，粉碎時間為 30-200min，優選 50-150min。
[0021] 本發明的另一個目的在於提供一種藥物組合物，由上述微粉化的鹽酸非索非那定 和藥學上可接受的載體或輔料組成，其中微粉化的鹽酸非索非那定佔藥物組合物總重的 10 % -40 %，所述輔料選自崩解劑、填充劑、粘合劑、潤溼劑、潤滑劑、甜味劑中的一種以上。
[0022] 所述的藥學上可接受的載體在藥劑【技術領域】是廣泛應用的，本領域的技術人員能 夠適當的選用，除了前述種類之外，還可以包括穩定劑、乳化劑、助流劑、包衣劑等，或本領 域技術人員可以想到的其它載體或輔料。
[0023] 本發明的另一個目的在於提供一種含有鹽酸非索非那定藥物組合物，其可以為片 齊IJ、膠囊劑和顆粒劑，優選片劑。該藥物組合物包含鹽酸非索非那定和適宜的輔料。
[0024] 本發明所述的鹽酸非索非那定藥物組合物的輔料，包括但不限於崩解劑、填充劑、 粘合劑、潤溼劑、潤滑劑、甜味劑等，其中崩解劑選自羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交 聯聚維酮、低取代羥丙纖維素中的一種或幾種；填充劑選自乳糖、微晶纖維素、澱粉、蔗糖、 預膠化澱粉、磷酸氫鈣二水合物、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種；粘合劑選自羥丙甲纖維 素、聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉、澱粉漿中的一種或幾種；潤溼劑選自乙醇或水；潤滑劑選 自硬脂酸鎂、二氧化矽、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、PEG6000中的一種或幾種； 甜味劑選自阿斯帕坦、甜菊素、三氯蔗糖、糖精鈉中的一種或幾種。
[0025] 本發明所述的微粉化的鹽酸非索非那定藥物組合物，其製備方法包括如下步驟：
[0026] (1)將微粉化的粒徑為3-10 y m的鹽酸非索非那定和崩解劑、填充劑等分別過100 目篩，然後混合均勻；
[0027] (2)向混合均勻的原輔料粉末中加入粘合劑溶液或潤溼劑，製備軟材，過20-30目 篩制溼顆粒，50_70°C鼓風乾燥30-90分鐘；
[0028] (3)幹顆粒過18目篩整粒，加入潤滑劑總混5-15分鐘，混合均勻；
[0029] (4)壓片，填充膠囊或裝袋，即得。
[0030] 作為優選的實施方案之一，本發明米用超微粉碎技術製備粒徑為5-15iim的鹽酸 非索非那定的化合物，提高了鹽酸非索非那定的水溶解性，改善了生物利用度，增加了藥物 製劑的臨床療效。
[0031] 本發明的又一目的在於提供一種微粉化鹽酸非索非那定的藥物組合物，其特徵在 於，其中所述的微粉化鹽酸非索非那定的95%累積體積處的粒徑在60 y m以下；優選所述 的微粉化鹽酸非索非那定95%累積體積處的粒徑在30 y m以下。
[0032] 本發明的又一目的在於提供微粉化鹽酸非索非那定的藥物組合物在製備抗組胺 作用的藥物製劑中的應用。
[0033] 本發明的微粉化鹽酸非索非那定及其組合物具有以下治療效果：
[0034] 1.季節性過敏性鼻炎：適用於緩解成人和6歲及6歲以上的兒童的季節過敏性鼻 炎相關的症狀。如打噴嚏，流鼻涕，鼻、上顎、喉嚨發癢，眼睛發癢、潮溼、發紅。
[0035] 2.慢性特發性蕁麻疹：適用於治療成人和6歲及6歲以上年齡兒童的慢性特發性 蕁麻疹的皮膚症狀，能夠減輕瘙癢和風團的數量。
[0036] 所述相關疾病的每單位藥劑中活性微粉化成分鹽酸非索非那定的一般有效劑量 範圍處於約l_150mg之間，最優選為50-120mg，例如60mg，所述的組合物固體藥劑可以以單 次或分次劑量施用，最終是由參與治療的醫生決定。
[0037] 上述微粉化鹽酸非索非那定的製備方法，該方法是將鹽酸非索非那定原料通過粉 碎、研磨、噴霧乾燥或通過適合篩子過篩的方法等製得。
[0038] 本發明有益效果
[0039] 本申請的發明人意外發現，只有當鹽酸非索非那定的90%累積體積處的粒徑在 60 ii m以下，特別是在30 ii m以下，最優的是在20 ii m以下時，以此微粉化的鹽酸非索非那定 為活性成分的固體製劑具有優良的體外溶出度，在多種pH條件下都具有較好的溶出特性， 有效的保證了藥物在不同人群體內都能發揮相應作用，解決了現有鹽酸非索非那定藥物在 體內胃腸道環境受到其他藥物或食物影響的時不易溶出，導致藥物在體內的生物利用度降 低而影響療效的問題。
[0040] 本發明提供的微粉化鹽酸非索非那定，其體外溶出度的評價是通過測定鹽酸非索 非那定固體製劑在多種pH值的介質中藥物的溶出度來評價的，所述溶出度的測定是按照 下面實施例中描述的測試方法進行測定的，所述測定方法是根據中國藥典2010版所述方 法如附錄XC第一法或第二法實施。
【具體實施方式】
[0041] 以下實施例是對本發明的進一步說明，但絕不是對本發明範圍的限制。下面參照 實施例進一步詳細闡述本發明，但是本領域技術人員應當理解，本發明並不限於這些實施 例以及使用的製備方法。而且，本領域技術人員根據本發明的描述可以對本發明進行等同 替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發明的範圍內。
[0042] 制各例1
[0043] 使用機械粉碎機對鹽酸非索非那定原料進行超細粉碎，收集粉碎後的原料微粒， 使用馬爾文雷射粒度儀測定其微粉粒徑，90%累積體積處的粒徑在30 y m以下，即得微粉 化的鹽酸非索非那定。
[0044] 制各例2
[0045] 使用氣流粉碎機對鹽酸非索非那定原料進行超細粉碎，收集粉碎後的原料微粒， 使用馬爾文雷射粒度儀測定其微粉粒徑，90%累積體積處的粒徑在20 y m以下，即得微粉 化的鹽酸非索非那定。
[0046] 制各例3
[0047] (1)將鹽酸非索非那定採用碰撞技術的流能磨進行預粉碎，製成粒徑為80 y m顆 粒，
[0048] (2)採用CWJ-30型超微粉碎機對上述粗顆粒進行超微粉碎，粉碎成5-10 ii m細粉，
[0049] 粉碎條件：冷凍乾燥後的空氣溫度為6°C，含水量0. 5%，注入超微粉碎機時壓力 為0. 8MPa，超微粉碎機的工作壓力為0. 8MPa，內部工作溫度為6°C，粉碎時間為50min。
[0050] 實施例1
[0051] 將製備例1的微粉化的鹽酸非索非那定20g與微晶纖維素20g、乳糖100g、羥丙甲 纖維素10g、交聯羧甲基纖維素鈉5g混合均勻後，加入適量粘合劑溼法制粒後，烘乾、整粒， 加入硬脂酸鎂2g混合均勻後壓片，製得1000片。
[0052] 實施例2
[0053] 將製備例2微粉化的鹽酸非索非那定20g與微晶纖維素20g、乳糖100g、羥丙甲纖 維素l〇g、交聯羧甲基纖維素鈉5g混合均勻後，加入適量粘合劑溼法制粒後，烘乾、整粒，力口 入硬脂酸鎂2g混合均勻後壓片，製得1000片。
[0054] 實施例3
[0055] 將製備例3微粉化的鹽酸非索非那定20g與微晶纖維素20g、乳糖100g、羥丙甲纖 維素log、交聯羧甲基纖維素鈉5g混合均勻後，加入適量粘合劑溼法制粒後，烘乾、整粒，力口 入硬脂酸鎂2g混合均勻後壓片，製得1000片。
[0056] 實施例4
[0057] (1)將製備例2微粉化的粒徑為20 y m以下的鹽酸非索非那定30g和交聯羧甲基 纖維素鈉20g、甘露醇50g、微晶纖維素120g分別過100目篩，然後混合均勻；
[0058] (2)向混合均勻的原輔料粉末中加入2%羥丙甲纖維素50%乙醇溶液製備軟材， 過20目篩制溼顆粒，50°C鼓風乾燥90分鐘；
[0059] (3)幹顆粒過18目篩整粒，加入潤滑劑總混5分鐘，混合均勻；
[0060] (4)壓片，即得。
[0061] 實施例5
[0062] (1)將製備例3微粉化的粒徑為5-10 y m的鹽酸非索非那定30g和交聯羧甲基纖 維素鈉20g、甘露醇50g、微晶纖維素120g分別過100目篩，然後混合均勻；
[0063] (2)向混合均勻的原輔料粉末中加入2%羥丙甲纖維素50%乙醇溶液製備軟材， 過20目篩制溼顆粒，50°C鼓風乾燥90分鐘；
[0064] (3)幹顆粒過18目篩整粒，加入潤滑劑總混5分鐘，混合均勻；
[0065] (4)壓片，即得。
[0066] 實施例6
[0067] (1)將製備例3微粉化的粒徑為5-10 y m的鹽酸非索非那定60g和交聯羧甲基纖 維素鈉8g、預膠化澱粉33g、微晶纖維素75g分別過篩，然後混合均勻；
[0068] (2)向混合均勻的原輔料粉末中加入聚維酮水溶液製備軟材，過篩制溼顆粒，按特 定溫度乾燥；
[0069] (3)幹顆粒過篩整粒，加入硬脂酸鎂總混5分鐘，混合均勻；
[0070] (4)壓片，即得。
[0071] 對比例1
[0072] (1)將常規的鹽酸非索非那定（粒徑：120-250iim)20g與微晶纖維素20g、乳糖 l〇〇g、羥丙甲纖維素l〇g、交聯羧甲基纖維素鈉5g混合均勻後，加入適量粘合劑溼法制粒 後，烘乾、整粒，加入硬脂酸鎂2g混合均勻後壓片，製得1000片。
[0073] 對比例2
[0074] (1)將常規的鹽酸非索非那定（粒徑dZOjSOymUOg和交聯羧甲基纖維素鈉 2〇g、甘露醇50g、微晶纖維素120g分別過100目篩，然後混合均勻；
[0075] (2)向混合均勻的原輔料粉末中加入2%羥丙甲纖維素50%乙醇溶液製備軟材， 過20目篩制溼顆粒，50°C鼓風乾燥90分鐘；
[0076] (3)幹顆粒過18目篩整粒，加入潤滑劑總混5分鐘，混合均勻；
[0077] (4)壓片，即得。
[0078] 試駘例1測定實駘例1-5和對比例1-2的溶出度
[0079] 取上述實施例1-5、對比例1-2的片劑，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部 附錄XC第一法）試驗，分別以3種不同pH值的緩衝液900ml為溶出介質，轉速設定為每分 鍾50轉，依法操作，經45分鐘時取樣測定，45分鐘的溶出度見下表1和表2。
[0080]表1
[0081]
【權利要求】
1. 一種微粉化鹽酸非索非那定的藥物組合物，其特徵在於，其中所述微粉化鹽酸非索 非那定的95%累積體積處的粒徑在60 μ m以下。
2. 根據權利要求1所述的微粉化鹽酸非索非那定的藥物組合物，其特徵在於，其中所 述微粉化鹽酸非索非那定的95%累積體積處的粒徑在30 μ m以下。
3. 根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特徵在於，其中微粉化的鹽酸非索非那定 佔藥物組合物總重的10% -40%，所述藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料，所述輔料， 選自崩解劑、填充劑、粘合劑、潤溼劑、潤滑劑、甜味劑中的一種以上。
4. 根據權利要求3所述的藥物組合物，其特徵在於，該藥物組合物為片劑、膠囊劑或顆 粒劑，優選片劑。
5. 如權利要求4所述的含微粉化的鹽酸非索非那定的藥物組合物片劑的製備方法，其 包括如下步驟： (1) 將微粉化的粒徑為3-10 μ m的鹽酸非索非那定和崩解劑、填充劑分別過100目篩， 然後混合均勻， (2) 向混合均勻的原輔料粉末中加入粘合劑溶液或潤溼劑，製備軟材，過20-30目篩制 溼顆粒，50-70°C鼓風乾燥30-90分鐘， (3) 幹顆粒過18目篩整粒，加入潤滑劑總混5-15分鐘，混合均勻， (4) 壓片，即得。
6. -種微粉化鹽酸非索非那定，其特徵在於，鹽酸非索非那定的95%累積體積處的粒 徑在60 μ m以下，優選其95%累積體積處的粒徑在30 μ m以下，更優選其95%累積體積處 的粒徑在20 μ m以下。
7. -種微粉化的鹽酸非索非那定的製備方法，其特徵在於，將鹽酸非索非那定進行預 粉碎，製成粒徑為50-100 μ m顆粒，再採用超微粉碎技術進行微粉化，製成粒徑為5-15 μ m 細粉。
8. 權利要求1所述的藥物組合物在製備抗組胺作用的藥物製劑中的應用。
【文檔編號】A61P37/08GK104257611SQ201410509824
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月28日 優先權日:2014年9月28日
【發明者】劉火, 李吉榮, 劉細女 申請人:崑山龍燈瑞迪製藥有限公司