Dl－奈必洛爾及其鹽酸鹽的製備方法

2023-04-28 21:19:06

專利名稱：Dl－奈必洛爾及其鹽酸鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種β-受體阻滯劑的製備方法，尤其涉及DL-奈必洛爾及其鹽酸鹽的製備方法。
背景技術：
奈必洛爾(DL-Nibivolol)為一種兼有血管擴張作用的心臟選擇性β-受體阻滯劑，主要用於治療原發性高血壓，它具有療效顯著、服藥方便、不良反應少等優點，是一個新的有前途的降壓藥物。奈必洛爾最初由美國Johnson Johnson公司研製開發。1997年首次在德國和荷蘭獲準上市用於治療原發性高血壓。2004年5月，β受體阻斷劑Nebilet(奈必洛爾)在美國獲得上市批准，在北美地區開始了市場經歷。
奈必洛爾有四個手性碳原子，共有八個異構體，而用於治療原發性高血壓藥用目標產物為其中一對對映異構體，即D-Nibivolol和L-Nibivolol的混合物DL-奈必洛爾(DL-Nibivolol)。
美國Johnson Johnson公司擁有的專利EP0145067和US4654362，系最初研製開發合成DL-奈必洛爾(DL-Nibivolol)的方法。該專利以苯並四氫吡喃環氧結構物為關鍵中間體，按照合成路線1合成DL-奈必洛爾 苯並四氫吡喃環氧結構物
合成路線1美國Johnson Johnson公司擁有的另一專利EP0334429是在EP0145067和US4654362的基礎上，合成L-奈必洛爾(L-Nibivolol)的專利。其中的合成方法見合成路線2 合成路線2文獻Tetrahedron 2000，56，6339-6344報導了一條類似專利EP0334429路線，用於合成D-奈必洛爾(D-Nibivolol)，見合成路線3
合成路線3該文獻實際上是利用了EP0145067的專利方法來合成D-奈必洛爾，但是採用了不同於專利的方法來合成以上路線中的兩個關鍵中間體。
文獻J.Am.Chem.Soc.1998，120，8340-8347報導了另一條合成合成D-奈必洛爾(D-Nibivolol)方法，見合成路線4 合成路線4該合成方法中採用了NaBH(OAc)3作為縮合反應中的催化劑，NaBH(OAc)3不容易製備，很難獲得，而且用NaBH(OAc)3做催化劑，對於以上縮合併還原反應來講，並不適合，因為，NaBH(OAc)3的還原活性高，很容易將原料的醛基直接還原，從而不進行縮合反應；因此，合成路線4中的縮合反應，不符合產業化要求。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種新的符合產業化要求的製備DL-奈必洛爾及其鹽酸鹽的方法。
合成路線如下
本發明所要解決的技術問題是通過以下技術途徑來實現的製備DL-奈必洛爾及其鹽酸鹽的方法，包括以下步驟1)按現有技術方法製備中間體通式化合物I和II 中間體化合物I
其中，R選自氫原子或苄基；P1選自氫原子、三甲基矽、叔丁基二甲基矽、叔丁基二乙基矽、四氫吡喃基或對甲基苯磺酸根； 中間體化合物II其中，P2選自三甲基矽、叔丁基二甲基矽或叔丁基二乙基矽；2)將通式化合物I和II進行催化加氫縮合，然後依次進行脫保護基、成鹽酸鹽、選擇性結晶、重結晶即得DL-奈必洛爾鹽酸鹽成品。
上述製備方法中，步驟2)中所述的加氫縮合反應所用的催化劑為5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化劑或者活性鎳催化劑；所述的5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化劑製備方式為用碳酸鈣做骨架，加入1～5％的鉛使鈀部分中毒的5％鈀催化劑，簡稱為5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化劑。催化劑5％Pd-CaCO3-1～5％Pb可從市場購買得到(如可購於Acros公司)。
5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化劑能夠使關鍵中間體I和II的縮合在反應條件相對溫和的條件下，高收率地轉化為下一步產物，且純度高，幾乎不產生副產物與其他雜質。TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點；活性鎳催化劑的製備方法如下在搪玻反應釜中加入20～40目的鋁鎳合金一重量份(含鎳50％)，去離子水5～20重量份。用夾套冷凍鹽水將釜內溫度冷至5℃以下。緩慢加入分析純的氫氧化鈉1.5～2.5重量份，加料速度以溫度不超過5℃為宜。加料結束後，在-5～5℃反應30分鐘。用去離子水置換鹼水，直到pH為7為止。用無水乙醇置換6次，即得到所需的活性鎳催化劑。該催化劑能夠使關鍵中間體I和II的縮合在相對溫和的反應條件條件下進行，高收率地轉化為下一步產物，且純度高，幾乎不產生副產物與其他雜質。TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
步驟2)中所述的結晶方法如下用重量為奈必洛爾粗品重量5～10倍的絕對無水乙醇或者絕對無水異丙醇將奈必洛爾粗品溶解，再加入為奈必洛爾粗品重量1％的針用活性炭脫色10～30分鐘，然後通冷凍鹽水，在-20～-30℃環境下進行結晶。結晶時間為2～3天。
中間體通式化合物I的製備可參照文獻Tetrahedron 2000，56，6339-6344所述的方法直接或者進一步合成；中間體通式化合物II可參照文獻J.Am.Chem.Soc.1998，120，8340-8347所述的方法直接得到。
本發明方法具有切實可行，成本低，可產業化等優點。
以下通過實施例來進一步描述本發明的有益效果，應該理解的是，這些實施例僅用於例證的目的，決不限制本發明的保護範圍。
具體實施例方式1、合成2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-A)按照文獻Tetrahedron 2000，56，6339-6344的方法以對氟苯酚為原料，可直接得到化合物2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-A)。
2、合成2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-三甲基矽乙醚(中間體化合物I-B)將45公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-A)加入到500L的搪玻反應釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷凍鹽水冷卻到10℃以下，加入碳酸氫鈉20公斤，控制溫度在10℃以下滴加三甲基氯矽烷25公斤，滴完在20℃反應8小時。然分散在1000L 10％食鹽水中，分離，水層用100L二氯甲烷提取一次，合併二氯甲烷層，用50L×3的去離子水洗三次，減壓蒸乾二氯甲烷，得到55公斤深紅色粘稠狀液體，即中間體化合物I-B，收率96.6％，TLC點板為一個點。
3、合成2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-叔丁基二甲基矽乙醚(中間體化合物I-C)將45公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-A)加入到500L的搪玻反應釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷凍鹽水冷卻到10℃以下，加入碳酸氫鈉20公斤，控制溫度在10℃以下滴加叔丁基二甲基氯矽烷30公斤，滴完在15℃反應4小時。然分散在1000L 10％食鹽水中，分離，水層用100L二氯甲烷提取一次，合併二氯甲烷層，用50L×3的去離子水洗三次，減壓蒸乾二氯甲烷，得到60公斤深紅色粘稠狀液體，即中間體化合物I-C，收率90.8％，TLC點板為一個點。
4、合成2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-叔丁基二乙基矽乙醚(中間體化合物I-D)將45公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-A)加入到500L的搪玻反應釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷凍鹽水冷卻到10℃以下，加入碳酸氫鈉20公斤，控制溫度在10℃以下滴加叔丁基二乙基氯矽烷35公斤，滴完在15℃反應4小時。然分散在1000L 10％食鹽水中，分離，水層用100L二氯甲烷提取一次，合併二氯甲烷層，用50L×3的去離子水洗三次，減壓蒸乾二氯甲烷，得到65公斤深紅色粘稠狀液體，既中間體化合物I-D，收率90.5％，TLC點板為一個點。
5、合成2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-(2-四氫吡喃)-乙醚(中間體化合物I-E)將45公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-A)加入到500L的搪玻反應釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷凍鹽水冷卻到10℃以下，加入對甲苯磺酸吡啶鹽2公斤，控制溫度在10℃以下加入3，4-二氫吡喃18公斤，在35℃反應8小時。然分散在1000L 10％食鹽水中，分離，水層用100L二氯甲烷提取一次，合併二氯甲烷層，用50L×3的去離子水洗三次，減壓蒸乾二氯甲烷，得到56公斤深紅色粘稠狀液體，既中間體化合物I-E，收率89.9％，TLC點板為一個點。
6、合成2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-對甲苯磺酸乙酯(中間體化合物I-F)將45公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-A)加入到500L的搪玻反應釜中，用400L二氯甲烷溶解，用冷凍鹽水冷卻到10℃以下，加入吡啶20公斤，控制溫度在10℃以下加入對甲苯磺醯氯40公斤，在45℃反應6小時。然分散在1000L 10％食鹽水中，分離，水層用100L二氯甲烷提取一次，合併二氯甲烷層，用50L×3的去離子水洗三次，減壓蒸乾二氯甲烷，得到73公斤深紅色粘稠狀液體，既中間體化合物I-F，收率95.1％，TLC點板為一個點。
7、合成2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-G)以2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-A)為原料，經過醯胺化，還原，得到中間體化合物I-G，反應式如下 將50公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-A)，加入到500L搪玻反應釜中，加入200L二氯甲烷，攪拌溶解，用冷凍鹽水控制溫度在20℃下滴加苯甲醯氯45公斤和100L二氯甲烷的溶液，滴完在0～20℃反應4小時。然後，加入100L水，攪拌30分鐘，靜置20分鐘，分去水層。二氯甲烷層再用100L水洗兩次，減壓蒸乾二氯甲烷，得到深紅色粘稠狀物，即得到2-苯甲醯胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-苯甲酸乙酯80公斤，收率81.8％，TLC點板為一個點。
在1000L的搪玻反應釜中，加入400L四氫呋喃，40公斤硼氫化鉀，50公斤氯化鋅，用冷卻水冷卻，40℃下攪拌2小時。然後滴加2-苯甲醯胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-苯甲酸乙酯50公斤和200L甲苯組成的溶液，滴完在80～90℃下回流反應10小時。冷卻到常溫，甩濾，用200L甲苯洗濾渣，合併所有濾液至1500L分離器中，用200L水×3萃取，洗滌三次。減壓蒸乾甲苯，得到淡黃色粘稠狀物質，即為2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-G)30公斤。收率74.1％，TLC點板為一個點。
8、合成2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-三甲基矽乙醚(中間體化合物I-H)將31公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-G)加入到500L的搪玻反應釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷凍鹽水冷卻到10℃以下，加入碳酸氫鈉20公斤，控制溫度在10℃以下滴加三甲基氯矽烷13公斤，滴完在20℃反應8小時。然分散在1000L 10％食鹽水中，分離，水層用100L二氯甲烷提取一次，合併二氯甲烷層，用50L×3的去離子水洗三次，減壓蒸乾二氯甲烷，得到35公斤深紅色粘稠狀液體，即中間體化合物I-H，收率95.5％，TLC點板為一個點。
9、合成2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-叔丁基二甲基矽乙醚(中間體化合物I-I)將31公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-G)加入到500L的搪玻反應釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷凍鹽水冷卻到10℃以下，加入碳酸氫鈉20公斤，控制溫度在10℃以下滴加叔丁基二甲基氯矽烷15公斤，滴完在15℃反應4小時。然分散在1000L 10％食鹽水中，分離，水層用100L二氯甲烷提取一次，合併二氯甲烷層，用50L×3的去離子水洗三次，減壓蒸乾二氯甲烷，得到39公斤深紅色粘稠狀液體，即中間體化合物I-I，收率95.3％，TLC點板為一個點。
10、合成2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-叔丁基二乙基矽乙醚(中間體化合物I-J)將31公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-G)加入到500L的搪玻反應釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷凍鹽水冷卻到10℃以下，加入碳酸氫鈉20公斤，控制溫度在10℃以下滴加叔丁基二乙基氯矽烷17公斤，滴完在15℃反應4小時。然分散在1000L 10％食鹽水中，分離，水層用100L二氯甲烷提取一次，合併二氯甲烷層，用50L×3的去離子水洗三次，減壓蒸乾二氯甲烷，得到40公斤深紅色粘稠狀液體，既中間體化合物I-J，收率91.4％，TLC點板為一個點。
11、合成2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-(2-四氫吡喃)-乙醚(中間體化合物I-K)將31公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-G)加入到500L的搪玻反應釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷凍鹽水冷卻到10℃以下，加入對甲苯磺酸吡啶鹽2公斤，控制溫度在10℃以下加入3，4-二氫吡喃10公斤，在35℃反應8小時。然分散在1000L 10％食鹽水中，分離，水層用100L二氯甲烷提取一次，合併二氯甲烷層，用50L×3的去離子水洗三次，減壓蒸乾二氯甲烷，得到38公斤深紅色粘稠狀液體，既中間體化合物I-K，收率95.8％，TLC點板為一個點。
12、合成2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1--對甲苯磺酸乙酯(中間體化合物I-L)將31公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-G)加入到500L的搪玻反應釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷凍鹽水冷卻到10℃以下，加入吡啶20公斤，控制溫度在10℃以下加入對甲苯磺醯氯21公斤，在45℃反應6小時。然分散在1000L 10％食鹽水中，分離，水層用100L二氯甲烷提取一次，合併二氯甲烷層，用50L×3的去離子水洗三次，減壓蒸乾二氯甲烷，得到35公斤深紅色粘稠狀液體，既中間體化合物I-L，收率95.7％，TLC點板為一個點。
採用文獻J.Am.Chem.Soc.1998，120，8340-8347的方法可直接得到下述化合物1)、2-三甲基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-A)。
2)、2-叔丁基二甲基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-B)。
3)、2-叔丁基二乙基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-C)。
在300L搪玻反應釜中加入20～40目的鋁鎳合金12kg(含鎳50％)，去離子水100L。用夾套冷凍鹽水將釜內溫度冷至5℃以下。緩慢加入分析純的氫氧化鈉19.2kg，加料速度以溫度不超過5℃為宜。加料結束後，在0℃反應30分鐘。用去離子水置換鹼水，直到pH為7為止。用無水乙醇置換6次，即得到所需的活性鎳6kg。
以2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-G)和2-三甲基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-A)為原料，用5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化劑做縮合併還原，然後用HCl處理得到鹽酸奈必洛爾粗品。合成路線如下
將30公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-G)和25公斤2-三甲基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-A)加入到500L的高壓釜中，加入300L無水乙醇，再加入5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化劑3公斤。
然後，進行加氫反應氫氣壓力為0.5～5.0Mpa；反應溫度為60℃；反應時間為24hr。
加氫反應結束後，卸氫氣壓力，用氮氣置換。氮氣壓濾，濾渣為廢5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化劑，存放入於去離子水中，集中處理後回收套用。淡黃色濾液在真空度為-0.09MPa，溫度為80C下減壓蒸餾，得到淡紅色粘稠物，為本實施例目的化合物粗品(化合物III-A)50公斤。收率89.7％。TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-A(紅色粘稠物)50公斤，加入200L的絕對無水乙醇溶解，並加入10公斤幹HCl氣體與200L絕對無水乙醇配成的絕對無水鹽酸乙醇，加熱攪拌反應。溫度控制60℃；反應時間10hr。
反應結束後，通冷凍鹽水，在-30℃環境下進行結晶。結晶時間為3天。白色結晶經過離心機摔濾即得到奈必洛爾粗品35公斤。收率89.6％，TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反應釜中加入以上奈必洛爾粗品30公斤，加入200L絕對無水乙醇，加熱攪拌溶解，再加入奈必洛爾粗品重量300克針用活性炭脫色30分鐘，趁熱過濾掉活性炭。
濾液轉移至結晶釜，通冷凍鹽水，在-30℃環境下進行結晶。結晶時間為3天。白色結晶經過離心機摔濾後，再用絕對無水乙醇經過以上六次重結晶操作，即得到DL-奈必洛爾成品10公斤。收率33％，TLC點板為一個點。HPLC分析，純度大於99％。
以2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-G)和2-三甲基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-A)為原料，按照實施例1的路線，用活性鎳催化劑做縮合併還原，然後用HCl處理得到鹽酸奈必洛爾粗品。
將30公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-乙醇(中間體化合物I-H)和25公斤2-三甲基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-A)加入到500L的高壓釜中，加入300L無水乙醇，再加入活性鎳催化劑3公斤。
然後，進行加氫反應氫氣壓力為0.5～5.0Mpa；反應溫度為80℃；反應時間為24hr。
加氫反應結束後，卸氫氣壓力，用氮氣置換。氮氣壓濾，濾渣為廢活性鎳催化劑，存放入於去離子水中，集中處理後回收套用。淡黃色濾液在真空度為-0.09MPa，溫度為80℃下減壓蒸餾，得到淡紅色粘稠物，為本實施例目的化合物粗品(化合物III-A)48公斤。收率86.2％。TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-A(紅色粘稠物)48公斤，加入200L的絕對無水乙醇溶解，並加入10公斤幹HCl氣體與200L絕對無水乙醇配成的絕對無水鹽酸乙醇，加熱攪拌反應。溫度控制50℃；反應時間20hr。
反應結束後，通冷凍鹽水，在-30℃環境下進行結晶。結晶時間為2天。白色結晶經過離心機摔濾即得到奈必洛爾粗品30公斤。收率79.0％，TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反應釜中加入以上奈必洛爾粗品30公斤，加入200L絕對無水異丙醇，加熱攪拌溶解，再加入奈必洛爾粗品重量300克針用活性炭脫色20分鐘，趁熱過濾掉活性炭。
濾液轉移至結晶釜，通冷凍鹽水，在-20環境下進行結晶。結晶時間為3天。白色結晶經過離心機摔濾後，再用絕對無水異丙醇經過以上八次重結晶操作，即得到DL-奈必洛爾成品10公斤。收率33％，TLC點板為一個點。HPLC分析，純度大於99％。

以2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-三甲基矽乙醚(中間體化合物I-B)和2-三甲基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-A)為原料，用活性鎳催化劑做縮合併還原，然後用HCl處理得到鹽酸奈必洛爾粗品。合成路線如下 將23公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-三甲基矽乙醚(中間體化合物I-B)和21公斤2-三甲基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-A)加入到500L的高壓釜中，加入300L無水甲醇，再加入活性鎳催化劑2.3公斤。
然後，進行加氫反應氫氣壓力為0.5～5.0Mpa；反應溫度為80℃；反應時間為24hr。
加氫反應結束後，卸氫氣壓力，用氮氣置換。氮氣壓濾，濾渣為廢活性鎳催化劑，存放入於去離子水中，集中處理後回收套用。淡黃色濾液在真空度為-0.09MPa，溫度為80℃下減壓蒸餾，得到淡紅色粘稠物，為本實施例目的化合物粗品(化合物III-B)40公斤。收率94.3％。TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-B(紅色粘稠物)40公斤，加入200L的絕對無水乙醇溶解，並加入8公斤幹HCl氣體與200L絕對無水乙醇配成的絕對無水鹽酸乙醇，加熱攪拌反應。溫度控制40℃；反應時間20hr。
反應結束後，通冷凍鹽水，在-20環境下進行結晶。結晶時間為3天。白色結晶經過離心機摔濾即得到奈必洛爾粗品30公斤。收率89.5％，TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反應釜中加入以上奈必洛爾粗品30公斤，加入200L絕對無水異丙醇，加熱攪拌溶解，再加入奈必洛爾粗品重量300克針用活性炭脫色30分鐘，趁熱過濾掉活性炭。
濾液轉移至結晶釜，通冷凍鹽水，在-30℃環境下進行結晶。結晶時間為3天。白色結晶經過離心機摔濾後，再用絕對無水異丙醇經過以上六次重結晶操作，即得到DL-奈必洛爾成品10公斤。收率33％，TLC點板為一個點。HPLC分析，純度大於99％。
以2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-叔丁基二甲基矽乙醚(中間體化合物I-I)和2-叔丁基二甲基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-B)為原料，用5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化劑做縮合併還原，然後用HCl處理得到鹽酸奈必洛爾粗品。合成路線如下
將35公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-叔丁基二甲基矽乙醚(中間體化合物I-I)和25公斤2-叔丁基二甲基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-B)加入到500L的高壓釜中，加入300L無水異丙醇，再加入5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化劑3.5公斤。
然後，進行加氫反應氫氣壓力為0.5～5.0Mpa；反應溫度為70℃；反應時間為14hr。
加氫反應結束後，卸氫氣壓力，用氮氣置換。氮氣壓濾，濾渣為廢5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化劑，存放入於去離子水中，集中處理後回收套用。淡黃色濾液在真空度為-0.09MPa，溫度為80℃下減壓蒸餾，得到淡紅色粘稠物，為本實施例目的化合物粗品(化合物III-C)55公斤。收率97.0％。TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-C(紅色粘稠物)55公斤，加入200L的絕對無水乙醇溶解，並加入10公斤幹HCl氣體與200L絕對無水乙醇配成的絕對無水鹽酸乙醇，加熱攪拌反應。溫度控制50℃；反應時間20hr。
反應結束後，通冷凍鹽水，在-20℃環境下進行結晶。結晶時間為3天。白色結晶經過離心機摔濾即得到奈必洛爾粗品30公斤。收率85.2％，TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反應釜中加入以上奈必洛爾粗品30公斤，加入200L絕對無水乙醇，加熱攪拌溶解，再加入奈必洛爾粗品重量300克針用活性炭脫色20分鐘，趁熱過濾掉活性炭。
濾液轉移至結晶釜，通冷凍鹽水，在-30℃環境下進行結晶。結晶時間為2天。白色結晶經過離心機摔濾後，再用絕對無水乙醇經過以上八次重結晶操作，即得到DL-奈必洛爾成品10公斤。收率33％，TLC點板為一個點。HPLC分析，純度大於99％。
以2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-叔丁基二乙基矽乙醚(中間體化合物I-J)和2-叔丁基二乙基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-C)為原料，用活性鎳催化劑做縮合併還原，然後用HCl處理得到鹽酸奈必洛爾粗品。合成路線如下
將36公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-叔丁基二乙基矽乙醚(中間體化合物I-J)和26公斤2-叔丁基二乙基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-C)加入到500L的高壓釜中，加入300L無水甲醇，再加入活性鎳催化劑2.3公斤。
然後，進行加氫反應氫氣壓力為0.5～5.0Mpa；反應溫度為60℃；反應時間為24hr。
加氫反應結束後，卸氫氣壓力，用氮氣置換。氮氣壓濾，濾渣為廢活性鎳催化劑，存放入於去離子水中，集中處理後回收套用。淡黃色濾液在真空度為-0.09MPa，溫度為80℃下減壓蒸餾，得到淡紅色粘稠物，為本實施例目的化合物粗品(化合物III-D)55公斤。收率94.2％。TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-D(紅色粘稠物)55公斤，加入300L的絕對無水乙醇溶解，並加入8公斤幹HCl氣體與150L絕對無水乙醇配成的絕對無水鹽酸乙醇，加熱攪拌反應。溫度控制60℃；反應時間5hr。
反應結束後，通冷凍鹽水，在-30℃環境下進行結晶。結晶時間為3天。白色結晶經過離心機摔濾即得到奈必洛爾粗品29公斤。收率88.3％，TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反應釜中加入以上奈必洛爾粗品29公斤，加入200L絕對無水異丙醇，加熱攪拌溶解，再加入奈必洛爾粗品重量300克針用活性炭脫色30分鐘，趁熱過濾掉活性炭。
濾液轉移至結晶釜，通冷凍鹽水，在-30℃環境下進行結晶。結晶時間為2天。白色結晶經過離心機摔濾後，再用絕對無水異丙醇經過以上六次重結晶操作，即得到DL-奈必洛爾成品10公斤。收率34.5％，TLC點板為一個點。HPLC分析，純度大於99％。
以2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-(2-四氫吡喃)-乙醚(中間體化合物I-K)和2-叔丁基二乙基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-C)為原料，用活性鎳催化劑做縮合併還原，然後用HCl處理得到鹽酸奈必洛爾粗品。合成路線如下 將32公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1-(2-四氫吡喃)-乙醚(中間體化合物I-K)和26公斤2-叔丁基二乙基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-C)加入到500L的高壓釜中，加入300L無水甲醇，再加入活性鎳催化劑3.2公斤。
然後，進行加氫反應氫氣壓力為0.5～5.0Mpa；反應溫度為70℃；反應時間為10hr。
加氫反應結束後，卸氫氣壓力，用氮氣置換。氮氣壓濾，濾渣為廢活性鎳催化劑，存放入於去離子水中，集中處理後回收套用。淡黃色濾液在真空度為-0.09MPa，溫度為80℃下減壓蒸餾，得到淡紅色粘稠物，為本實施例目的化合物粗品(化合物III-E)53公斤。收率95.9％。TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-E(紅色粘稠物)53公斤，加入300L的絕對無水乙醇溶解，並加入8公斤幹HCl氣體與150L絕對無水乙醇配成的絕對無水鹽酸乙醇，加熱攪拌反應。溫度控制60℃；反應時間5hr。
反應結束後，通冷凍鹽水，在-30℃環境下進行結晶。結晶時間為3天。白色結晶經過離心機摔濾即得到奈必洛爾粗品30公斤。收率90.7％，TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反應釜中加入以上奈必洛爾粗品30公斤，加入200L絕對無水乙醇，加熱攪拌溶解，再加入奈必洛爾粗品重量300克針用活性炭脫色20分鐘，趁熱過濾掉活性炭。
濾液轉移至結晶釜，通冷凍鹽水，在-20℃環境下進行結晶。結晶時間為3天。白色結晶經過離心機摔濾後，再用絕對無水乙醇經過以上八次重結晶操作，即得到DL-奈必洛爾成品10公斤。收率33％，TLC點板為一個點。HPLC分析，純度大於99％。
以2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1--對甲苯磺酸乙酯(中間體化合物I-L)和2-三甲基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-A)為原料，用活性鎳催化劑做縮合併還原，然後用HCl處理得到鹽酸奈必洛爾粗品。合成路線如下
將38公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)-1--對甲苯磺酸乙酯(中間體化合物I-L)和21公斤2-三甲基矽烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氫-2-H-苯並吡喃)乙醛(中間體化合物II-A)加入到500L的高壓釜中，加入300L無水甲醇，再加入活性鎳催化劑3.8公斤。
然後，進行加氫反應氫氣壓力為0.5～5.0Mpa；反應溫度為70℃；反應時間為18hr。
加氫反應結束後，卸氫氣壓力，用氮氣置換。氮氣壓濾，濾渣為廢活性鎳催化劑，存放入於去離子水中，集中處理後回收套用。淡黃色濾液在真空度為-0.09MPa，溫度為80℃條件下減壓蒸餾，得到淡紅色粘稠物，為本實施例目的化合物粗品(化合物III-F)50公斤。收率88.8％。TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-F(紅色粘稠物)50公斤，加入200L的絕對無水乙醇溶解，並加入8公斤幹HCl氣體與200L絕對無水乙醇配成的絕對無水鹽酸乙醇，加熱攪拌反應。溫度控制40℃；反應時間10hr。
反應結束後，通冷凍鹽水，在-30℃環境下進行結晶。結晶時間為3天。白色結晶經過離心機摔濾即得到奈必洛爾粗品28公斤。收率88.2％，TLC點板，產物點為主要點，看不到雜質點。
在500L搪玻反應釜中加入以上奈必洛爾粗品28公斤，加入200L絕對無水異丙醇，加熱攪拌溶解，再加入奈必洛爾粗品重量300克針用活性炭脫色30分鐘，趁熱過濾掉活性炭。
濾液轉移至結晶釜，通冷凍鹽水，在-20℃環境下進行結晶。結晶時間為2天。白色結晶經過離心機摔濾後，再用絕對無水異丙醇經過以上八次重結晶操作，即得到DL-奈必洛爾成品9公斤。收率32％，TLC點板為一個點。HPLC分析，純度大於99％。
權利要求
1.製備DL-奈必洛爾及其鹽酸鹽的方法，包括以下步驟1)按現有技術方法製備中間體通式化合物I和II 中間體通式化合物I其中，R選自氫原子或苄基；P1選自氫原子、三甲基矽、叔丁基二甲基矽、叔丁基二乙基矽、四氫吡喃基或對甲基苯磺酸根； 中間體通式化合物II其中，P2選自三甲基矽、叔丁基二甲基矽或叔丁基二乙基矽；2)將通式化合物I和II進行催化加氫縮合，然後依次進行脫保護基、成鹽酸鹽、選擇性結晶、重結晶即得DL-奈必洛爾鹽酸鹽成品。 D-Nebivolol(S，R，R，R構型) L-Nebivolol(R，S，S，S構型)
2.按照權利要求1的方法，其特徵是步驟2)中所述的催化加氫縮合反應所用的催化劑為5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化劑或者活性鎳催化劑。
3.按照權利要求2的方法，其特徵是所述的活性鎳催化劑通過以下方法製備在反應釜中加入為20～40目的含鎳50％鋁鎳合金1重量份，去離子水5～20重量份，將釜內溫度冷至5℃以下，加入氫氧化鈉1.5～2.5重量份，控制加料速度使反應溫度不超過5℃，加料結束後，在-5～5℃溫度條件下反應30分鐘，用去離子水置換鹼水，直到pH為7為止，再用無水乙醇置換6次，即得。
4.按照權利要求1的方法，其特徵是步驟2)中所述的選擇性結晶方式為用奈必洛爾粗品重量5～10倍的絕對無水乙醇或者絕對無水異丙醇將奈必洛爾粗品溶解，再加入為奈必洛爾粗品重量1％的針用活性炭脫色10～30分鐘，然後通冷凍鹽水，在-20～-30℃環境下進行結晶，結晶時間為2～3天。
全文摘要
本發明公開了一種新的製備DL－奈必洛爾及其鹽酸鹽的方法，包括以下步驟1)按現有技術製備中間體通式化合物I和II中間體通式化合物I(如圖上)，其中，R選自氫原子或苄基；P
文檔編號C07D311/58GK1683355SQ20051005126
公開日2005年10月19日 申請日期2005年3月3日 優先權日2005年3月3日
發明者陳鵬, 呂春雷 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠