用於製備具有抗糖尿病和抗肥胖症性能的芳香氨基醇衍生物的中間化合物的製作方法

2023-04-25 14:24:16

專利名稱：用於製備具有抗糖尿病和抗肥胖症性能的芳香氨基醇衍生物的中間化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於製備以具有2-[2-(取代的苯氧基)-1-甲基乙基]氨基乙醇結構為其特徵並具有有價值的抗糖尿病和抗肥胖症活性的一系列化合物的兩種中間化合物。而且這一系列化合物能夠治療和預防高脂血和高血糖以及通過抑制醛糖還原酶的作用也可以對於治療和預防糖尿病綜合症有效。它們在治療和預防與肥胖症有關的高血壓和骨質疏鬆症也是有效的。本發明也提供了製備本發明化合物的方法。
現已發現兩種用於製備一個限定的系列的新2-[2-取代的苯氧基-1-甲基乙基]氨基乙醇衍生物的新穎中間化合物。該衍生物具有有價值的抗糖尿病和抗肥胖症活性和低毒性，以及幾乎沒有副作用;這些化合物也具有抑制醛糖還原酶作用的能力，因此，對於治療和預防糖尿病綜合症也是有效的。它們也可有效地治療和預防與肥胖症相關的高血壓和骨質疏鬆症。
因此，本發明的一個目的是提供這種類型的化合物。
本發明的另一目的是提供應用這些化合物作為製備具有抗糖尿病和抗肥胖症活性，並優選地具有低毒性，以及幾乎沒有副作用的化合物的中間化合物。
本發明的化合物是具有下式的化合物
式中R7表示一個氫原子或一個乙醯基。
這些中間化合物特別可用於製備如下的式(Ⅰ)化合物及其可作藥用的鹽 其中R0代表氫原子、甲基或羥甲基;
R1代表5-甲基噻唑烷-2，4-二酮基團;
R2和R3各自代表氫原子;
X代表氧原子;和Ar代表如下的式(Ⅱ)或(Ⅲ)基團 其中R4代表氫原子、滷原子、羥基、羥甲基、具有1至5個碳原子的烷氧基、具有1至5個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的脂族羧酸醯氧基、硝基、氰基、其中芳烷基的部分定義如下的芳烷氧基、其中芳基部分的定義如下的芳氧基、其定義如下的芳基或具有1至4個碳原子的滷代烷基;
R5代表氫原子、滷原子、羥基、具有1至5個碳原子的烷氧基、具有1至5個碳原子的烷基或硝基;和
R6代表氫原子、滷原子、羥基、具有1至5個碳原子的烷氧基或具有1至5個碳原子的烷基;
所說的芳烷基部分是具有1至3個碳原子的烷基，該烷基被定義如下的1個或2個芳基所取代;
所說的芳基是具有6至10個環碳原子的碳環芳基，它們是未取代的或被至少1個選自其定如下的取代基B的取代基所取代;
所說的取代基B選自滷原子、具有1至4個碳原子的烷基、具有1至3個碳原子的烷氧基、硝基、具有1至4個碳原子的滷代烷基和羥基。
上述的這些式(Ⅰ)化合物作為新的化合物在申請號為92114826.7的未批准的中國專利申請中作了敘述和提出了權利要求。
本發明也提供了製備下式化合物的方法 式中R7的定義如上所述該製備方法包括下列步驟(ⅰ)將對羥基苯甲醛與噻唑烷-2，4-二酮反應，以製成5-(4-乙酸基亞苄基)噻唑-2，4-二酮;
(ⅱ)將所製成的5-(4-乙酸基亞苄基)噻唑烷-2，4-二酮氫化，以製成5-(4-乙酸基苄基)噻唑烷-2，4-二酮;
(ⅲ)將所製成的5-(4-乙酸基苄基)噻唑烷-2，4-二酮與三苯甲基氯化物反應，以製成5-(4-乙酸基苄基)-3-三苯甲基-噻唑烷-2，4-二酮;以及
(ⅳ)任意選擇地水解所得到的化合物。
本發明也提供了應用下式化合物 (式中R7的定義如上)作為製備以下式(Ⅰ)化合物的中間化合物 (Ⅰ)式中Ar，R0，X，R1，R2和R3的定義如上所述。
本發明的中間化合物還可轉化成例如下述的一種式(Ⅺ)化合物 (Ⅺ)(式中X，R1，R2和R3的定義如上所述)然後與式(ⅩⅢ)化合物反應(步驟A) (ⅩⅢ)(式中R0和Ar的定義如上所述而Z3代表氫原子或羥基-保護基)以製成式(ⅪⅤ)化合物 (ⅪⅤ)(式中，R0，R1，R2，R3，X，Ar和Z3的定義如上所述)然後將所製成的式(ⅪⅤ)化合物還原，以製成式(ⅩⅤ)化合物 (ⅩⅤ)(式中，R0，R1，R2，R3，X，Ar和Z3的定義如上所述)然後，如有需要，使式中Z3代表羥基-保護基的化合物脫保護，以製成式(Ⅰ)化合物用Z3代表的羥基-保護基的性質對於本發明來說並不是關鍵的性質，通常可用作羥基-保護基的任何這類基團，都可同等地用於本反應。這些基團的實例包括四氫吡喃基，甲氧基甲基，二苯基甲基，三苯甲基，三甲基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基和叔丁基二苯基甲矽烷基。如果需要將保護基除去，在步驟A1和B1之後正如現有技術已熟知的那樣，脫除保護基反應的性質取決於保護基的性質，而且所應用的反應也是已熟知的。在T.W.Green的《在有機合成中的保護基團》John Wiley Sons和J.F.W.McOmie的《在有機化學中的保護基團》，Plenum Press，提供了這類脫除反應的實例，在此已將在這些文章中所公開的內容加入本文中作為參考。
在上述反應的步驟A中，式(ⅪⅤ)的化合物是通過式(Ⅺ)的氨基化合物與式(ⅩⅢ)的羰基化合物反應來製備的。該反應可在有或沒有脫水劑的存在下進行，這些脫水劑如無水碳酸鈉，無水碳酸鉀，無水硫酸鈉，無水氯化鈣，無水硫酸鎂或脫水分子篩。
通常，該反應較好是在一種溶劑存在下進行，溶劑的性質不是關鍵性的，只要該溶劑對反應沒有有害的影響以及可溶解該反應試劑至某種程度就可使用。適用的溶劑的實例包括烴類，該烴類可以是脂肪族的或芳香族的，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷和庚烷;滷代烴類，特別是滷代脂肪烴，如氯仿，二氯甲烷和四氯化碳;醚類如乙醚、四氫呋喃和二噁烷;醯胺類，如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺;醇類，如甲醇和乙醇;亞碸類，如二甲基亞碸;環丁碸;以及上述溶劑中的一種或幾種的混合物。
該反應可以在一個廣的溫度範圍內發生，而選擇精確的反應溫度對於本發明來說並不是關鍵性的。通常，本發明的反應在冰冷的溫度至所用溶劑的沸點溫度範圍內都可容易地進行，反應所需的時間視乎許多因素，而特別是反應溫度和試劑的性質而定。反應時間也可有很大的差別。但是在許多情況下反應是在上面所概括的較好條件下進行，由0.5至1.0小時已足夠。
該反應較好是在一種溶劑如一種烴或一種醇存在下，以冰冷的溫度至回流溫度在1至5小時的一段時間內進行，更好的是，反應在苯中，於回流溫度進行1至3小時，並除去反應得到的水份。
在上述反應的步驟B中，式(ⅩⅤ)的化合物是通過還原式(ⅪⅤ)的化合物來製備的，而式(ⅪⅤ)化合物可以如在步驟A中所述來製備。該反應通常是應用一種還原劑或在催化劑存在下通過氫化來進行。所應用的還原劑的性質對於本發明來說並不是關鍵性的，通常用於這類反應的任何還原劑均可等同地應用，適合的還原劑的實例包括金屬氫化物，如硼氫化鋁，硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，氫化鋁鋰或氰化二異丁基鋁。通常，反應較好是在一種溶劑存在下進行，溶劑的性質並不是關鍵性的，只要該溶劑對於該反應沒有不良的影響，並至少能溶解該試劑至某種程度即可。適合的溶劑的實例包括烴類，該烴類可以是脂肪族烴類或芳香族烴類，如苯、甲基、二甲苯、己烷或庚烷;醚類，如乙醚、四氫呋喃或二惡烷;醯胺類如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或六甲基磷酸三醯胺;醇類，如甲醇、乙醇或異丙醇;以及上述溶劑的任何兩種或多種的混合物。
反應可在一個廣的溫度範圍內進行，而選擇精確的反應溫度對於本發明來說並不是關鍵性的。通常，從冰冷的溫度至熱的溫度例如50℃或更高，反應都可輕易地進行，反應所需的時間取決於許多因素特別是反應溫度和試劑的性質而變化也很大。然而，在許多情況下從0.5小時至幾天的一段時間內已足夠。
反應的進行較好是應用硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉在一種醇溶劑存在下，並在冰冷溫度至50℃進行1至24小時。
當還原反應在催化劑存在下通過氫化作用來進行時，所應用的催化劑可以是通常應用於催化還原作用的任何催化劑，而催化劑的性質對於本發明來說並不是關鍵性的，優選的催化劑的實例包括披鈀木炭或氧化鉑。通常，反應較好是在一種溶劑存在下進行，溶劑的性質並不是關鍵性的，只要該溶劑的性質對於反應沒有不良影響而且至少可溶解反應試劑至某種程度。適合的溶劑的實例包括醚類，如乙醚、四氫呋喃或二惡烷;醯胺類，如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺;醇類，如甲醇、乙醇或異丙醇;酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯;以及上述溶劑中的兩種或幾種溶劑的混合物，當應用鈀催化劑時，催化氫化作用較好是在中等或高壓力下進行，優選的壓力是在1至5kg/cm2。當應用鉑催化劑時，氫化作用較好是在大氣壓力下進行，反應可在一個寬的溫度範圍內進行，對於本發明來說選擇精確的反應溫度並不是關鍵性的。通常，在溫度範圍為室溫至50℃該反應可輕易地進行。該反應也可優選地在一種醇溶劑特別是甲醇或乙醇存在下進行。
其中R0代表氫原子的那些式(ⅩⅢ)化合物，即式(ⅩⅥ)的化合物 (ⅩⅥ)可通過綜合於下述反應路線B的過程來製備反應路線B 在上述的各式中，Ar和Z3的定義如上所述而R代表一個低級烷基，優選的是具有1至4個碳原子的烷基，例如，在上述關於取代基B的舉例。
在這個反應路線的第1步驟中，通過常規的方法，例如在Organic Syntheses I，pp.，336所述，來處理式(f)的化合物，以得到式(g)的化合物。在此已將該文獻所公開的內容加入本文中作參考。
通常，該反應是通過將式(f)的化合物與氰氫酸反應或與三甲基甲矽烷氰化物在碘化鋅存在下，以及在有或沒有溶劑存在下來進行，以製備氰醇衍生物，然後將得到的氰醇化合物用一種酸來水解，形成氰醇化合物的反應通常通過一個廣範圍的溫度，例如由冰冷至熱的、優選從室溫至100℃的溫度來進行，用酸進行催化水解作用，所用的酸，通常是用常規的酸，例如一種無機酸，如鹽酸或硫酸，或者一種有機酸如對甲基苯磺酸或乙酸，在過量的水存在下並在反應混合物的回流溫度至室溫進行幾十分鐘至幾十小時，優選的是通過在回流下加熱，並在鹽酸或硫酸存在下進行30分鐘至10小時。
接著，酯化如此得到的式(g)化合物可通過用酸催化的酯化作用或用酯化劑如重氮烷或滷代烷加鹼來處理，以製備式(h)的化合物。
酸催化的酯化作用可通過將式(g)化合物與例如過量的醇，在有或沒有溶劑存在下，並優選在一種無機酸如鹽酸或硫酸存在下，或在一種有機酸，如對甲苯磺酸存在下，在一種適合的溫度，例如由室溫至加熱的溫度進行一段適當的時間例如進行幾小時至幾天來實現。
應用重氮烷的酯化反應，較好是在一種溶劑存在下進行，這些溶劑例如一種醇，如甲醇或乙醇;一種烴，這種烴可以是脂肪烴或芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或庚烷;一種醚，如乙醚、四氫呋喃或二惡烷;或者上述溶劑的任何兩種或幾種溶劑的混合物。該反應可在一個廣的溫度範圍內進行，精確的反應溫度對於本發明來說並不是關鍵的。通常，在冰冷的溫度至加熱的溫度，較優選是從冰冷的溫度至60℃可輕易地進行該反應，反應所要求的時間也可有很大的不同，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用的試劑和溶劑的性質。
在應用鹼和滷代烷的酯化反應中，可以應用的鹼的實例包括鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鉀或碳酸鈉。該反應通常和優選在溶劑存在下進行，對於所應用的鹼的性質來說並沒有具體的限制，只要是對於該反應或所涉及的試劑沒有不良的影響而且至少可以溶解所用的試劑至某種程度。適合的溶劑的實例包括醇類，如甲醇或乙醇;醚類，如乙醚、四氫呋喃或二噁烷;烴類，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或庚烷;醯胺類，如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺或六甲基磷酸三醯胺;以及上述溶劑中的任何兩種或幾種溶劑的混合物。反應可在一個廣的溫度範圍內進行，而對於本發明來說精確的反應溫度並不是關鍵性的。通常，反應在室溫或加熱下可輕易地進行，反應所要求的時間取決於許多因素特別是反應溫度和所應用的試劑和溶劑的性質而有很大的變化。然而，除了反應是在上述所概括的優選條件下進行之外，由幾小時至幾天的時間是足夠的。
在步驟3中，應用常規的羥基-保護基保護所得到的式(h)化合物，以製備式(ⅰ)的化合物。可以應用作羥基-保護基的實例包括四氫吡喃基、甲氧基甲基、二苯基甲基、三苯甲基、三甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基以及叔丁基二苯基甲矽烷基，例如在T.W.Green的《Protective Groups in Organic Syntheses》，John Wiley Sons;和J.F.W.McOmie的《Prvtective Groups in Orgainic Chemstry》，Plenum Press中的有關敘述。
在步驟4中，式(ⅩⅥ)的化合物可由式(ⅰ)化合物通過常規的方法來製備，例如，將式(ⅰ)的化合物在放入丙酮-乾冰浴中已經預冷的烴溶劑如己烷、庚烷、苯、甲苯或二甲苯中與二異丁基氫化鋁反應。
式(ⅩⅥ)的化合物也可經下述反應路線C概括的步驟來製備反應路線C
(其中Ar，Z3和R的定義如上所述)在這個反應路線的步驟1中，通過常規方法使式(ⅰ)的化合物與例如金屬氫化物，如氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁反應，以生成式(j)的化合物。
在該反應通常並且較好是在一種溶劑存在下進行。對於所用的溶劑除了要求對反應或所涉及的試劑沒有不良的作用以及至少能夠溶解試劑至某種程度之外，並沒有特別的限制。適合的溶劑的實例包括醚類如乙醚、四氫呋喃和二噁烷。
然後，使所得到的式(j)的化合物通過常規的方法，例如應用三氧化硫/吡啶複合物或鉻氧化劑或經過Swern氧化反應在步驟2中氧化，以生成式(ⅩⅥ)的化合物。
對於具有光學活性的式(ⅩⅥ)化合物，有可能得到在標記＊1的位置上具有一個不對稱碳原子的式(Ⅳ)化合物的立體異構體，即，當式(ⅪⅤ)的氨基化合物是光學活性化合物而R0代表一個氫原子時，具有由任何所需的(＊1R，＊3R)，(＊1R，＊3S)，(＊1S，＊3R)，或(＊1S，＊3S)組合形成的立體異構化學的式(Ⅳ)化合物可以分別進行製備。
再者，應用可用於常規光學解析的任何光學活性胺例如(+)-或(-)-麻黃素或(d)-或(1)-1-苯基乙胺，式(g)的化合物可以被解析成-(R)和(S)化合物。
下述實施例說明本申請的中間化合物的製備，同時，以下所述的這些製備，說明了這些中間化合物轉化成如以上所限定的式(Ⅰ)化合物的方法。
實施例15-(4-乙酸基苄基)-3-三苯甲基-噻唑烷-2，4-二酮1(a)5-(4-乙酸基亞苄基)噻唑烷-2，4-二酮在150℃下將含200克對羥基苯甲醛，229克的噻唑烷-2，4-二酮，280克的乙酸鈉和660毫升的二甲基乙醯胺的混合物攪拌1小時，然後使其冷卻，將540毫升的二甲基乙醯胺和370毫升的乙酸酐加入到該反應混合物中。然後在50℃下將該反應混合物攪拌1.5小時，此後，將其倒入水中。過濾收集沉澱的固體，用水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，得到標題化合物。
1(b)5-(4-乙酸基苄基)噻唑烷-2，4-二酮將2.0克5-(4-乙酸基亞苄基)噻唑烷-2，4-二酮(如上述步驟(a)所述的製備)溶於80毫升乙酸中，然後在大氣壓力和90℃下在有2.0克10%重量/重量披鈀木炭的存在下，使氫氣通過該溶液5小時，將該溶液氫化。在該過程結束時，過濾掉催化劑，並用甲苯稀釋濾液。蒸餾除去作為甲苯共沸物的乙酸溶劑。通過加入甲苯和己烷到濃縮物中，分離出的晶體，通過過濾而收集並乾燥得到標題化合物。
1(c)5-(4-乙酸基苄基)噻唑烷-3-三苯基甲基-噻唑烷-2，4-二酮將3.43克的三甲胺加入到含9.0克5-(4-乙酸基苄基)噻唑烷-2，4-二酮(如上述步驟(b)所述的製備)的70毫升二氯甲烷溶液中，然後將含9.54克三苯甲基氯的30毫升二氯甲烷溶液逐滴加入到該反應混合物中。在室溫下將該混合物攪拌1小時，此後，在相同溫度下使其靜置隔夜。在該過程結束時，將反應混合物與水和乙酸乙酯混合，分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾掉溶劑，並將分離出的晶體用己烷和乙酸乙酯的混合物洗滌並乾燥，得到標題化合物。
實施例25-(4-羥基苄基)-3-三苯基甲基-噻唑烷-2，4-二酮在冰冷卻同時，將在10毫升甲醇中的2.99克28%重量/體積的甲醇鈉的甲醇溶液逐滴加入到含7.86克5-(4-乙酸基苄基)-3-三苯基甲基-噻唑烷-2，4-二酮(如上述步驟(c)所述的製備)70毫升甲苯溶液中，將得到的混合物在室溫下攪拌1小時，此後，使其在相同溫度下靜置隔夜。反應混合物pH值通過加入1N的鹽酸水溶液調節至4，用乙酸乙酯萃取該混合物。用水洗滌萃取液並在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，收集殘餘物中的晶體，並用己烷洗滌並乾燥，得到標題化合物。
製備例15-｛4-[2(R)-氨基丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯1(a)5-｛4-[2(R)-叔丁氧基羰基氨基丙氧基]苄基｝-3-三苯基甲基噻唑烷-2，4-二酮將13.2克偶氮二羰酸二乙酯逐滴加入到含20.7克的三苯膦的300毫升苯溶液中，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。在該過程結束時，將35.0克5-(4-羥基苄基)-3-三苯基甲基-噻唑烷-2，4-二酮(如上述步驟(d)所述的製備)加入到該混合物中，在室溫下將得到的混合物攪拌1小時。再將13.2克(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-丙醇加入到混合物中，並使其靜置隔夜，在該時間結束時，分三或四次依次將40.9克的三苯膦，23.68毫升的偶氮二羧酸二乙酯和33克(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-丙醇加入到該反應混合物中，將該混合物攪拌2天。攪拌完畢後，通過減壓蒸餾除去苯溶劑，將殘餘物使用1∶3(體積)的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，通過矽膠柱色譜法純化，得到30克晶體狀標題化合物，熔點為153-157℃。23D+19.5°(C＝1.000，氯仿)1(b)5-{4-[2(R)-氨基丙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯在冰冷卻情況下，將500毫升三氟乙酸逐滴加入到含85.5克5-｛4-[2(R)-叔丁氧基羰基氨基丙氧基]苄基｝-3-三苯基甲基-噻唑烷-2，4-二酮[如上述步驟(e)所述所備)的700毫升二氯甲烷溶液中，在室溫下將得到的混合物攪拌4小時。在該過程結束時，將反應混合物與二氯甲烷溶劑和三氟乙酸通過減壓蒸餾分離，將苯和少量乙酸乙酯的混合物加入到殘餘物中。過濾收集沉澱出的晶體並從甲醇和乙酸乙酯的混合物中重結晶，得到晶體狀標題化合物，熔點為162-166℃。23D-13.0°(C＝0.885，甲醇)。
製備例2(R)-α-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-3-氯代苯基乙酸甲酯在冰冷卻的同時，將含31.6克的叔丁基二甲基甲矽烷基氯的200毫升二甲基甲醯胺溶液逐滴加入到含28克(R)-3-氯代扁桃酸甲酯(製備例47中所述的方法製備)和28.5克咪唑的300毫升二甲基甲醯胺溶液中，並將得到的混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，此後，使其在40℃下靜置隔夜。在該過程結束時，在減壓下蒸發濃縮反應混合物，並將殘餘物與水和乙酸乙酯混合，分離乙酸乙酯層，並在無水硫酸鈉上乾燥，然後在減壓下蒸餾除去溶劑。然後使用1∶15(體積)的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫液，通過矽膠柱色譜法純化得到的殘餘物，從而得到晶體狀標題化合物，熔點為36-38℃。23D-39.1°(C＝1.014，氯仿)。
製備例3(R)-α-叔丁基二甲基甲矽烷氧基-α-(-3-氯代苯基)-乙醛將26克(R)-α-叔丁基二甲基二甲基甲矽烷氧基-3-氯苯基乙酸甲酯(如製備例2中所述的方法製備)在1000毫升無水己烷和500毫升無水甲苯的混合物中的溶液冷卻到-60℃，然後124毫升的1M氫化二異丁基鋁的己烷溶液逐滴加入到該冷卻的溶液中。在相同溫度下將得到的混合物攪拌3小時，此後，向其中加入10毫升的水，使反應混合物的溫度逐漸升至室溫。然後使反應混合物與水和乙酸乙酯混合，此後，將其攪拌30分鐘。使用Celite(商標名)助濾劑過濾掉不溶物質，從過濾中分離乙酸乙酯層，並在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯溶劑，將殘物使用1∶60(體積)的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，通過矽膠柱色譜法進行純化，從而得到標題化合物，其具有Rf＝0.36(使用1∶60(體積)的乙酸乙酯和己烷作為展開溶劑，用矽膠薄層色譜法)。
製備例45-[4-｛2(R)-[2(R)-(3-氯苯基)-2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基乙基氨基]丙氧基｝苄基]噻唑烷-2，4-二酮將含有36.5克的5-｛4-[2(R)-氨基丙氧基]苄基｝噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸酯(如製備例1所述的製備)，98.4克的(R)-α-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-α-(3-氯苯基)乙醛(如製備例3所述的製備)和400毫升無水甲醇的混合物在室溫下攪拌2.5小時，然後分批將29.0克的氰基硼氫化鈉加入到該混合物，並同時使其在冰-氯化鈉浴中冷卻。在室溫下使反應混合物靜置隔夜，此後，在減壓下蒸餾除去甲醇溶劑，將得到的殘餘物與水和乙酸乙酯混合，分離乙酸乙酯層和並用氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下餾除去乙酸乙酯溶劑，然後使用2∶1(體積)的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫液，通過矽膠柱色譜法純化得到的殘餘物，從而得到標題化合物。23D-26.3°(C＝0.988，氯仿)。
製備例53-氯扁桃酸在攪拌的同時，在90℃下將158克3-氯苯甲醛，111.6克的三甲基甲矽烷基腈和催化量的碘化鋅的混合物加熱2小時。將反應混合物進行冰冷卻，並將350毫升的濃縮的鹽酸水溶液加入其中。然後在回流下將得到的混合物加熱1小時，此後，使其與水和乙酸乙酯混合。分離乙酸乙酯層。並與30%重量/體積的氫氧化鈉水溶液混合。分離含水層，用乙酸乙酯洗滌3次，然後用濃縮的含水鹽酸酸化，此後，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，並在無水硫酸鈉上乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到晶體狀標題化合物，熔點為110-114℃。
製備例6(R)-3-氯代扁桃酸和(S)-3-氯代扁桃酸將100克3-氯代扁桃酸(如製備例5所述的方法製備)和32.7克的(R)-(+)-1-苯基乙胺的混合物溶於甲醇和二乙醚的混合物中並從中重結晶。過濾收集得到的結晶體，並從甲醇和二乙醚的混合物中重結晶三次，然後與鹽酸水溶液混合。將該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液在無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到晶狀(R)-3-氯代扁桃酸，熔點為102-105℃[α]23D+153.7°(C＝1.026，氯仿)。
將鹽酸加到上面得到的濾液中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液在無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘餘物與32.7克的(S)-(-)-1-苯乙基胺混合，並從甲醇和二乙醚中重結晶三次，得到晶體狀的(S)-3-氯代扁桃酸，熔點為101-104℃。23D+151.9°(C＝1.008，氯仿)。
製備例7(R)-3-氯代扁桃酸甲酯將18.3克10%重量/體積含三甲基甲矽烷基重氮甲烷的己烷溶液逐滴加入到28克的(R)-3-氯代扁桃酸(如製備例6中所述方法製備)在300毫升甲醇和700毫升苯的混合物中的溶液中，將得到的混合物攪拌1小時。在攪拌結束時，在減壓下蒸餾除去溶劑，得到標題化合物，其具有[α]23D-119.3°(C＝1.00，氯仿)和Rf＝0.36(使用1∶5(體積)的乙酸乙酯和己烷的混合物，用矽膠薄層色譜法)。
製備例85-[4-｛2(R)-[2(R)-(3-氯苯基)-2-羥乙基氨基]丙氧基｝苄基]噻唑烷-2，4-二酮(一種式(Ⅰ)的化合物)在冰冷卻下，將88克四丁基氟化銨加到46.2克5-[4-｛2(R)-[2(R)-(3-氯苯基)-2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基乙基氨基]丙氧基｝苄基]噻唑烷-2，4-二酮(用製備例4所述方法製備)。在500毫升四氫呋喃中的溶液中，得到的反應混合物在室溫下攪拌15小時。攪拌結束後，用減壓蒸餾法除去四氫呋喃溶劑，剩餘物與水混合，然後用乙酸乙酯萃取，萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。用減壓蒸餾法除去乙酸乙酯溶劑，用乙酸乙酯和乙醇以5∶1(體積)的混合物作為洗脫液，用矽膠柱色說法純化剩餘物，將獲得的粗晶體用乙酸乙酯和乙醇的混合物再結晶，得到27.1克晶體狀的標題化合物，熔點為100-112℃。23D-4.4°(C＝1.005，甲醇)。
權利要求
1.製備下式的一種化合物的方法 式中R7代表氫原子或乙醯基該方法包括(i)將對羥基苯甲醛與噻唑烷-2，4-二酮反應，以製成5-(4-乙酸基亞苄基)噻唑-2，4-二酮；(ii)將所製成的5-(4-乙酸基亞苄基)噻唑烷-2，4-二酮氫化，以製成5-(4-乙酸基苄基)噻唑烷-2，4-二酮；(iii)將所製成的5-(4-乙酸基苄基)噻唑烷-2，4-二酮與三苯甲基氯化物反應，以製成5-(4-乙酸基苄基)-3-三苯甲基-噻唑烷-2，4-二酮；以及(iv)任意選擇地水解所得到的化合物。
2.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備5-(4-羥基苄基)-3-三苯基甲基噻唑-2，4-二酮。
3.根據權利要求1的方法，其中選擇試劑和反應條件以製備5-(4-乙酸基苄基)-3-三苯基甲基噻唑-2，4-二酮。
4.權利要求1所限定的化合物在如下所示的式(Ⅰ)化合物及其可作藥用的鹽的製備中的應用。 式中R0代表氫原子、甲基或羥甲基;R1代表5-甲基噻唑烷-2，4-二酮基團;R2和R3各自代表氫原子;X代表氧原子;和Ar代表如下的式(Ⅱ)或(Ⅲ)基團 其中R4代表氫原子、滷原子、羥基、羥甲基、具有1至5個碳原子的烷氧基、具有1至5個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的脂族羧酸醯氧基、硝基、氰基、其中芳烷基的部分定義如下的芳烷氧基、其中芳基部分的定義如下的芳氧基、其定義如下的芳基或具有1至4個碳原子的滷代烷基;R5代表氫原子、滷原子、羥基、具有1至5個碳原子的烷氧基、具有1至5個碳原子的烷基或硝基;和R6代表氫原子、滷原子、羥基、具有1至5個碳原子的烷氧基或具有1至5個碳原子的烷基;所說的芳烷基部分是具有1至3個碳原子的烷基，該烷基被定義如下的1個或2個芳基所取代;所說的芳基是具有6至10個環碳原子的碳環芳基，它們是未取代的或被至少1個選自其定如下的取代基B的取代基所取代;所說的取代基B選自滷原子、具有1至4個碳原子的烷基、具有1至3個碳原子的烷氧基、硝基、具有1至4個碳原子的滷代烷基和羥基。
全文摘要
兩種具有上式的製備芳香氨基衍生物的新穎的中間化合物的製備方法。式中R
文檔編號C07C217/22GK1106396SQ9411808
公開日1995年8月9日 申請日期1992年11月20日 優先權日1991年11月20日
發明者滕田嶽, 堀越大能, 吉岡孝雄, 吉岡慎二 申請人:三共株式會社