用於激素替代治療的屈螺酮的製作方法

2023-04-28 19:40:11

專利名稱：用於激素替代治療的屈螺酮的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含屈螺酮和雌激素的藥物組合物，也涉及通過給雌激素缺乏婦女施用屈螺酮和雌激素而進行激素替代治療的方法。
發明一般背景壽命的延長和隨之而來的圍絕經期和絕經後婦女數量的增長導致育齡婦女對更年期轉變的公眾和醫療認識增加。大多數婦女的絕經，末次月經，發生在45和55歲之間。許多因素，包括種族、遺傳、營養、海拔、吸菸、活產數量、激素避孕的使用、月經周期的長度和青春期開始年齡都恰當或不恰當地影響末次月經期的年齡。
在生命中的這些時期，女性內分泌活動經歷著一系列的變化，結果許多婦女的身體和心理健康受到了不利影響。激素替代治療旨在改善婦女在這個自然衰老過程中的生活質量，減輕這個轉變期相關的症狀和降低激素活性降低相關紊亂和疾病的可能性或減慢其進展。
屈螺酮從DE26 52 761已知，其中公開了它作為利尿劑的用途。
屈螺酮的促孕激素樣活性及其後以0.5-50mg的劑量水平作為避孕製劑的功用在DE 30 22 337中公開。
科學共同體(Lobo RA.，1992；Sobel N.B.，1994)已經研究了作為激素替代治療的對立形式的孕激素的用途和作用，這是由於已經存在包含雌激素和孕激素的給藥方案(Corson S.L.，1993；Jones k.P.，I 992)。
PCT/EP94/0299 7中公開了用於替代治療和用於口服避孕的包括至少一種孕激素和至少一種雌激素的製劑的用途，其中雌激素劑量周期性發生改變，以便基本上避免血液損失。
第二個方面，本發明涉及一種藥物組合物，包含作為第一活性劑的治療婦女內源性雌激素水平不足相關的疾病、紊亂和症狀的，其量相當於每日劑量1至3mg的雌二醇，和作為第二活性劑的保護子宮內膜不受雌激素的不利影響的，其量相當於每日劑量1至3.5mg的6β，7β；15β；16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內酯(屈螺酮)，和可藥用賦形劑或載體。
本發明的另一個方面涉及雌激素和屈螺酮的聯合在製備藥物中的應用，其中雌激素的量足夠治療內源性雌激素水平不足相關的疾病、紊亂和症狀，並且屈螺酮的量足夠保護子宮內膜不受雌激素的不利影響。
進一步的方面，本發明涉及治療婦女內源性雌激素水平不足相關的疾病、紊亂和症狀的方法，包括給予足夠量的雌激素以減輕所述症狀，和足夠量的屈螺酮使子宮內膜不受雌激素的不利影響。
此外，本發明涉及治療和預防婦女內源性雌激素水平不足相關的疾病、紊亂和症狀的方法，包括給予相當於每日1至3mg劑量的雌二醇，如1、2或3mg，和相當於每日1至3.5mg劑量的屈螺酮，如1、1.5、2、2.5、3或3.5mg。發明詳述在本文中，術語周期本身或當與術語月經聯合時，意指婦女月經間的天數。它的範圍可從21-31天，典型地28天。
在本文中，術語絕經應理解為末次自然(卵巢誘發)月經。它是單一事件，是年齡依賴性的卵巢卵泡功能不良的結果。絕經是由於卵巢產生性激素即雌激素和孕激素的量減少的結果。當卵泡數量降至某個閾值(出血閾值)以下時，卵巢不能再產生成熟卵泡和性激素。生育能力隨絕經而結束。
圍絕經期開始於周期變得不規律時更年期症狀的出現，絕經後一年結束。不出血拖延一段時間後可確定圍絕經期結束。絕經後是從絕經開始持續到死的時期。
激素替代治療的一個主要目的是恢復自然或過早絕經婦女的絕經前期、絕經期和絕經後的性類固醇激素水平或為性腺機能減退女性建立這些水平。
單一治療，也稱作無對立治療，是單獨用雌激素治療。內源性雌激素刺激子宮內膜增生。在雌激素單一治療中，缺乏孕激素終止增生的相反作用。子宮內膜頂層脫落的時期即剝脫期不發生，子宮內膜增生程度超過絕經前期。結果是增生，即一種子宮內膜癌的危險因素。
聯合治療，也稱作對立治療，是其中加入孕激素以防止子宮內膜增生的治療。
天然孕酮在聯合治療中的應用受到天然孕酮的生物利用度低的限制，甚至微粒形式亦然。值得注意的是，已經發現包含使用屈螺酮作為孕激素的聯合治療非常有效。屈螺酮(DRSP)，一種17-α-螺甾內酯衍生物，是具有與孕酮有驚人的相似生理特點然而有特別好的生物利用度的合成孕激素。這是第一個具有孕酮樣藥理學分布的合成孕激素，因為它是抗雌激素的、抗雄激素的且具有抗鹽皮質激素活性。
本發明具體提供了一種藥物組合物，包含含量足夠治療婦女內源性雌激素水平不足相關的疾病、紊亂和症狀的雌激素，或其天然或合成衍生物，和作為第二活性劑的6β，7β；15β；16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內酯(屈螺酮)，其量足夠保護子宮內膜不受雌激素的不利影響，和可藥用賦形劑或載體。
除了活性物質本身，可以想像屈螺酮的酯或前體藥物可以用在本組合物中，如WO98/24801中公開的氧亞氨基孕烷碳內酯(oxyiminopregnane carbolactone)。
各種原因可引起雌激素水平不足。該組合物能夠充足補充雌激素水平的不足，而不考慮原因。治療預期的原因是，但不限於，自然絕經、圍絕經、絕經後、性腺機能減退、卵巢切除術或原發性卵巢功能衰竭。
不考慮原因，雌激素的水平低導致婦女生活質量的全面下降。症狀、疾病和紊亂的範圍從僅僅不方便到威脅生命。這種治療的組合物預期可有效減輕雌激素不足所有的生理和心理指徵。
短暫症狀，如血管舒縮徵和心理症狀當然屬於治療的領域。血管舒縮徵包括但不限於潮熱、出汗發作如盜汗，和心悸。雌激素不足的心理症狀包括，但不限於，失眠和其它睡眠紊亂、記憶力差、缺乏自信、情緒改變、焦慮、性慾減退、集中困難、難於決定、精力和欲望減退、易怒和哭罵。
前述症狀的治療可以與婦女生活史的圍絕經期相伴進行，或之後，有時在絕經後很長時間。期望本發明能應用於圍絕經期、絕經期或絕經後出現的這些和其它短暫症狀。而且，如果雌激素不足的原因是性腺機能減退、卵巢切除術或原發性卵巢功能衰竭，前述症狀能夠減輕。
在本發明的另一個方案中，該療法用於治療雌激素不足的持久作用。持久作用包括身體改變，如泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛髮分布、毛髮厚度的改變、皮膚狀況改變和骨質疏鬆症。
認為泌尿生殖器萎縮、與其相關的情況如陰道乾燥、陰道pH增高和的隨後菌群的改變，或產生這種萎縮的事件，如供血減少、彈性纖維斷裂、膠原纖維融合，或細胞體積減小，是與這種療法特別相關的症狀。而且，認為本發明與雌激素不足相關的其它泌尿生殖器改變有關，如陰道長度和/或直徑減小、粘液產生減少、細胞數量改變、糖原產生減少、乳酸桿菌生長減少或鏈球菌、葡萄球菌或大腸桿菌生長增加。認為能被本發明預防的其它相關改變是可以使陰道易受損傷或感染的改變，如滲出物流出、陰道炎和性交困難。而且，尿道感染和尿失禁是與雌激素水平降低相關的其它常見症狀。
本發明的其它方案包括預防或減輕與雌激素不足相關的身體改變，如皮膚的改變、毛髮分布、毛髮厚度的改變、乳房萎縮或骨質疏鬆症。
骨質疏鬆症的預防和處理，最特別的絕經後骨質疏鬆症，是本發明特別令人感興趣的方案。而且，考慮骨脫礦質、骨質量和密度降低、骨小梁變細和中斷、和/或隨之發生的骨折或骨變形特別相關。骨質疏鬆症的預防治療是本發明一個有趣的治療應用。
本發明一個特別令人感興趣的方案包括組合物在以下方面的用途減少潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、記憶力差、缺乏自信、缺乏性慾、集中困難、精力減退、欲望減退、易怒、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛髮分布、毛髮厚度的改變、皮膚狀況改變和骨質疏鬆症，特別是潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮的頻率、持續性、持續時間和/或嚴重性，或骨質疏鬆症的預防或控制。
這裡公開的用於HRT的藥物組合物包括雌激素。在優選方案中，雌激素選自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和結合雌激素，包括結合馬雌激素，如硫酸雌酮、17β-雌二醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、硫酸馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮硫酸酯、17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯、硫酸馬萘雌酮、17β-二氫馬萘雌酮硫酸酯和17α-二氫馬萘雌酮硫酸酯或它們的混合物。特別感興趣的雌激素選自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮或其混合物，特別是雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇和氨基磺酸雌二醇。最優選的是雌二醇或氨基磺酸雌二醇，尤其是雌二醇。
考慮特別相關的是微粒化形式的雌激素，如微粒化雌二醇、微粒化氨基磺酸雌二醇、微粒化戊酸雌二醇、微粒化苯甲酸雌二醇、微粒化雌酮，或微粒化硫酸雌酮或其混合物，特別是微粒化雌二醇、微粒化戊酸雌二醇、微粒化苯甲酸雌二醇或微粒化氨基磺酸雌二醇。最優選的是微粒化雌二醇或微粒化氨基磺酸雌二醇，尤其是微粒化雌二醇。
在本發明的某些方案中，其中組合物包含一種以上雌激素，一種或多種可以是微粒化形式的雌激素，如2種和所有的雌激素。
而且，本發明一個有趣的方案包括一種組合物，其中屈螺酮(DRSP)是微粒化形式的，這樣雌激素和DRSP中一個或兩個都是微粒化形式，優選雌激素和DRSP都是微粒化性形式。
可以基本上按照如US 4,129,564或WO 98/06738中描述的來製備的屈螺酮可以少量溶解於水和各種pH值的含水緩衝液。此外，屈螺酮在酸性條件下重新排列為失活異構體，在鹼性條件下水解。為了確保該化合物良好的生物利用度，提供促進其快速溶解的形式是有利的。
已經發現當藥物組合物中屈螺酮以微粒化形式提供時，在體外，活性化合物從組合物中快速溶解。微粒化物質是一批測試的微粒(ca.200mg)，這裡是屈螺酮微粒，具有超過10,000cm2/g的表面積，和在顯微鏡下測定屈螺酮，具有下列微粒大小分布一個給定的批量中(ca.200mg)直徑30μm以上的微粒不超過2個，並且優選直徑≥10μm和≤30μm的微粒≤20個。術語「快速溶解」定義是用USP XXIII攪拌方法，使用USP溶解測試設備2在50rpm下測定，在900ml水中，37℃下，超過大約30分鐘屈螺酮從含3mg屈螺酮的片劑溶解至少70％，特別是超過大約20分鐘溶解至少80％。
作為提供微粒化形式的屈螺酮的一種選擇，可以將其溶於適當的溶劑中，如甲醇和乙酸乙酯，並將其噴到惰性載體微粒表面上，隨後將表面含屈螺酮的微粒摻合到組合物中。
儘管不想被任何特定理論限制，看來在體外屈螺酮的溶解速度與在體內的溶解速度有關聯，使得該化合物口服給藥時，屈螺酮在體內快速吸收。這是一個優點，因為該化合物在胃環境中的異構化和/或在腸道的水解很大程度降低，導致化合物的高生物利用度。
關於也可以是少量溶解的物質的雌激素，儘管在胃腸道的主要條件下，通常對降解的敏感性低於屈螺酮，提供微粒化的形式或從溶液中如乙醇中，噴到惰性載體微粒的表面也有好處。這還有另外的好處，便於雌激素在組合物中各處的更均勻分布。當雌激素以微粒化形式提供時，優選在顯微鏡下測定具有下列微粒大小分布100％的微粒直徑≤15.0μm，99％的微粒直徑≤12.5μm，95％的微粒直徑≤10.0μm，和50％的微粒直徑≤3.0μm。此外，沒有大於20μm的微粒，和直徑≥15μm和≤20μm的微粒≤10個。
優選雌二醇或雌二醇半水合物的微粒大小分布為一個給定的批量中100％的微粒具有小於15.0μm的直徑，99％具有小於12.5μm的直徑，95％具有小於10.0μm的直徑，50％具有小於3.0μm的直徑，或40％具有小於1.1μm的直徑。
為了得到更快的溶解速度，優選包括載體或賦形劑，起促進兩種活性物質溶解的作用。這種載體和賦形劑的例子包括易溶於水的物質，如纖維素衍生物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、凝膠化澱粉、明膠或聚乙烯吡咯烷酮。尤其是，期望聚乙烯吡咯烷酮可特別有助於促進溶解。
優選每一組合物中屈螺酮的劑量能保護子宮內膜不受雌激素的不利作用。充分劑量的DRSP可以用作雌激素的對立物保護子宮內膜不發生增生或癌症。
然而在有些情況下，DRSP的劑量可以足夠穩定月經周期和出血方式。在這種情況下，雌激素的劑量可以低或全無。脂肪組織能產生雌激素，這使得穩定月經周期和出血方式所需的雌激素劑量可以無或很低。而且，在某些方案中，對於患有不容使用外源性雌激素的其它紊亂(如對於絕對禁忌症，嚴重肝病和妊娠或對於相對禁忌症，子宮內膜癌和子宮內膜異位症、乳癌、靜脈血栓栓塞、高血壓、糖尿病、耳硬化症和黑素瘤)的婦女，組合物中雌激素的量可以無或很低。在這種方案中，DRSP的劑量可以減輕紊亂、疾病或症狀。
在優選方案中，DRSP的劑量相當於每個周期15至70mg，如每個周期20至60mg，特別是每個周期40至60mg。周期的長度如上述可以從21至30天變動。換一個角度，組合物中包含的DRSP的量可以相當於每日0.25至10的範圍，如大約0.25至8，0.25至6，0.25至5，0.5至4.5，1至4或1.5至3.5mg。
針對不同婦女雌激素劑量可以變化，依賴於她的生活時期(圍絕經或絕經後)，雌激素的內源水平，症狀、紊亂或疾病的嚴重性，針對的紊亂、疾病或症狀，婦女為其它目的使用的其它藥物，和其它藥代動力學變量。
在其它方案中，雌激素和/或DRSP的劑量足夠治療潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、記憶力差、缺乏自信、缺乏性慾、集中困難、精力減退、欲望減退、易怒、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛髮分布、毛髮厚度的改變、皮膚狀況改變或足夠預防或控制骨質疏鬆症。
雌激素和/或DRSP的劑量可依賴於治療，可以是子宮內膜保護，如出血方式的治療，骨質疏鬆症的預防或控制，絕經症狀的治療，如減少潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、記憶力差、缺乏自信、缺乏性慾、集中困難、精力減退、欲望減退、易怒的數量、頻率和嚴重性。
在雌激素是雌二醇的方案中，雌二醇的量相當於每日劑量0.1至5mg的範圍，如大約0.2至4.5，0.5至4，1至3，尤其是1、2或3mg。
關於具更大效力的雌二醇衍生物，如戊酸雌二醇的劑量，相當的劑量可以用上面提到的按照相對效力的劑量調整計算。
在婦女處於圍絕經期的方案中，雌激素和/或DRSP的劑量可依賴於周期的天數，即，她處於周期的排卵前期還是排卵後期，以及每期如何提前。在婦女處於絕經後和甚至絕經前，雌激素和/或DRSP的劑量可依賴於末次月經的時間。
在本發明的某些方案中，藥物給予形式是置於包裝單位中的許多獨立包裝和各自可取出的劑量單位，旨在口服形式給予至少21天的一段時間，如至少28天，如至少30或31天。在這些方案中，劑量單位中DRSP和/或雌激素的量根據至少21天的一段時間內的階段或天數而變化，如至少28天，待給予所述劑量單位，這種組合物，治療方法和製劑，術語稱為多相。
劑量比例可以根據其用法變動。在優選方案中，藥物製劑中雌激素和屈螺酮的劑量比例是雌激素劑量可治療雌激素內源水平不足相關的疾病、紊亂和症狀，屈螺酮的劑量足夠保護子宮內膜不受雌激素的不利影響。
在優選方案中，劑量的比例足夠治療潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、記憶力差、缺乏自信、缺乏性慾、集中困難、精力減退、欲望減退、易怒、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛髮分布、毛髮厚度的改變、皮膚狀況改變或足夠預防或控制骨質疏鬆症。
本發明涉及治療婦女雌激素內源水平不足相關的疾病、紊亂和症狀的方法，包括給予足夠減輕所述症狀的量的雌激素和足夠保護子宮內膜不受雌激素的不利影響的量的屈螺酮。優選地，該方法應用的雌激素水平不足是由自然絕經、圍絕經、絕經後、性腺機能減退、卵巢切除術或原發性卵巢功能衰竭引起的。
該方法應用的疾病、紊亂和症狀包括潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、記憶力差、缺乏自信、缺乏性慾、集中困難、精力減退、欲望減退、易怒、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛髮分布、毛髮厚度的改變、皮膚狀況改變和骨質疏鬆症，特別地，期望該方法應用於潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮或骨質疏鬆症的預防或控制。
該方法採用給予雌激素、優選雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和結合雌激素，包括結合馬雌激素，如硫酸雌酮、17β-雌二醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、硫酸馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮硫酸酯、17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯、硫酸馬萘雌酮、17β-二氫馬萘雌酮硫酸酯和17α-二氫馬萘雌酮硫酸酯或它們的混合物，最優選雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮或它們的混合物，尤其是雌二醇。
本發明一個特別吸引人的方案包括給予屈螺酮(DRSP)和/或微粒化的雌激素。而且，其中特別感興趣的是雌激素是微粒化形式的雌二醇。在這些方案中，一種或兩種活性成分都以微粒化形式給予。
在某些方案中，該方法包括DRSP給予的劑量相當於每個周期15至70mg，如每個周期20至60mg，優選每個周期40至60mg。優選該方法包括給予的DRSP的量相當於每日劑量0.25至10的範圍，如大約0.25至8，0.25至6，0.25至5，0.5至4.5，1至4或1.5至3.5mg。
給予雌二醇的量可以相當於每日劑量0.1至5mg的範圍，如大約0.2至4.5，0.5至4，1至3，尤其是1、2或3mg。
一個特別恰當的方案涉及一種藥物組合物，包含作為第一活性劑的雌二醇，其量相當於1至3mg的日劑量，以治療婦女內源性雌激素水平不足相關的疾病、紊亂和症狀，和作為第二活性劑的6β，7β；15β；16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內酯(屈螺酮)，其量相當於1至3.5mg的日劑量，以保護子宮內膜不受雌激素的不利影響，和可藥用賦形劑或載體。
某些優選組合是關於組合物中的活性成分，其中雌激素是雌二醇，包括1mg雌二醇和0.5mg DRSP，1mg雌二醇和1mg DRSP，1mg雌二醇和1.5mg DRSP，1mg雌二醇和2mg DRSP，1mg雌二醇和2.5mg DRSP，1mg雌二醇和3mg DRSP，2mg雌二醇和1mg DRSP以及2mg雌二醇和4mg DRSP。
在一個優選方案中，本發明優選的方案涉及一種藥物組合物，包含作為第一活性劑的雌二醇，其量相當於1至3mg的日劑量，如1、1.5、2、2.5或3mg雌二醇，和作為第二活性劑的6β，7β；15β；16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內酯(屈螺酮)，其量相當於1至3.5mg的日劑量，如1、1.5、2、2.5、3或3.5mg的DRSP，和可藥用賦形劑或載體。
因此，本發明一個優選的方案涉及治療和預防婦女內源性雌激素水平不足相關的疾病、紊亂和症狀的方法，包括給予相當於每日1至3mg劑量的雌二醇，如1、2或3mg，和相當於。每日1至3.5mg劑量的屈螺酮，如1、1.5、2、2.5、3或3.5mg。
已知在自然絕經，圍絕經，絕經後，性腺機能減退，卵巢切除術或原發性卵巢功能衰竭等其它狀況中可以相關雌激素內源性水平不足，治療和預防相關的疾病、紊亂和症狀可以持續到個體死亡。也就是說該組合物可以從疾病、紊亂或症狀的診斷開始在個體的整個生命中給予。在某些方案中，該方法和組合物可以以月經周期節律為基礎。在其它方案中，該方法可以完全不考慮自然周期。
優選該方法是多相。該方法可以包括給予10至12天包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇的每日劑量單位；和進一步給予10至12天包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇和相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位；和進一步給予4至8天包含相當於每日劑量0.25至5mg的雌二醇的每日劑量單位。
類似地，該多相方法可包括給予10至12天包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇的每日劑量單位；和進一步給予10至12天包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇和相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位；和進一步給予4至8天包含安慰劑或空白的每日劑量單位。
本方法的方案可以包括給予至少21天的包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇範圍和相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位；和進一步給予不超過7天的包含安慰劑或空白的每日劑量單位。本方法相似的給藥方案可以包括給予至少21天的包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇和相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位；和進一步給予不超過7天的包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇的每日劑量單位。
可供選擇地，本方法的方案可以包括給予至少21天的包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇和相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位；和不給予日劑量單位不超過7天。
本方法可替換的方案包括給予21至28天包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇和相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位。
該方案可以包括連續給藥；也就是說貫穿21至28天給予雌激素的日劑量。同樣地，屈螺酮可以連續給藥，這樣雌激素和DRSP之一或二者均連續給藥。
在另一個方案中，雌激素連續給藥，屈螺酮序貫給藥。在這個方案中，在連續給予雌激素的整個過程中，DRSP以規律的間隔給予1至20天，如3至15天，5至14天，尤其是6至14天。在本方法的另一個感興趣的方案中，在所述序貫給予屈螺酮之後立即減少雌激素劑量1至7天。
此外，在本發明的一個方案中，治療和預防婦女相關雌激素內源性水平不足的疾病、紊亂和症狀的方法包括連續給予雌激素和間斷給予孕激素。具體地，該方法可包括連續給予21至30天的雌激素和給予3天-有-3天-無循環的屈螺酮。一個特別吸引人的方案是其中的屈螺酮在第4至6天給予，第10至12天給予，第16至18天給予，第22至24天給予，和第28至30天給予。同時雌激素，如雌二醇連續給予。
劑量單位的組合物可以任何藥物學領域常規的方法進行配製。特別是，如上指出的，組合物可以通過以下方法配製，提供所述單位劑型中微粒化形式或從溶液中噴到惰性載體微粒上的屈螺酮和，如果需要，雌激素如雌二醇，和含一種或多種可藥用賦形劑的混合物，可藥用賦形劑能促進屈螺酮和雌激素溶解以促進屈螺酮和優選的雌二醇口服給藥時快速溶解。合適的賦形劑的例子包括用於製備口服劑型如片劑、丸劑或膠囊的充填劑，如糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖，醇糖如甘露醇，澱粉如玉米或馬鈴薯澱粉或改性澱粉，潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂和粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或明膠。片劑可以很方便地用合適的成膜試劑包裹，如羥丙基甲基纖維素。本組合物也可以製藥領域所知的方式與常規的稀釋劑或賦形劑一起配製成液體形式，如溶液、懸浮液或乳狀液。
多相藥物製劑的特別感興趣的方案包括雌激素和屈螺酮均序貫給予。這種給藥方案的一個吸引人的實施方案將包括無治療間隔，其中不給予劑量單位，如包括給予20至24天的包含相當於日劑量0.1至5mg的雌二醇的劑量單位，和所述20至24天中最後10至12天給予量相當於日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位，和4至8天不給予任何劑量單位。
可供選擇地，在既無DRSP也無雌激素的任何間隔給予安慰劑或空白。這種激素替代治療的方案可有效包括一種方法，包括給予20至24天相當於日劑量0.1至5mg的雌激素的每日劑量單位，和在所述20至24天中最後10至12天進一步給予相當於日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位，和進一步給予4至8天不含活性成分的每日劑量單位。
可供選擇的給藥方案包括給予20至24天的相當於日劑量0.1至5mg的雌二醇的每日劑量單位，和在所述20至24天中最後10至12天進一步給予相當於日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位，隨後給予4至8天包含雌二醇量少於所述20至24天給予日劑量單位中雌二醇的量的每日劑量單位。
在藥物以置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位的形式存在，且旨在口服至少21天，如至少28天，和其中雌激素是雌二醇的方案中，優選至少21個每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合；並且7個或更少的每日劑量單位包含大約0.1至5mg的雌二醇。
可供選擇地，藥物可以以置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位的形式存在，且旨在口服至少28天的一段時間，且至少21個每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合，並且7個或更少的每日劑量單位包含空白或安慰劑。
很容易得出，藥物可以以置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位的形式存在，且旨在口服至少28天的一段時間，且至少21個每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合。該給藥方案的最後7天或更少天裡可以沒有任何劑量單位。
可以通過根據患者需要或習慣而制定的藥物製劑增加患者對該給藥方案許多實施方式的依從性。一個這種製劑可以由置於包裝單位中的許多獨立包裝並且各自可取出的每日劑量單位而組成，旨在口服至少21天的一段時間，如至少28天，其中所述的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合。
此外，包含多相藥物製劑的給藥方案可以增加患者的依從性。
通過多相藥物製劑可以很容易地服從每個給藥方案，該製劑可以由許多置於包裝單位中的獨立包裝且各自可取出的每日劑量單位組成，旨在口服至少28天，其中所述的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合。在這個製劑中，活性成分的量在28天裡變化。
一個吸引人的方案涉及多相藥物製劑，由許多置於包裝單位中的獨立包裝且各自可取出的每日劑量單位組成，旨在連續口服21至30天的一段時間，其中10至15個所述的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合；且10至15個所述的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇。這個方案特別適合於這種製劑，其中雌激素連續給予21至30天和屈螺酮3天有-3天無循環給予。優選地，在這個方案中，該製劑的設計使屈螺酮在第4至6天，第10至12天，第16至18天，第22至24天，和第28至30天給予。此外，多相藥物製劑的每日劑量單位數量是21或28，或21或28的倍數，如2至24，如2至12，特別是2至8，如2至6倍。
同樣，本發明涉及治療雌激素不足相關的疾病、紊亂和症狀的方法，包括多相藥物製劑，包含給予28天的1至12，優選2至8，如2、3、4、5、6、7和8倍的每日劑量單位。
包含上述每日劑量單位的包裝單位可以採用製備口服避孕藥或激素替代給藥方案類似的方法製備。這可以是如常規發泡包裝或為此目的所知的任何其它形式，例如將適當數量的劑量單位(在本例中至少28，或為特殊用途，28的倍數)包裝在帶卡紙板、紙板、箔或塑料襯墊的密封發泡包裝，並用合適的蓋子封閉。每個發泡容器可方便計數或可以進行標記。
也可想像到本發明組合物可以是腸胃外製劑的形式，如皮下植入物或經皮製劑。為製備植入物，活性試劑可以適當地與一種或多種使用時逐漸腐蝕或降解的聚合物共同配製，如矽氧烷聚合物、乙烯乙酸乙酯、聚乙烯或聚丙烯。
有關經皮製劑，它們可製備成基質或膜或作為油或水凝膠中的液體或粘性製劑形式。對於經皮貼劑，應該包括與皮膚相容的粘合劑，如聚丙烯酸酯、矽氧烷粘合劑或聚異丁烯，和如聚乙烯、聚丙烯、乙烯乙酸乙酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯或聚酯製成的箔，和如聚酯或矽氧烷或氟聚合物包裹的紙製成的可移去保護箔。對於經皮溶液或凝膠的製備，可使用水或有機溶劑或其混合物。經皮凝膠可以進一步含有一種或多種合適的膠凝劑或增稠劑，如矽氧烷、黃芪膠、澱粉或澱粉衍生物、纖維素或纖維素衍生物或聚丙烯酸或其衍生物。經皮製劑也可以適當包含一種或多種增強經皮吸收的物質，如膽鹽或其衍生物和/或磷脂。合適的經皮製劑可以以如WO 94/04157中描述製備3-ketodesogestrel的類似方式製備。可供選擇地，經皮製劑也可以根據如BW Barry，″Dermatological Formulations，PercutaneousAbsorption″，Marcel Dekker Inc.7 New York-Basel，1983，或YW Chien，″Transdermal Controlled Systemic Medications″，Marcel Dekker Inc.，New York-Basel，1987中描述的方法製備。
在下列實施例中進一步描述本發明，實施例不企圖以任何方式限制本發明權利要求的範圍。實驗為製備含有1mg雌二醇的片劑，將2.22464kg的羥丙基甲基纖維素和0.44528macrogol 6000溶於14.67kg純淨水中。將0.44528kg滑石粉、1.25906kg二氧化鈦和0.02575kg氧化鐵顏料攪拌和混勻後懸浮在10.26kg純淨水中。混合溶液和懸浮液並在塗料器中連續使用塗層懸浮液塗抹片劑核。對於含有2或3mg雌二醇的片劑，很容易計算用於製備塗層的試劑的具體重量。
1mg片劑塗層的可供選擇的配方含有2.22464kg的羥丙基甲基纖維素、0.44528kg macrogol 600、0.44528kg滑石粉、1.17326kg二氧化鈦和0.07634kg氧化鐵黃色顏料和0.03520kg氧化鐵紅色顏料。2mg片劑塗層的可能配方含有2.22464kg的羥丙基甲基纖維素、0.44528kg macrogol 600、0.44528kg滑石粉、1.19636kg二氧化鈦和0.08844kg氧化鐵紅色顏料。3mg片劑塗層的可能配方含有2.22464kg的羥丙基甲基纖維素、0.44528kg macrogol 600、0.44528kg滑石粉、1.25906kg二氧化鈦和0.02574kg氧化鐵紅色顏料。實施例2相對生物利用度對志願者進行開放隨機2-因素交叉研究，評估雌二醇(E2)和屈螺酮(DRSP)的相對生物利用度。E2/DRSP治療採用包被著2mg E2+2mg DRSP，2mg E2+6mg DRSP的片劑口服對照2mg E2+2mg DRSP口服溶液。
治疔A1mg E2+1mg DRSP，每日，口服治療B1mg E2+4mg DRSP，每日，口服治療C2mg E2+1mg DRSP，每日，口服治療D2mg E2+4mg DRSP，每日，口服評估觀察到在兩個活性成分之間沒有統計學顯著的相互作用。實施例4子宮內膜保護第一目的通過分析對絕經後婦女的抗增生保護，評價與連續E2相比，十三個28天循環的連續E2-DRSP聯合的功效。第二目的評價子宮內膜形態學、出血方式、代謝和止血的實驗室參數的影響。用婦女健康調查表(Women′s Health Questionnaire(WHQ))和醫學結局研究36項短形式健康調查(Medical OutcomesStudy 36-Item Short-Form Health Survey(SF-36))評價絕經後婦女的健康。對潮熱的頻率和嚴重性的影響，和對泌尿生殖器症狀緩解的影響。DRSP和E2的藥物水平。小組中代謝參數的詳細評估。概要劑量組E2 1mg；E2 1mg+DRSP 0.5mg；E2 1mg+DRSP 1mg；E2 1mg+DRSP 2mg；E2 1mg+DRSP 3mg。
有或沒有絕經症狀的絕經後婦女分配5個給藥方案之一。子宮內膜影響將通過活檢確定子宮內膜增生的發生率來評價。由受試者日記評估症狀和出血方式。評估一般安全性，和對具體生化和血液學參數的影響。也評價絕經後的生活質量和評估患者的滿意度。
在某些部位進行兩小時葡萄糖耐受實驗和15分鐘胰島素耐受實驗。數據分析在探訪1和最後探訪活檢子宮內膜。在整個研究中每日日記記錄出血方式信息。
對於主要功效變量進行兩個分析i)雙側治療比較和ii)單側，組內區間估計劑量作用。產生進行子宮內膜活檢的探訪點的頻率表。這些表顯示每個治療組的每個子宮內膜反應分類的受試者數量和百分比(治療-中心相互作用的情況下，通過中心)。對治療組中增生的發生率進行各組整體和組間比較。這個分析用於檢驗治療，對中心進行校正時，將檢驗對治療的反應(無對立物VS.有對立物的雌二醇)無差異的無效假設。劑量反應的區間估計估計每個DRSP劑量(t 0.0、0.5、1.0、2.0、3.0)的機率πt。另外，分別計算每個πt的單側95％置信區間的上限。這意味著置信區間不是聯立的。實施例5骨質疏鬆症的預防第一目的治療104周後髖骨的骨礦物質密度。第二目的治療12、28、52和80周後髖骨的骨礦物質密度(BMD)。腰椎、撓骨骨幹中部、全身BMD。對骨代謝參數的影響。出血方式。一般安全性。
240名健康、絕經後婦女在被知情同意後，隨機分配到60人一組的4組之一，進行雙盲、安慰劑對照試驗的研究。各組如下1mgE2+1mgDRSP1mgE2+2mgDRSP1mg E2+3mg DRSP概要每組包括四十名骨質疏鬆症患者(髖骨BMD的T值在1和2.5之間)和20名非骨質疏鬆症患者。在沒有無治療間歇期的整個2年治療期間，所有治療採用每天口服。另外，給患者補充鈣片(每天500mg鈣)。使用雙能X線吸光分析，在篩選時、基線和治療12、28、52、80和104周後，測定左側髖骨的骨礦物質密度。在間歇期測定骨重建的生化標記。此外估計血清骨特異性鹼性磷酸酶、血清N-mid骨鈣蛋白、尿鈣/肌酸(第二天早晨排洩)，和尿CrossLaps/肌酸(第二天早晨排洩)。
治療持續時間是16周(4個28天周期)。
記錄並比較血清試驗組和安慰劑組之間的頻率和嚴重性(輕微、中等和嚴重)的方法估計潮熱。患者要記錄潮熱的發生率和嚴重性和日記卡。另外，研究者每次探訪要詢問關於其它典型的絕經症狀(出汗發作、睡眠問題、抑鬱情緒、緊張不安、泌尿生殖器症狀)。症狀強度評價為輕微、中等或嚴重。
如果患者具有完整子宮，在研究期間每天在日記卡上記錄出血的發生。患者根據下面給出的出血強度定義在日記卡中製作每日項目。
對於泌尿生殖器症狀，使用下列參數和分類
數據分析對於功效參數，進行有效病例分析(VCA)和治療目的(ITT)分析。主要目標變量是潮熱次數的個體相對改變(C)。C定義為(T-B)/B，其中T和B是個體均數。T是每周潮熱的平均次數，以治療期3-16周的觀察結果計算。B是每周潮熱的平均次數，以治療前2周的觀察結果計算。
權利要求
1.一種藥物組合物，包含作為第一活性劑的含量足夠治療婦女內源性雌激素水平不足相關的疾病、紊亂和症狀的雌激素(或其天然或合成的衍生物)，和作為第二活性劑的含量足夠保護子宮內膜不受雌激素的不利影響的6β，7β；15β；16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內酯(屈螺酮)，和可藥用賦形劑或載體。
2.根據權利要求1的組合物，其中雌激素水平不足是由自然絕經、圍絕經、絕經後、性腺機能減退、卵巢切除術或原發性卵巢功能衰竭引起的。
3.根據權利要求1或2的組合物，其中疾病、紊亂和症狀選自潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、記憶力差、缺乏自信、缺乏性慾、集中困難、精力減退、欲望減退、易怒、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛髮分布、毛髮厚度的改變、皮膚狀況改變和骨質疏鬆症。
4.根據權利要求3的組合物，其中疾病、紊亂和症狀選自潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮和骨質疏鬆症。
5.根據權利要求1的組合物，其中雌激素選自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和結合雌激素，包括結合馬雌激素，如硫酸雌酮、17β-雌二醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、硫酸馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮硫酸酯、17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯、硫酸馬萘雌酮、17β-二氫馬萘雌酮硫酸酯和17α-二氫馬萘雌酮硫酸酯或它們的混合物。
6.根據權利要求5的組合物，其中雌激素選自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮或其混合物。
7.根據權利要求6的組合物，其中雌激素是雌二醇。
8.根據權利要求1的組合物，其中屈螺酮(DRSP)是微粒化形式。
9.根據權利要求5或6的組合物，其中至少一種雌激素是微粒化形式。
10.根據權利要求1的組合物，其中DRSP的劑量相當於每個周期15至70mg，如每個周期20至60mg，特別是每個周期40至60mg。
11.根據權利要求1的組合物，其中DRSP的量相當於每日劑量0.25至10mg的範圍，如大約0.25至8，0.25至6，0.25至5，0.5至4.5，1至4和1.5至3.5mg。
12.根據權利要求7的組合物，其中雌二醇的量相當於每日劑量0.1至5mg的範圍，如大約0.2至4.5，0.5至4，1至3，尤其是1、2或3mg。
13.一種藥物組合物，包含作為第一活性劑的治療婦女內源性雌激素水平不足相關的疾病、紊亂和症狀的，其量相當於每日劑量1至3mg的雌二醇，和作為第二活性劑的保護子宮內膜不受雌激素的不利影響的，其量相當於每日劑量1至3.5mg的6β，7β；15β；16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內酯(屈螺酮)，和可藥用賦形劑或載體。
14.雌激素和屈螺酮的聯合在製備藥物中的用途，其中雌激素的量足夠治療婦女內源性雌激素水平不足相關的疾病、紊亂和症狀，並且屈螺酮的量足夠保護子宮內膜不受雌激素的不利影響。
15.根據權利要求14的用途，其中雌激素水平不足是由自然絕經、圍絕經、絕經後、性腺機能減退、卵巢切除術或原發性卵巢功能衰竭引起的。
16.根據權利要求14的用途，其中雌激素的量足夠治療潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、記憶力差、缺乏自信、缺乏性慾、集中困難、精力減退、欲望減退、易怒、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛髮分布、毛髮厚度的改變、皮膚狀況改變或足夠預防或控制骨質疏鬆症。
17.根據權利要求16的用途，其中雌激素的量足夠治療潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮或足夠預防或控制骨質疏鬆症。
18.根據權利要求14的用途，其中雌激素選自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和結合雌激素，包括結合馬雌激素，如硫酸雌酮、17β-雌二醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、硫酸馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮硫酸酯、17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯、硫酸馬萘雌酮、17β-二氫馬萘雌酮硫酸酯和17α-二氫馬萘雌酮硫酸酯或它們的混合物。
19.根據權利要求18的用途，其中雌激素選自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮或其混合物。
20.根據權利要求19的用途，其中雌激素是雌二醇。
21.根據權利要求14的用途，其中屈螺酮(DRSP)是微粒化形式。
22.根據權利要求14的用途，其中雌激素是微粒化形式。
23.根據權利要求20的用途，其中雌二醇是微粒化形式。
24.根據權利要求14的用途，其中屈螺酮(DRSP)的劑量相當於每個周期15至70mg，如每個周期20至60mg，特別是每個周期40至60mg。
25.根據權利要求14的用途，其中DRSP的量相當於每日劑量0.25至10mg的範圍，如大約0.25至8，0.25至6，0.25至5，0.5至4.5，1至4和1.5至3.5mg。
26.根據權利要求20的用途，其中雌二醇的量相當於每日劑量0.1至5mg的範圍，如大約0.2至4.5，0.5至4，1至3，尤其是1、2或3mg。
27.根據權利要求14的用途，其中藥物以置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位的形式存在，且旨在口服至少28天；其中至少21個每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合；和7個或更少的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇。
28.根據權利要求14的用途，其中藥物以置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位的形式存在，且旨在口服至少28天；其中至少21個每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合；和7個或更少的每日劑量單位包含空白或安慰劑。
29.根據權利要求14的用途，其中藥物以置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位的形式存在，且旨在口服至少28天；其中至少10個每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇；和至少10個每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合；和8個或更少的每日劑量單位包含空白或安慰劑。
30.根據權利要求14的用途，其中藥物以置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位的形式存在，且旨在口服至少28天；其中至少10個每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇；和至少10個每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合；和8個或更少的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇。
31.根據權利要求14的用途，其中藥物以置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位的形式存在，且旨在口服至少28天；其中28個每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合。
32.治療和預防婦女內源性雌激素水平不足相關的疾病、紊亂和症狀的方法，包括給予其量足夠減輕所述疾病、紊亂和症狀的雌激素和其量足夠保護子宮內膜不受雌激素不利影響的屈螺酮。
33.根據權利要求32的方法，其中雌激素水平不足是由自然絕經、圍絕經、絕經後、性腺機能減退、卵巢切除術或原發性卵巢功能衰竭引起的。
34.根據權利要求32的方法，其中疾病、紊亂和症狀選自潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、記憶力差、缺乏自信、缺乏性慾、集中困難、精力減退、欲望減退、易怒、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮、心血管疾病、毛髮分布、毛髮厚度的改變、皮膚狀況改變或骨質疏鬆症的預防或控制。
35.根據權利要求34的方法，其中疾病、紊亂和症狀選自組潮熱、出汗發作、心悸、睡眠紊亂、情緒改變、緊張不安、焦慮、泌尿生殖器萎縮、乳房萎縮或骨質疏鬆症的預防或控制。
36.根據權利要求32的方法，其中雌激素選自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醇、雌酮、雌三醇、琥珀酸雌三醇和結合雌激素，包括結合馬雌激素，如硫酸雌酮、17β-雌二醇硫酸酯、17α-雌二醇硫酸酯、硫酸馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮硫酸酯、17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯、硫酸馬萘雌酮、17β-二氫馬萘雌酮硫酸酯和17α-二氫馬萘雌酮硫酸酯或它們的混合物。
37.根據權利要求36的方法，其中雌激素選自雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮或其混合物。
38.根據權利要求37的方法，其中雌激素是雌二醇。
39.根據權利要求32的方法，其中屈螺酮(DRSP)是微粒化形式。
40.根據權利要求32的方法，其中雌激素是微粒化形式。
41.根據權利要求38的方法，其中雌二醇是微粒化形式。
42.根據權利要求32的方法，其中DRSP的劑量相當於每個周期15至70mg，如每個周期20至60mg，特別是每個周期40至60mg。
43.根據權利要求32的方法，其中DRSP的量相當於每日劑量0.25至10mg的範圍，如大約0.25至8，0.25至6，0.25至5，0.5至4.5，1至4和1.5至3.5mg。
44.根據權利要求38的方法，其中雌二醇的量相當於每日劑量0.1至5mg的範圍，如大約0.2至4.5，0.5至4，1至3，尤其是1、2或3mg。
45.治療和預防婦女內源性雌激素水平不足相關的疾病、紊亂和症狀的方法，包括給予其量相當於每日劑量1至3mg的雌激素和其量相當於每日劑量1至3.5mg的屈螺酮。
46.根據權利要求32的方法，包括給予10至12天包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇的每日劑量單位；和給予10至12天包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇和相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位；和給予4至8天包含相當於每日劑量0.25至5mg的雌二醇的每日劑量單位。
47.根據權利要求32的方法，包括給予10至12天包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇的每日劑量單位；和給予10至12天包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇和相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位；和給予4至8天包含安慰劑或空白的每日劑量單位。
48.根據權利要求32的方法，包括給予至少21天的包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇和相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位；和給予不超過7天的包含安慰劑或空白的每日劑量單位。
49.根據權利要求32的方法，包括給予至少21天的包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇和相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位；和給予不超過7天的包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇的每日劑量單位。
50.根據權利要求32的方法，包括給予21-28天的包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇和相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮的每日劑量單位。
51.根據權利要求32至45的任意一項的方法，其中連續給予雌激素。
52.根據權利要求32至45的任意一項的方法，其中連續給予雌激素和屈螺酮。
53.根據權利要求32至45的任意一項的方法，其中連續給予雌激素並序貫給予屈螺酮。
54.根據權利要求53的方法，其中雌激素劑量在所述序貫給予屈螺酮之後立即減少1至7天。
55.根據權利要求32的方法，其中連續給予雌激素並以間斷方式給予屈螺酮。
56.根據權利要求55的方法，其中連續給予21至30天雌激素並以3天有-3天無循環給予屈螺酮。
57.根據權利要求56的方法，其中屈螺酮在第4至6天，第10至12天，第16至18天，第22至24天，和第28至30天給予。
58.根據權利要求32至45的任一項的方法，其中雌激素和屈螺酮中每一個與無治療的間隔序貫給予。
59.根據權利要求32的方法，包括給予20至24天的包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇的每日劑量單位，和所述20至24天中最後10至12天給予相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮；和給予4至8天不含活性成分的每日劑量單位。
60.根據權利要求32的方法，包括給予20至24天的包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇的每日劑量單位，和所述20至24天中最後10至12天給予相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮，和給予4至8天包含的雌二醇量少於所述20至24天給予的每日劑量單位中雌二醇含量的每日劑量單位。
61.根據權利要求32的方法，包括給予20至24天的包含相當於每日劑量0.1至5mg的雌二醇的每日劑量單位，和所述20至24天中最後10至12天給予相當於每日劑量0.25至6mg的屈螺酮；和4至8天不給予任何劑量單位。
62.根據權利要求32至61的任一項的方法，其中雌激素和/或屈螺酮以口服製劑、貼劑、植入物或其組合給藥。
63.根據權利要求62的方法，其中雌激素和/或屈螺酮以口服製劑給藥。
64.根據權利要求46至61的任一項的方法，其中每日劑量單位給予時間為28天的1-12，優選2至8，如2、3、4、5、6、7和8倍。
6 5.多相藥物製劑，由置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位而組成，旨在口服至少21天，其中所述的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合。
66.多相藥物製劑，由置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位而組成，旨在口服28天，其中所述的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合。
67.多相藥物製劑，由置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位而組成，旨在口服28天，其中至少21個所述的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合；和不超過7個所述劑量單位包含安慰劑或空白。
68.多相藥物製劑，由置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位而組成，旨在口服28天，其中至少21個所述的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合；和不超過7個所述劑量單位包含大約0.1至5mg的雌二醇。
69.多相藥物製劑，由置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位而組成，旨在口服至少連續28天，其中至少10個所述的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇；和至少10個所述每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合；和不超過8個所述每日劑量單位包含安慰劑或空白。
70.多相藥物製劑，由置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位而組成，旨在口服至少連續28天，其中至少10個所述的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇；和至少10個所述每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合；和不超過8個所述每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇。
71.多相藥物製劑，由置於包裝單位中的許多獨立包裝且各自可取出的劑量單位而組成，旨在連續口服21至30天，其中10至15個所述每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇和大約0.25至6mg屈螺酮的組合；和10至15個所述的每日劑量單位包含大約0.1至5mg雌二醇。
72.根據權利要求65至71的任一項的製劑，其中每日劑量單位的數量至少是21或21的倍數，如2至12，特別是2至8，如2至6倍。
73.根據權利要求65至71的任一項的製劑，其中每日劑量單位的數量是28或28的倍數，如2至12，特別是2至8，如2至6倍。
74.根據權利要求65至71的任一項的製劑，其中所述每日劑量單位包含微粒化形式或由溶液噴到惰性載體微粒上的雌二醇和/或屈螺酮。
75.其量足夠治療絕經期和絕經後婦女的絕經和絕經後症狀及預防絕經期和絕經後婦女的骨質疏鬆症的雌激素(和/或其天然或合成衍生物)和其量足夠保護子宮內膜不受雌激素不利影響的6β，7β；15β；16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內酯(屈螺酮)在製備藥物中的用途。
76.其量足夠治療絕經期和絕經後婦女的絕經和絕經後症狀及預防絕經期和絕經後婦女的骨質疏鬆症的雌激素(和/或其天然或合成衍生物)和其量足夠保護子宮內膜不受雌激素不利影響的6β，7β；15β；16β-二亞甲基-3-氧代-17α-孕-4-烯-21，17-碳內酯(屈螺酮)在生產用於激素替代治療的藥物中的用途。
全文摘要
包含作為第一活性成分的，其量足夠治療婦女內源性雌激素水平不足相關的紊亂和症狀雌激素，如雌二醇或戊酸雌二醇，和作為第二活性成分的，其量足夠保護子宮內膜不受雌激素不利影響的6β，7β；15β；16β－二亞甲基－3－氧代－17α－孕－4－烯－21，17－碳內酯(屈螺酮，DRSP)的藥物組合物，對治療圍絕經、絕經和絕經後婦女等有效。此組合物可以用於激素替代治療並可以作為多相藥物製劑給予。這種結合治療可以包括連續、序貫或間斷給予DRSP和雌激素，或其組合，每個可選擇性為微粒化形式。
文檔編號A61K9/14GK1395488SQ01803878
公開日2003年2月5日 申請日期2001年1月18日 優先權日2000年1月18日
發明者W·黑爾, J·希爾曼, R·利普, R·許爾曼 申請人:先靈公司