生產肽混合物的方法

2023-04-28 08:07:41

專利名稱：生產肽混合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種改進的和工業上有用的生產肽混合物的方法，這種肽混合物具有所需要的性質，具體地說分子量、滲透勢、細菌學、和礦物質含量。
這樣的混合物非常適於用作或者用於腹膜滲析和胃腸外給藥的藥劑中，另外也適於其它藥物和化妝品方面的應用。
哺乳動物腎的正常功能包括下列活性，如保持不變的以酸為基礎的平衡和電解質平衡、從血液中除去過量的液體和身體代謝產生的廢物。在患有腎部疾病的個體中，腎的這種功能可降低到正常水平的5％或者更少。當腎臟功能明顯降低時，如果想繼續維持生命則必需使用人工手段來取代腎臟的這種活性。臨床上通過使用滲析來完成這一過程。用於完成這一過程的最普通的方法之一是血液滲析，在這種方法中是使患者的血液通過人工腎臟滲析器。在這種滲析器中，合成的半透膜作為人工腎臟，患者的血液與人工腎臟的一邊接觸，在滲透膜的另一邊有滲析液或滲析物，其組分可以使患者血液中不需要的產物通過擴散作用經此半透膜自然進入體液中。這樣，實質上以與腎臟相同的方式清洗了血液，並使血液返回到患者的體內。這種滲析的方法要求滲析器對患者的身體處理幾小時，通常是一周幾次。儘管這種方法是有效的，但由於明顯的原因，這種方法存在很多不便之處。
通過使用以患者自身的腹膜作為所需要的半透膜的技術克服了需要體外處理血液的血液滲析方法的一些缺點。腹膜是膜襯，其中含有大量的血管和毛細管，並且能夠充當天然的半透膜。可以通過腹腔壁上的導管將滲析液導入到腹腔中。滲析物合適的滯留時間使其在滲析物和血液之間進行溶質交換。通過在血液和滲析物之間提供合適的滲透梯度除去體液，以便使血液中的水分流出。這樣，可以使血液具有正確的以酸為基質的平衡、電解質平衡和體液平衡，不從血液中除去不需要的產物。在完全滲析後可以很容易地通過所說的導管從體腔中除去滲析液。儘管存在不止一種的腹膜滲析，但是稱為連續流動的腹膜滲析(CAPD)技術是尤其受歡迎的，這是因為在溶質和體液的交換期間其不需要將患者一直固定在儀器上。唯一需要的靜坐期是滲析液流入和流出期間。
對於用於腹膜滲析藥劑的組分有特殊的要求。這些要求還根據患者有所變化。當然這些藥劑必需無毒。此外，它們必須在分子大小、傳導率、鹽和礦物質含量方面具有特殊性。
對於達到所需的滲透梯度，目前最普遍接受的藥劑是葡萄糖。
葡萄糖的優點是無毒，並且如果其進入血液能夠很容易地被代謝掉。然而，使用它的主要問題是滲析物中的葡萄糖很容易被血液吸收。儘管任何物質都有其最終進入血液循環的途徑，但葡萄糖通過腹膜十分迅速，以致於在流入2-3小時內，滲透梯度就不存在了。這甚至可以引起逆向的超濾，產生不需要的結果，即在滲析處理結束時滲透物中的水被重新吸收。此外，吸收的葡萄糖的量可以佔患者攝入的能量的大部分，可能高達12％-35％。而這一過程對非糖尿病患者沒有明顯的影響，對葡萄糖耐受能力已經受損的患者其可能是嚴重的代謝負擔。這種增加的負擔可導致高血糖和肥胖症(這兩種疾病在許多CAPD患者中已經觀察到)。糖尿病患者還受到不得不向腹膜滲透物中加入胰島素(目的是降低由於增加的葡萄糖負擔而導致高血糖的危險)的不便和危險。
由於腹膜中蛋白質的非酶催糖基化，包含葡萄糖的滲析液可以降低腹膜的過濾效率。在這方面可以參考James W.Dobbie發表在美國腎臟疾病雜誌(Vol.XV，No.2，1990年2月，第97-109頁)的文章「腹膜分子生物學和超微結構病理學中的新概念它們對腹膜滲析的重要性」。
葡萄糖的使用在滲析液的製備方面也存在問題。通常滲析液的消毒是通過加熱來完成的，在生理pH值時這種加熱將導致葡萄糖焦糖化。為了彌補這一點，通常將滲析液的pH值調節到5.0-5.5。這樣低的pH值低於身體的正常pH值可能導致流入時某些患者疼痛，並且可能導致腹膜硬化，這種硬化接下來引起溶質平衡或除去方面的疾病(Schmidt等，國際醫藥史，1411265-1266，1980)。
這些不利因素使得發現了葡萄糖的合適的替代品作為急需的滲透劑。已經提出了很多能夠滿足下列標準的物質具有生物惰性、不易穿過腹膜、無毒、提供足夠的滲透壓。已經證明許多所建議的物質不適宜替代葡萄糖。例如，由於葡聚糖(Gjessing，醫藥博覽學報，185237-239，1960)或者聚陰離子(美國專利說明書4 339 433)具有高分子量，所以已經提出它們作為葡萄糖的替代品。因此它們通過腹膜進入血液的擴散作用降低。然而，淋巴系統在溶質運輸過程中的作用明顯地限制了高分子量物質本身所具有的優點(Allen等，美國生理學雜誌，119776-782，1937)。另外，對於聚陰離子，它們的毒性作用如何還不清楚，因為大多數聚陰離子是不能代謝的。關於下列化合物(如山梨醇、木糖醇和葡萄糖聚合物)觀察到了與代謝類似的問題。代謝十分緩慢的山梨醇與和高滲昏迷和死亡現象相關(Raja等，國際醫藥年鑑，73993-994，1970)，因此不再使用。木糖醇和葡萄糖聚合物也都傾向於在血液中積累，並且可能與副作用有關(BazyaLo等，Trans Amer.Sec.artif.Interm.Organs，28280-286，1982)。在滲透能力上可以與葡萄糖相比的果糖也顯示出許多同樣的不利之處。由於其成本較高，無法廣泛使用。
所提出的使用胺基酸替代葡萄糖是更有前途的。胺基酸是完全可以耐受的，並且沒有已知的副作用(Oren等，Perit.Dial.Bull，366-72)。由於它們的分子量較低，和葡萄糖相比在量的基礎上表現出更高的滲透作用。然而，這也有可能導致胺基酸迅速吸收到血液中，使滲透梯度迅速消失。
雖然與葡萄糖的吸收相比，胺基酸的吸收是有利的(因為其可以補充在許多CAPD患者中觀察到的蛋白質消耗)，但是與葡萄糖相比，在胺基酸溶液的幾乎抑制購買的成本方面存在許多不利之處。此外，胺基酸的迅速吸收導致相當大的氮負擔，這種氮負擔明顯地增加血液脲氮水平。這樣，可以看出甚至是胺基酸也不是合適的替代品。
通過DK 168 080中公開的發明(下文將更詳細地描述)已經完成了腹膜滲析方法的改進。這裡使用的滲透劑不僅是安全且有利的葡萄糖替代品，而且在使用中也是非常經濟的。已經發現來源於優質蛋白質(如乳清蛋白質)的酶促水解的分子量相對較低的寡肽(300-2000道爾頓)的混合物可以在腹膜滲析溶液中用作有效的滲透劑。與胺基酸溶液相比，分子量稍微高的這種肽能防止血液對其迅速地吸收，更有效地保持滲透梯度，並防止血液中不需要的氮的增加。這種最終被血清吸收(儘管十分緩慢)的肽混合物還能提供有價值的飲食補充，所說的肽混合物來源於優質蛋白質。最後，本發明的肽混合物能提供成本低廉且來源容易的滲透劑。
分子量超過大約5000道爾頓的肽可能存在過敏問題，對於注射到體內的產品這種問題尤其不能接受。
本發明的這種類型的肽混合物還可與任何適合用作腹膜滲析液的滲透平衡水溶液結合。為了達到本發明的有效的滲透平衡目的，有用的滲析液必須包含其濃度足以使水和不需要的代謝產物通過腹膜擴散的電解質。例如通常的溶液包含一定量的鈉、氯化物、乳酸鹽、鎂和鈣。典型的滲析液的濃度見下表，沒有指出滲透劑的量。在葡萄糖溶液中，一般加入大約1.5至4.25％的葡萄糖一水合物。應該理解這隻代表可能溶液的一個例子，這種溶液模式的變化對本領域的技術人員是顯而易見的。滲析液中肽混合物的比例可以變化，但通常佔滲析液重的大約l至15％的範圍內。任何情況下，所用的肽量必需和支持電解質一道足以提供大約300至大約500mOsm/l的滲透勢(正常血清的滲透勢為280mOsm/l)。滲析液的施用以通常用於腹膜滲析的方式完成。在「腹膜滲析」(K.Nolph編輯，MartinusNighoff出版社，1981)中描述了腹膜滲析的例證性方式。任何個別患者所需的特殊治療很容易由患者的醫生確定。
典型的腹膜滲析溶液的成分(meq/l)鈉 132.0鈣 3.5鎂 0.5氯化物 96.0乳酸鹽陰離子40.0從國際專利申請WO 87/01286、相應的EP專利說明書270 545、美國專利說明書4 906 616、丹麥專利說明書165 734中已知如何通過奶製品的酶促水解產生滲析液。在這些奶製品中，提到了乳清組分，但是也提到了這種組分的不利之處化學成分相當不明確；含有大量的不易除去的殘留蛋白質，因而，就有可能使水解不能再現，並且使水解產物汙染。因此，使用β-乳球蛋白和α-乳清蛋白，特別是酪蛋白組分是理想的。在酪蛋白酸鈉的水溶液中完成所說的酶促水解。水解後，通過濾菌器進行過濾，將產物調節到所需的滲透勢，通過加入鹽調節pH。
然而，酪蛋白是不太適宜的，這是因為它的高磷含量不適於患腎疾病的患者。
由EP專利說明書218 900、相應的丹麥專利書168 692和168 080、美國專利說明書5 039 609(前文已經提到)已知具有大約300-2000道爾頓分子量的肽混合物完全適宜用作與腹膜滲析有關的滲透活性劑。這些參考文獻也公開了經酶促水解、之後是滲析和反滲透由優質蛋白質產生這種混合物的方法。使用乳清蛋白作為所說的蛋白質。此過程是相當麻煩的，同時需要特殊的設備，並且改變其組分是不可能的。這一點對含有氮的低分子量物質、乳糖和礦物質(特別是鋁)是十分重要的，因為通過此過程不可能除去這些組分(一旦滲析液中包含這些組分)。
另外，WO 94/14468公開了含有肽和葡萄糖的滲析液。但沒有公開任何產生這些肽的特殊方法。
美國專利說明書4 427 658公開了特別適用於營養目的的乳清蛋白質的水解產物。這種水解充分，因此游離胺基酸的含量很高。可以含有多至15％游離胺基酸。通常這是不理想的，對於需要濃度低於5％的滲析尤其不理想。所說的水解產物是通過使用蛋白水解酶(例如胰酶)的水解產生的，水解持續到使用12％的三氯乙酸不能沉澱氮時。
國際專利申請WO 92/21248敘述了一種方法，這種方法通過使用蛋白含量至少為65％(以乾物質計算)的乳清蛋白產品作為起始材料、非pH-穩定水解、然後進行超濾和微量過濾生產用於營養目的的乳清蛋白水解產物。此方法提供了味覺良好且感官上可接受的高產量產品。然而，對於滲析產品該產品的礦物質含量太高。
現在已經能夠生產適於滲析、胃腸外給藥和其它目的的肽製劑，這種肽製劑能根據需要具有較適宜的分子量、氮和礦物質含量。這可以通過一種特別好的方法來實現，這種方法簡便易行而且可更經濟地控制製劑的組成。所說的方法能藉助於容易得到的設備來完成。
按照本發明的用於生產適用於腹膜滲析和/或胃腸外給藥和其它目的的肽混合物(這種肽混合物的分子量在200-2000道爾頓、具有較低的礦物質含量)的方法是這樣一種方法，即通過這種方法在水解條件下處理水溶液中的蛋白質，這種方法的特徵在於a)水解，直到滲透勢增加到120-250mOsm/kg H2O，這種測定是在8％蛋白質溶液中完成的；b)微量過濾、離心或者層析分離，以便除去不需要的高分子物質；c)將步驟(b)中的滲透物進行超濾，或者通過色譜方法進行處理以便分離所需的肽；d)將步驟(c)中的滲透物進行納米過濾，或者通過色譜方法進行處理；e)從納米過濾物中收集滲餘物，使之儘可能冷卻；f)首先將步驟(e)滲餘物的pH調節到適於電滲析，之後對其進行電滲析；g)可以將獲得的產物進行或者不進行無菌過濾；h)此後，如果需要，乾燥無菌產物。
通過本發明的這種方法可能生產分子量為200至2000道爾頓，優選地400至1500道爾頓，特別是少於1000道爾頓的肽混合物，這種肽混合物是所需要的滲析成分。通過本發明的方法也可能生產礦物質含量極低的肽混合物。
磷含量低於0.01％，鋁含量低於0.5ppm，鈉含量低於0.6％，氯化物含量低於0.7％，鉀含量低於0.02％，鎂含量低於0.01％。
乳清蛋白是非常合適的起始材料蛋白。尤其是乳清蛋白的濃縮物。特別理想的乳清蛋白濃縮物是以商標BIPROR出售的產品。其包含90％蛋白質，極少量的脂肪、乳糖和礦物質。乳清蛋白具有高的營養價值，如與大豆分離物和酪蛋白相比具有較高的TD(實際的可消化性)、BV(生物價值)、NPU(淨蛋白質利用)、PER(蛋白質效率比)，這些值的大小和整個蛋(蛋白+蛋黃)的值相同。
在本發明的方法產生的肽混合物中有大約50％的肽由必需的胺基酸組成。因而，這種肽混合物也完全適合於與碳水化合物、脂肪、維生素、礦物質等等進行恰當的混合，進行胃腸外和胃腸周圍給藥。在本發明中參考了食品科學的百科全書，食品技術和營養，3420-3422頁，″腸胃外營養″；營養和飲食療法的基本原則，1994，Mosby，第18章，進食方法「腸內和腸外營養」。
然而，使用其它蛋白(如酪蛋白和大豆蛋白)作為起始材料也是可能的，但是，正如所提到的，它們不如以乳清蛋白作為起始材料有利。
原則上，可以使用酸或鹼的水解，但是通過酶促水解可以獲得更好的產量。酸或鹼水解還可以導致更無法控制的過程，使組分發生變化，並且通過這一過程，一些胺基酸(如亮氨酸、纈氨酸和/或異亮氨酸)甚至受到破壞。因此通常優選使用酶促水解。
有用的酶包括如胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胰酶。特別是Novo Nordisk A/S的酶產品Alcalase和Neutrase證明是較為合適的。
根據酶的選擇和起始材料，可以進行在水解前溶解在水中的起始材料的熱處理，這樣可以打開蛋白質，增加產量和/或者減少處理時間。如果進行熱處理，對於乳清蛋白在大約80-90℃下處理1-3分鐘通常是合適的。使用Alcalase和Neutrase的酶促水解在30-65℃，優選的是52-53℃下進行，但是水解的溫度當然取決於這些酶或所使用的其它酶。
通過測量滲透勢的增加或者測定氨基氮或者通過使用鹼滴定率來監測水解程度。在水解過程中依賴於所使用的酶，pH值可以不變或者改變。當使用Alcalase和Neutrase時，pH值經常在8.5和6.0之間變化。
從水解混合物中(例如通過微量過濾、離心或者層析方法)分離非水解蛋白的水解混合物的成分、集合物和脂肪成分，目的是從原來的水解混合物中分離出所說的肽。
通過對滲餘物進行膜滲濾，在滲析物中獲得的肽產量增加。在高分離能力下進行此步驟，這樣可以從所說的肽(所說的滲析物)中除去大多數高分子物質。為了從所說的滲析物中除去餘下的高分子物質，進行超濾，或者對滲析物進行色譜純化。這些步驟在明顯低於在先的微量過濾的分離能力下進行，可以確保從所說的肽混合物中除去所有的高分子物質。為了除去水分、含氮的低分子物質和鹽，通過納米過濾或者層析方法分離所說的肽混合物。因此，將所得的肽混合物濃縮成乾物質，同時降低了礦物質和含氮物質的含量。
在電滲析步驟中，在pH4-5，特別大約4.5時能較好地除去礦物質。通過測量傳導率(其在除去礦物質的步驟中降低)很容易監測電滲析。在用於腹膜滲析、腸胃外和腸胃外圍給藥的產品中礦物質的這種去除是明顯的。
一般地，在每個步驟中調節pH和溫度以便達到酶和分離的理想的操作條件。
另外，引入了消毒步驟以除去細菌來獲得具有高細菌學質量的最終產品。
按照本發明的方法與已知的技術相比具有很大的優點。特別是那些分離步驟，可以提高在適當的位置幹預此過程和控制此過程的可能性，結果得到了所需要的產品組分。此外，這是一種能高產的經濟有利的方法。
如以上提及，能夠利用普通的設備進行本發明，即用於乳製品業的設備，有關EP 218 900的已知方法與此不同，該已知方法使用了特殊構建的儀器。當然這意味著與已知的技術相比，僅僅由於這一原因按照本發明的方法操作起來更經濟。
在上述的丹麥專利168 080(參見第14頁，第27ff行)認為超濾的嚴重缺點是不能獲得可靠的分離。利用本發明的方法通過使用特殊的超濾膜(UF-膜)已經解決了這一問題，這樣分子量大大超過2000道爾頓的分子僅以最小限度和微乎其微的量存在於通過本發明的方法生產的肽混合物中。自1984年始，這種UF-膜可以買到。
此外，如上所述，在本發明的方法中優選使用特殊的起始材料，即蛋白質含量多達90％且脂肪、乳糖和礦物質的含量十分低的乳清蛋白。通常脂肪的含量為大約0.5％，乳糖的含量也為0.5％，而礦物質的含量為1.6％。因為脂肪、乳糖和礦物質對上述的應用是多餘的，所以這樣可以更容易地獲得足夠純的產品。此外細菌的含量也非常低。
通過下列實施例將更詳細地解釋本發明。
實施例把20.0kg的乳清蛋白分離物粉劑溶解在210升軟化水中。將此溶液在85℃下熱處理2分鐘，冷卻到大約50℃，然後轉移到水解罐中。加入0.2％的酶產品ALCALASE-2.4L和0.1％的酶製劑NEUTRASE-0.5L。所用的兩種酶是Novo-Nordisk A/S出售的。大約在50℃下水解15小時後，滲透勢的增加為166 mOsm/kg H2O。將此產物加熱到60℃，然後在Sociétédes Céramique技術公司(法國)的0.2μm膜上進行微量過濾，微量過濾在大約60℃下進行，使用大約200升的軟化水進行膜滲濾。平均流速為大約150l/(m2*小時)。收集滲析物並在85℃下熱處理3分鐘，然後冷卻到50℃。50℃下在脫鹽系統公司(美國，加利福尼亞，Escondido)的Desal G50型超濾膜上對滲析物進行超濾。此膜具有15000的截斷。超濾過程中的平均流速為5.8l/(m2*小時)。將滲析物在70℃下熱處理2分鐘，冷卻到60℃，然後在PCI膜系統有限公司(英國)的PCI AFC 30型膜上進行納米過濾。平均流速為240l/(m2*小時)。將納米過濾的滲餘物在70℃下熱處理2分鐘，冷卻到5℃，此後使用稀釋的鹽酸將pH調節到4.5。在大約10℃下將所得的產物進行電滲析，此時的電壓為50V左右，在此期間電流從6.5A降低到0.5A。因此傳導率減少到0.8mS。電滲析膜是Eurodia公司(法國)的NEOSEPTA-AMX和-CMX型膜。之後，收集電滲析滲餘物，70℃下熱處理2分鐘，冷卻到60℃，然後60℃下在Société des Céramique技術公司(法國)的0.05μm型濾器上進行無菌過濾。平均流速為2300l/(m2*小時)。將收集到的無菌過濾產物在Niro Atomizer公司(丹麥)的Niro Minor型噴射塔上進行乾燥，獲得9.0kg粉末形式的肽混合物。
分析所獲得的產物，結果如下pH 4.75蛋白質含量重量比90.5％(N％*6.38)乾物質含量重量比96.8％脂肪含量 重量比＜0.02％乳糖含量 重量比＜0.1％灰分含量 重量比0.17％磷含量重量比0.007％鈉含量重量比0.012％鉀含量重量比0.006％氯化物含量重量比＜0.05％鈣含量重量比0.008％鋁含量 稱重後＜0.5ppmMw*)620Mn*)410分子量＜2000D*) 99.24分子量＜1000D*) 86.46總細菌含量 每克＜1*)使用Waters高壓泵(510)、注射器和檢測器(214nm)確定分子量。所用的柱是在環境溫度下連接並操作的3×TSK G2000 SWXL系列。流動相由0.05M磷酸鹽緩衝液/0.5M氯化銨溶液(含有0.1％TFA和25％的乙腈)組成。此柱用幾種分子量不同的肽標準物校準。通過最小平方法計算最適合的第三等級polynomium。所得的曲線用作校準曲線。
將樣品以5mg/ml的濃度溶解在流動相中。注射20微升的樣品。記錄檢測器對洗脫體積的反應。將色譜分割成時間段(和洗脫體積段)，每一段的特徵在於在此時間間隔內的洗脫體積和色譜圖的面積。
按照下列方程確定分別稱重和計數後的分子量Mw-=i(Ai=Mwj)iAi]]>Mn-=iAji(Ai/Mwj),]]>其中Mn是稱重後的平均分子量，Mn是計數後的平均分子量，Ai是每一段的色譜面積，根據在每一時間間隔內積累的檢測器反應而測量的。Mw，i是每一段的相應的分子量。通過使用整個時間間隔的平均洗脫體積經標準曲線計算該值。
胺基酸分析，百分重酪氨酸3.70色氨酸1.90胱氨酸2.62甲硫氨酸 2.05天冬氨酸 10.9蘇氨酸4.53絲氨酸3.95穀氨酸17.1脯氨酸4.43甘氨酸1.70丙氨酸5.69纈氨酸5.14異亮氨酸 5.38亮氨酸12.0苯丙氨酸 3.53組氨酸2.33賴氨酸10.3精氨酸1.9權利要求
1.一種生產適於在腹膜滲析和/或者胃腸外給藥中使用和在其它應用中使用的肽混合物的方法，這種混合物的肽分子量在200至2000道爾頓之間，礦物質含量低；可以通過這種方法在水溶液中於水解條件下處理蛋白質，這種方法的特徵在於其包括下列幾個步驟a)水解，直到滲透勢增加到120-250mOsm/kg H2O，這種測定是在8％蛋白質溶液中完成的；b)微量過濾、離心或者層析分離，以便除去不需要的高分子物質；c)將步驟(b)中的滲透物進行超濾，或者通過色譜方法進行處理以便分離所需的肽；d)將步驟(c)中的滲透物進行納米過濾，或者通過色譜方法進行處理；e)從納米過濾物中收集滲餘物，使之儘可能冷卻；f)首先將步驟(e)滲餘物的pH調節到適於電滲析，之後對其進行電滲析；g)可以將獲得的產物進行或者不進行無菌過濾；h)此後，如果需要，乾燥無菌產物。
2.按照權利要求1的生產礦物質含量較低的肽混合物的方法，所說的礦物質組成如下磷含量低於0.01％，鋁含量低於0.5ppm，鈉含量低於0.6％，氯化物含量低於0.7％，鉀含量低於0.02％，鎂含量低於0.01％這種方法的特徵在於根據所需要的礦物質含量選擇過濾條件和其它條件。
3.按照權利要求1的生產分子量在400至1500道爾頓的肽混合物的方法，這種方法的特徵在於根據所需要的分子量選擇水解和過濾條件以及其它條件。
4.按照權利要求1的生產分子量高至1000道爾頓的肽混合物的方法，這種方法的特徵在於根據所需要的分子量選擇水解和過濾條件以及其它條件。
5.按照權利要求1的方法，這種方法的特徵在於用作起始材料的蛋白物質是乳清產品，具體地說是乳清蛋白濃縮物。
6.按照權利要求5的方法，這種方法的特徵在於用作起始材料的蛋白物質是以商標BIPROR出售的絕緣型乳清蛋白或者相應的產品。
7.按照權利要求1的方法，這種方法的特徵在於所說的水解是酶促水解。
8.按照權利要求8的方法，這種方法的特徵在於使用Alcalase和Neutrase或者相應酶產品進行所說的酶促水解。
9.按照權利要求1的方法，這種方法的特徵在於在各個步驟之間根據需要進行熱處理和/或冷卻。
全文摘要
本發明涉及一種工業上生產肽製劑的方法,這種肽製劑在水解蛋白物質(優選的是以乳清為基礎)時具有特定的性質。此方法包括幾個步驟,這些步驟使得能夠容易地控制此方法,以便獲得,例如由於礦物質含量較低,適於腹膜滲析和胃腸外給藥的產品。此方法給出高產率。
文檔編號A23J3/34GK1192656SQ96196263
公開日1998年9月9日 申請日期1996年6月28日 優先權日1995年6月30日
發明者D·E·W·查特頓, G·比爾特森, K·阿比爾特森, B·E·皮德森 申請人:Md食品公司