獸用長效複方鹽酸多西環素注射液及其製備方法
2023-04-28 18:36:21 1
獸用長效複方鹽酸多西環素注射液及其製備方法
【專利摘要】一種獸用長效複方鹽酸多西環素注射液的製備方法，它是按以下步驟進行：取適量水，加入絡合劑，使溶解或混懸，再加入抗氧劑，使溶解，後加入鹽酸多西環素，攪拌均勻，升溫至60-80℃，螯合2-3小時，備用。另取複合有機溶媒，加熱至80℃-100℃，加入磺胺間甲氧嘧啶，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺調節PH值至5.0-7.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。本發明的優點是：（1）製劑螯合度高、質量穩定；（2）延效劑即可助溶，又可延效，使按正常劑量一次給藥後，藥效時間能達72小時；（3）製劑抗菌譜增廣，抗菌效力增強，臨床療效顯著優於單方鹽酸多西環素注射液，可廣泛用於動物的各種細菌、支原體、衣原體及弓形體等引發的呼吸道、泌尿生殖道、胃腸道或混合感染。（4）製劑生產工藝穩定。
【專利說明】獸用長效複方鹽酸多西環素注射液及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種獸用長效複方鹽酸多西環素注射液及其製備方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸多西環素作四環素類第二代半合成抗菌素，為土黴素的替代產品，是目前畜禽等動物使用最廣泛的抗生素之一。鹽酸多西環素其作為畜禽保健的基本用藥，通常被添加於飼料中或製成注射液，其加入飼料中，可用於動物的各種疾病的預防和群治。鹽酸多西環素注射液則更多地用於適應症的治療，也可以用於動物的保健，主要用於動物的各種細菌、支原體、衣原體等引發的呼吸道、泌尿生殖道及胃腸道感染。單方鹽酸多西環素注射液國內外均有生產，並被農業部(《獸藥地方標準上升國家標準》第三冊)收載。磺胺間甲氧嘧啶鈉系最新一代的獸用磺胺類藥，其抗菌譜廣，抑菌作用強，主要用於防治畜禽各種細菌、弓形蟲感染，是目前獸用中使用廣泛的一種獸藥。試驗資料表明，鹽酸多西環素對磺胺間甲氧嘧啶(鈉)配合使用有增效作用，具協同抗菌作用，表現出良好的臨床療效，特別適合於目前愈益增多的畜禽混合感染。市場調查表明，目前國產單方鹽酸多西環素注射液已有上市，但大部份廠家所生產產品性能不穩定，易變色、沉澱、失效，與磺胺間甲氧嘧啶鈉配合使用製成的複方注射液仍沒有產品上市，也沒有相關的資料報導；也沒有發現相關進口產品或相關報導，因而複方鹽酸酸多西環素注射液將有相當廣闊的市場。
[0003]
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種獸用長效複方鹽酸多西環素注射液，它在質量和性能上優於單方鹽酸多西環素注射液。
[0005]本發明的另一個目的是提供獸用長效複方鹽酸多西環素素注射液的製備方法。
[0006]本發明是這樣來實現的，其特徵是每1000ml獸用複方長效鹽酸多西環素注射液中含鹽酸多西環素50-200g，磺胺間甲氧嘧啶鈉50-200g，複合有機溶媒200_700g，乙醇胺25-100g，絡合劑20-80g，抗氧劑lg-lOg，餘量為注射用水。
[0007]上述的複合有機溶媒可以是α-吡咯烷酮、甘油甲縮醛、聚乙二醇、丙二醇、甘油、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等或其混合物。
[0008]上述的絡合劑可以是氧化鎂、氫氧化鎂、硫酸鎂、氧化鎂等或其混合物。
[0009]上述的抗氧劑可以是亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合次亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、無水亞硫酸鈉、乙二胺等或其混合物。
[0010]上述的獸用長效複方鹽酸多西環素注射液的製備方法是按以下步驟進行:取適量水，加入絡合劑，使溶解或混懸，再加入抗氧劑，使溶解，後加入鹽酸多西環素，攪拌均勻，使溶解，升溫至60-80°C，螯合2-3小時，備用。另取處方量的複合有機溶媒，加熱至80°C-10(TC，加入磺胺間甲氧嘧啶，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺調節PH值至5.0-7.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。[0011]上述的獸用複方長效鹽酸多西環素注射液，其適用對象是:各種家畜、家禽、其它經濟動物或寵物等。其用藥途徑可以是:肌肉注射、皮下注射、口服或其它給藥途徑。其性狀可以是:是灰綠色到深褐色澄明液體，PH值在5.0-7.0。
[0012]本發明的優點是:(I)螯合溫度為60_80°C，製劑螯合度高、質量穩定，二年的貯藏期內，產品顏色、藥物成份含量符合規定要求；(2)選擇合適分子量的延效劑，延效劑即可助溶，又可延效，使按正常劑量一次給藥後，藥效時間能達72小時，一般家畜疾病防治一次用藥即可，這樣很大程度解決獸醫反覆多次用藥帶來諸多不便；(3)製劑配伍使用了磺胺間甲氧嘧啶鈉，使製劑抗菌譜增廣，抗菌效力增強，臨床療效顯著優於單方鹽酸多西環素注射液，其可廣泛用於動物的各種細菌、支原體、衣原體及弓形體等引發的呼吸道、泌尿生殖道、胃腸道或混合感染。(4)製劑生產工藝穩定，可工業化生產，生產成本較低。
[0013]
【具體實施方式】
[0014]實施例1:取水100ml,加入氯化鎂25g,使溶解,再加入亞硫酸氫鈉lg，使溶解，後加入鹽酸多西環素50g，攪拌均勻，使溶解，升溫至60°C，螯合2小時，備用。另取α-吡咯烷酮200g、丙二醇500g組成複合有機溶媒，加熱至80°C，加入磺胺間甲氧嘧啶50g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約25g，調節PH值至5.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0015]實施例2:取水100ml,加入硫酸鎂60g,使溶解,再加入甲醒合次亞硫酸氫鈉2g,使溶解，後加入鹽酸多西環素100g，攪拌均勻，使溶解，升溫至50°C，螯合3小時，備用。另取α -吡咯烷酮200g、丙二醇200g組成複合有機溶媒，加熱至60°C，加入磺胺間甲氧嘧啶100g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約50g，調節PH值至6.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0016]實施例3:取水100ml,加入氧化鎂80g,使混懸,再加入亞硫酸氫鈉4g,使溶解,後加入鹽酸多西環素200g，攪拌均勻，使溶解，升溫至80°C，螯合3小時，備用。另取α-吡咯烷酮200g、丙二醇250g組成複合有機溶媒，加熱至100°C，加入磺胺間甲氧嘧啶200g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約100g，調節PH值至7.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0017]實施例4:取水100ml，加入氫氧化鎂75g，使混懸，再加入亞硫酸氫鈉6g，使溶解，後加入鹽酸多西環素150g，攪拌均勻，使溶解，升溫至70°C，螯合3小時，備用。另取α-吡咯烷酮200ml、丙二醇300ml組成複合有機溶媒`，加熱至90°C，加入磺胺間甲氧嘧啶150g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約75g，調節PH值至6.5，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0018]實施例5:取水100ml,加入氧化鎂40g,使混懸,再加入焦亞硫酸鈉lg，使溶解，後加入鹽酸多西環素100g，攪拌均勻，使溶解，升溫至60°C，螯合2小時，備用。另取聚乙二醇200g、丙二醇150g組成複合有機溶媒，加熱至80°C，加入磺胺間甲氧嘧啶50g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約25g，調節PH值至5.5，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0019]實施例6:取水100ml，加入氯化鎂50g，使溶解,再加入焦亞硫酸鈉2g，使溶解,後加入鹽酸多西環素100g，攪拌均勻，使溶解，升溫至70°C，螯合2小時，備用。另取聚乙二醇200g、丙二醇200g組成複合有機溶媒，加熱至80°C，加入磺胺間甲氧嘧啶50g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約25g，調節PH值至5.5，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0020]實施例7:取水100ml，加入氯化鎂75g，使溶解，再加入焦亞硫酸鈉4g，使溶解，後加入鹽酸多西環素150g，攪拌均勻，使溶解，升溫至70°C，螯合2.5小時，備用。另取聚乙二醇200g、丙二醇250g組成複合有機溶媒，加熱至85°C，加入磺胺間甲氧嘧啶75g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約40g，調節PH值至6.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0021]實施例8:取水100ml，加入氯化鎂100g，使溶解，再加入焦亞硫酸鈉6g，使溶解，後加入鹽酸多西環素200g，攪拌均勻，使溶解，升溫至80°C，螯合3小時，備用。另取聚乙二醇200g、丙二醇300g組成複合有機溶媒，加熱至80°C，加入磺胺間甲氧嘧啶150g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約75g，調節PH值至6.5，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0022]實施例9:取水100ml,加入氧化鎂60g,使溶解,再加入硫代硫酸鈉3g、甲醒合次亞硫酸氫鈉3g，使溶解，後加入鹽酸多西環素150g，攪拌均勻，使溶解，升溫至75°C，螯合3小時，備用。另取甘油甲縮醛200g、甘油300g組成複合有機溶媒，加熱至90°C，加入磺胺間甲氧嘧啶75g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約40g，調節PH值至6.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0023]實施例10:取水100ml,加入氧化鎂15g、硫酸鎂35g,使混懸,再加入無水亞硫酸鈉4g，使溶解，後加入鹽酸多西環素100g，攪拌均勻，使溶解，升溫至60°C，螯合2.5小時，備用。另取甘油甲縮醛200g，加熱至100°C，加入磺胺間甲氧嘧啶100g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約50g，調節PH值至7.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0024]實施例11:取水100ml，加入氧化鎂80g，使混懸，再加入乙二胺6g，使溶解，後加入鹽酸多西環素200g ，攪拌均勻，使溶解，升溫至80°C，螯合3.5小時，備用。另取聚乙二醇200g、二甲基乙醯胺300g組成複合有機溶媒，加熱至80°C，加入磺胺間甲氧嘧啶100g，使溶解。混合上述二液，用乙醇胺約50g，調節PH值至5.5，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
[0025]臨床試驗結果
試驗例1:異常毒性試驗試驗目的是本發明製劑通過給予試驗小白鼠一定劑量，在規定時間內觀察小白鼠的死亡情況，從而判定本發明製劑的異常毒性或安全性情況。試驗步驟為:取試驗小白鼠35隻(小白鼠應健康合格，體重17-20g，為正常飼養狀態)，精確稱定體重，平均體重為19.2 g，按體重大小均勻分成7組，每組5隻，分別用不同規格的本發明製劑腹腔注射，每隻小白鼠注射劑量均為0.5ml, 7個組的試驗製劑規格分別為:I組，IOml:鹽酸多西環素0.5g、磺胺間甲氧嘧啶鈉0.5g;2組，IOml:鹽酸多西環素lg、磺胺間甲氧喃唳鈉Ig ;3組，IOml:鹽酸多西環素1.5g、磺胺間甲氧喃唳鈉1.5g ;4組，IOml:鹽酸多西環素2g、磺胺間甲氧嘧啶鈉2g ；5組，IOml:鹽酸多西環素lg、磺胺間甲氧嘧啶鈉0.5g ；6組，IOml:鹽酸多西環素1.5g、磺胺間甲氧嘧啶鈉0.75g ；7組，IOml:鹽酸多西環素2g、磺胺間甲氧嘧啶鈉Ig;小白鼠注射後本發明製劑後正常飼養條件觀察結果。結果及判定，經過48小時的觀察，沒有發現一例小白鼠死亡，結果表明，本發明製劑正常使用劑量下沒有異常毒性，使用是安全的。
[0026]試驗例2:藥敏對比試驗:取本發明製劑與某品牌鹽酸多西環素注射液進行藥敏對比試驗，本發明製劑規格為IOml:鹽酸多西環素lg、磺胺間甲氧嘧啶lg，對照藥品為IOml:鹽酸多西環素lg。以致病大腸桿菌及沙門氏菌作為試驗菌，以二倍稀釋法將二種藥物進行梯度稀釋，結果本發明製劑對大腸桿菌及沙門氏菌的最小抑菌濃度分別為對照藥物1/4和1/8。這一結果表明，本發明製劑中磺胺間甲氧嘧啶對鹽酸多西環素有很好的協同作用，能增強藥物臨床療效。
[0027]試驗例3:藥物代謝試驗:取健康試驗兔12隻，精確稱定，平均體重
2.1公斤，使用劑量均按每公斤體重肌肉注射本發明製劑(規格為IOml:鹽酸多西環素lg、磺胺間甲氧嘧啶鈉lg)0.2ml進行，分別於注射後lh、2h、4h、8h、16h、24h、48h、60h、72h、84h採試驗兔心血檢測，分別測定試驗兔血液中鹽酸多西環素及磺胺間甲氧嘧啶鈉含量，結果在72h時檢測的血藥濃度分別為1.lug/ml和1.3ug/ml，均為有效血藥濃度，在84小時血液中仍能檢出微量鹽酸多西環素及磺胺間甲氧嘧啶鈉。結果表明，本發明製劑具有很好的長效性，按治療劑量一次給藥，藥效可長達72h。[0028]試驗例4:產品的穩定性試驗:為檢測本發明製劑穩定性,將本發明製劑(規格為:IOml:鹽酸多西環素lg、磺胺間甲氧嘧啶鈉Ig)保存於40°C環境溫度、遮光條件下進行加速老化試驗，通過6個月的觀察及檢測，結果產品顏色變化不明顯，鹽酸多西環素及磺胺間甲氧嘧啶鈉的相對含量分別下降1.8%和0.6%，製劑仍在可信限範圍。根據計算，本品的保質期能達到規定要求，為二年。
[0029]試驗例5:臨床藥效試驗
試驗例5-1 2012年4月份，江西新幹縣陳中如豬場有自然發病白痢15日齡左右乳豬110餘頭，對每窩按體重大小隨機分成二組作對比試驗，試驗組按每公斤體重0.1ml肌肉注射本發明製劑(規格為IOml:鹽酸多西環素lg、磺胺間甲氧嘧啶鈉lg)，對比組按每公斤體重0.2ml國內某廠生產的合格的鹽酸多西環素注射液(規格為IOml:鹽酸多西環素Ig)，一次注射後沒有治癒的在用藥後第三天再用藥一次，結果一次治癒率本發明製劑和對比組分別為95%和83%，二次治癒率分別為97%和85%。結果表明，本發明製劑在臨床療效上優於國內單方鹽酸多西環素注射液，同時本發明製劑相對用量少。
[0030]試驗例5-2江西廣豐周金鳳農戶飼養當地廣豐黑山羊120餘頭，其體重15_35kg不等，為放牧飼養。2012年9月初，有羊開始發病，病羊很快死亡，且病死羊多為個體大膘好羊。病羊表現高熱，精神沉鬱、食慾減退、臥地不起、皮毛粗亂，臨死前表現呼吸困難、抽搐；剖檢主要有腹股溝、頜下淋巴結充血，皮下脂肪、腸繫膜、肝臟、心臟有出血點，心包積水並有纖維菌性滲出，後經實驗室診斷為羊肺疫。確診後迅速使用本發明製劑(規格為IOml:鹽酸多西環素Ig)進行肌肉注射治療，用量按0.2ml/kg體重計算，一天I次，連用2-3次，用藥I次後，食慾恢復，精神狀態明顯好轉，採食量增加，症狀基本消失，只有2頭重症病例死亡，治癒率達到98%，並無繼發症或併發症，後對症狀沒有徹底消除的繼續用藥1-2次加以鞏固。結果表明，採用本發明製劑治療由羊巴氏桿菌引起的羊出敗有明顯療效。
[0031]試驗例5-3江西峽江福民肥牛場從湖北購得一批肉牛90餘頭進行育肥，其大小80公斤右。引進後不到半個月，牛群相繼發病，有症狀牛20餘頭，並有3頭很快死亡，病牛表現高熱，精神沉鬱、食慾減退、臥地、瘤胃鼓脹；死亡牛剖檢，病理變化主要為肺病變，血液凝固不良，結合臨床症狀與實驗室診斷為牛染性胸膜肺炎。發病後用本發明製劑(規格為IOml:鹽酸多西環素lg、磺胺間甲氧嘧啶鈉Ig)進行全群注射治療，用量為0.15ml/kg體重，一天I次，連用3次。用藥後只有I頭危重牛死亡，其它均症狀消除，採食量增加，恢復健康，治 愈率達到98%，且無繼發症或併發症。
【權利要求】
1.一種獸用長效複方鹽酸多西環素素注射液，其特徵是每1000ml獸用複方長效鹽酸多西環素注射液中含鹽酸多西環素50-200g，磺胺間甲氧嘧啶鈉50-200g，複合有機溶媒200-700g,乙醇胺25-100g，絡合劑20_80g，抗氧劑lg_10g，餘量為注射用水。
2.—種權利要求1所述的獸用長效複方鹽酸多西環素注射液的製備方法，其特徵在於按以下步驟進行:取適量水，加入絡合劑，使溶解或混懸，再加入抗氧劑，使溶解，後加入鹽酸多西環素，攪拌均勻，使溶解，升溫至60-80°C，螯合2-3小時，備用，另取處方量的複合有機溶媒，加熱至80°C -1OO0C，加入磺胺間甲氧嘧啶，使溶解，混合上述二液，用乙醇胺調節PH值至5.0-7.0，加水至全量，濾過，分裝，滅菌，包裝，即得。
3.根據權利要求1所述的獸用複方長效鹽酸多西環素注射液，其特徵是所述的複合有機溶媒可以是α-吡咯烷酮、甘油甲縮醛、聚乙二醇、丙二醇、甘油、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等或其混合物；絡合劑可以是氧化鎂、氫氧化鎂、硫酸鎂、氧化鎂等或其混合物；抗氧劑可以是亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合次亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、無水亞硫酸鈉、乙二胺等或其混合物。
4.根據權利要求1所述的獸用長效複方鹽酸多西環素注射液，其特徵是其適用對象是各種家畜、家禽、其它經濟動物或寵物等；用藥途徑可以是肌肉注射、皮下注射、口服或其它給藥途徑，本發明的優點是:(1)螯合溫度為60-80°C，製劑螯合度高、質量穩定，二年的貯藏期內，產品顏色、藥物成份含量符合規定要求；(2)選擇合適分子量的延效劑，延效劑即可助溶，又可延效，使按正常劑量一次給藥後，藥效時間能達72小時，一般家畜疾病防治一次用藥即可，這樣很大程度解決獸醫反覆多次用藥帶來諸多不便；(3)製劑配伍使用了磺胺間甲氧嘧啶鈉，使製劑抗菌譜增廣，抗菌效力增強，臨床療效顯著優於單方鹽酸多西環素注射液，其可廣泛用於動物的各種細菌、支原體、衣原體及弓形體等引發的呼吸道、泌尿生殖道、胃腸道或混合感 染，(4)製劑生產工藝穩定，可工業化生產，生產成本較低。
【文檔編號】A61P33/02GK103622976SQ201310547736
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月8日 優先權日:2013年11月8日
【發明者】李龍瑞, 周奀忠, 張吉鵾, 羅靈, 陳金興, 王新斌, 廖海兵, 楊志明, 邵智軍, 郭春玉 申請人:江西新天地藥業有限公司