一種氟氯西林鈉化合物及其製備方法
2023-04-25 18:54:11 1
專利名稱：一種氟氯西林鈉化合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種氟氯西林鈉化合物及其製備方法。
背景技術：
氟氯西林鈉，化學名為(2S，5R，6R)-6-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-l，2-惡 唑一4-甲醯]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-l-氮雜雙環[3.2.0]庚垸-2-甲酸鈉
鹽，屬第四代異噁唑類青黴素，通過抑制細菌細胞壁黏肽的生物合成而起強 大殺菌作用，抗菌譜較青黴素廣，耐酸耐酶，對青黴素耐藥葡萄球菌等有很 強的滅菌活性。氟氯西林鈉的結構式為
氟氯西林鈉已載入英國藥典2000年版，目前上市製劑有注射劑和口服制 劑，國內生產廠家較少，大多存在純度差致使質量不穩定的缺陷，大量的高 分子聚合物嚴重影響了其臨床應用安全。分離出高聚物，純化氟氯西林鈉， 可以製備出高質量的相關製劑及其藥物組合物。
用傳統的溶劑萃取方法很難分離，通過色譜純化，冷凍乾燥分離純化， 步驟複雜而且繁瑣。美國專利4737492和歐洲專利申請EP0399094已描述了 其他頭孢菌素抗菌的雙苄基乙二胺鹽。美國專利4737492描述了在眼炎組合 物中所用的頭孢羥唑雙苄基乙二胺鹽。歐洲專利申請EP0399094描述了製備 頭孢三嗪噻肟的改進方法。其共同特點在於藥物通過和雙苄基乙二胺成鹽， 達到純化的目的，再進行離子置換，從而得到所需藥物的相應的鹽，但該過 程降低產品的產率。 發明內容針對上述問題，本發明提供一種氟氯西林鈉的純化方法，該純化方法簡 單易操作，不影響產品的產率。
為解決上述技術問題，本發明所提供的技術方案是 一種氟氯西林鈉化 合物的製備方法，先將N，N-二苄基乙二胺鹽和氟氯西林酸混合反應生成鹽， 然後再用陽離子交換樹脂置換得到高純度的氟氯西林鈉。
所述氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽的製備將需純化的氟氯西林鈉溶於
水，調節pH值為2.0 8.0，然後加入有機溶劑，再加入N，N-二苄基乙二胺 鹽，加入量與氟氯西林鈉的摩爾當量比為0.5 4 : 1，混合攪拌3 5小時， 然後過濾，乾燥，得氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽晶體。 所述氟氯西林鈉溶液pH值調節為3.0 4.0。
所述N，N-二苄基乙二胺鹽的加入量與氟氯西林鈉的摩爾當量比為2.2
2.5 : 1。
所述有機溶劑為甲醇。
所述氟氯西林鈉鹽的製備
(1) 將氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽懸浮於乙醇、甲醇或水中，其中鹽的 質量與溶劑的體積比為1千克5 30升；
(2) 攪拌，加入強酸或強酸性陽離子交換樹脂，其加入量與氟氯西林N'N-
二苄基乙二胺鹽的重量份數比為1 10 : 1;
(3) 5 35'C溶解完全，濾除樹脂，向濾液中滴加可溶於有機溶劑的鈉鹽， 調節濾液的pH值達到5 6;
(4) 在5 15。C，攪拌2 5小時，析出產品，乾燥，得氟氯西林鈉鹽。 所述氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽的質量與溶劑的體積比為1千克
10 20升。
所述強酸或強酸性陽離子交換樹脂的加入量與氟氯西林N，N-二苄基乙 二胺鹽的重量份數比為1 3 : 1。
所述可溶於有機溶劑的鈉鹽為2-乙基己酸鈉，乳酸鈉或乙酸鈉或強鹼如 氫氧化鈉水溶液或醇鈉。
所述步驟(4)的溫度為5 10°C。一種氟氯西林鈉化合物，該化合物是採用先將N'N-二節基乙二胺鹽和氟 氯西林酸混合反應生成鹽，然後再用陽離子交換樹脂置換而得到。
本發明具有的優點該純化方法簡單易操作，從一定程度上大大提高了 氟氯西林鈉的純度，去除了大量的高分子聚合物，穩定了相關製劑的產品質 量，保證了臨床的用藥安全。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，以助於理解本發明的內容。 實施例1
i、 氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽的製備
將2mol氟氯西林鈉951.7g溶於15L水，用鹽酸調節pH值到3.0，然後 加入甲醇8.5L，再加入4.4molN，N-二苄基乙二胺二乙酸鹽1576.6g，在20 25"C混合攪拌反應3小時，產生白色固體，將反應混合物冷卻至10 15°C， 過濾，白色固體用水洗滌三次，再用甲醇洗滌三次，30 35t:真空乾燥，得 固體1136.8g，產率98.8%。晶體的熔程是192 198°C，先用水，再用甲醇 洗滌此鹽得到熔點為195 198。C的產品，分析顯示，晶體是N，N-二苄基乙 二胺氟氯西林酸為1 : 1的混合物。
ii、 氟氯西林鈉鹽的製備
將氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽晶體1100g懸浮於11L乙醇中，在攪拌 懸浮液的同時，加入Amberlyst 15樹脂2200g，在5 35。C攪拌至氟氯西林 N，N-二苄基乙二胺鹽溶解並得到一澄清溶液，濾除樹脂，向濾液中滴加5 l(TC的乙醇鈉溶液，至濾液pH值達到5.5,析出白色固體沉澱，保持5 1(TC 溫度條件下，攪拌3小時，過濾，乾燥，得氟氯西林鈉鹽711.3g。
實施例2
i、氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽的製備
將3mo1氟氯西林鈉1427.4g溶於25L水，用乙酸調節pH值到4.0，然 後加入丙酮9.5L，再加入1.5molN，N-二苄基乙二胺二乙酸鹽537.5g，在20 25'C混合攪拌反應5小時，產生白色固體，將反應混合物冷卻至1Q 15。C，過濾，白色固體用水洗滌三次，再用丙酮洗滌三次，30 35。C真空乾燥，得 固體1536.8g，產率99.1%。晶體的熔程是192 198°C，先用水，再用丙酮 洗滌此鹽得到熔點為195 19『C的產品，分析顯示，晶體是N，N-二苄基乙 二胺氟氯西林酸為1.2 : 1的混合物。 ii、氟氯西林鈉鹽的製備
將氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽晶體1200g懸浮於6L乙醇中，在攪拌 懸浮液的同時，加入DuoliteES-280樹脂1200g，在5 35'C攪拌至氟氯西林 N，N-二苄基乙二胺鹽溶解並得到一澄清溶液，濾除樹脂，向濾液中滴加10 15°。的乙醇鈉溶液，至濾液pH值達到6，析出白色固體沉澱，保持5 7。C 溫度條件下，攪拌2小時，過濾，乾燥，得氟氯西林鈉鹽731.3g。
實施例3
i、 氟氯西林N'N-二苄基乙二胺鹽的製備
將lmol氟氯西林鈉475.8g溶於5L水，用鹽酸調節pH值到4.0 5.0， 然後加入乙腈4.5L，再加入4molN，N-二節基乙二胺二乙酸鹽1433g，在20 25。C混合攪拌反應4小時，產生白色固體，將反應混合物冷卻至10 15。C， 過濾，白色固體用水洗滌三次，再用乙腈洗滌三次，30 35。C真空乾燥，得 固體566.8g，產率98.7%。晶體的熔程是192 198°C，先用水，再用乙腈洗 滌此鹽得到熔點為195 198"C的產品，分析顯示，晶體是N'N-二苄基乙二 胺氟氯西林酸為1:1.1的混合物。
ii、 氟氯西林鈉鹽的製備
將氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽晶體500g懸浮於10L乙醇中，在攪拌 懸浮液的同時，加入Thermax T-63樹脂5000g，在5 35"C攪拌至氟氯西林 N，N-二苄基乙二胺鹽溶解並得到一澄清溶液，濾除樹脂，向濾液中滴加10 15。C的乙醇鈉溶液，至濾液pH值達到6，析出白色固體沉澱，保持6 8t: 溫度條件下，攪拌4小時，過濾，乾燥，得氟氯西林鈉鹽261.3g。
實施例4i、 氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽的製備
將0,5mol氟氯西林鈉237.9g溶於2.5L水，用硫酸調節pH值到6.0 7.0，
然後加入二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、乙酸乙酯或甲基乙基酮2.5L，再加入 2molN，N-二苄基乙二胺二乙酸鹽714.8g，在20 25。C混合攪拌反應5小時， 產生白色固體，將反應混合物冷卻至10 15°C，過濾，白色固體用水洗滌三 次，再用二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、乙酸乙酯或甲基乙基酮洗滌三次，30 35。C真空乾燥，得固體288.9g，產率98.8%。晶體的熔程是192 198°C，先 用水，再用二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、乙酸乙酯或甲基乙基酮洗滌此鹽得 到熔點為195 198t:的產品，分析顯示，晶體是N，N-二苄基乙二胺氟氯 西林酸為1 : 1.2的混合物。
ii、 氟氯西林鈉鹽的製備
將氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽晶體200g懸浮於6L乙醇中，在攪拌懸 浮液的同時，加入Amberlite IR-120樹脂600g，在5 35'C攪拌至氟氯西林 N，N-二苄基乙二胺鹽溶解並得到一澄清溶液，濾除樹脂，向濾液中滴加10 15。C的乙醇鈉溶液，至濾液pH值達到5.6，析出白色固體沉澱，保持9 10。C 溫度條件下，攪拌5小時，過濾，乾燥，得氟氯西林鈉鹽106.3g。
實施例5
i、氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽的製備
將1.5mol氟氯西林鈉713.7g溶於7.5L水，用鹽酸調節pH值到7.0 8.0，
然後加入乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲苯或甲基異丁基酮6.5L，再加入3.0mo1 N，N-二苄基乙二胺二乙酸鹽1074.7g，在20 25。C混合攪拌反應5小時，產 生白色固體，將反應混合物冷卻至10 15°C，過濾，白色固體用水洗滌三次， 再用乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲苯或甲基異丁基酮洗滌三次，30 35。C真 空乾燥，得固體748.9g，產率98.9%。晶體的熔程是192 198°C，先用水， 再用乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲苯或甲基異丁基酮洗滌此鹽得到熔點為 195 198。C的產品，分析顯示，晶體是N，N-二苄基乙二胺氟氯西林酸為1 :1的混合物。
8ii、氟氯西林鈉鹽的製備
將氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽晶體600g懸浮於15L乙醇中，在攪拌 懸浮液的同時，加入Thermax T-54樹脂1800g，在5 35。C攪拌至氟氯西林 N，N-二苄基乙二胺鹽溶解並得到一澄清溶液，濾除樹脂，向濾液中滴加10 15。C的乙醇鈉溶液，至濾液pH值達到5.6，析出白色固體沉澱，保持9 10。C 溫度條件下，攪拌5小時，過濾，乾燥，得氟氯西林鈉鹽301.3g。
實施例6
i、 氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽的製備
將2mol氟氯西林鈉951.7g溶於15LtR，用鹽酸調節pH值到3.0 4.0， 然後加入甲醇8.5L，再加入5mo1 N，N-二苄基乙二胺二乙酸鹽1791.6g，在 20 25'C混合攪拌反應5小時，產生白色固體，將反應混合物冷卻至10 15°C，過濾，白色固體用水洗滌三次，再用甲醇洗滌三次，30 35"真空幹 燥，得固體1136.8g，產率98.8%。晶體的熔程是192 198°C，先用水，再 用甲醇洗滌此鹽得到熔點為195 198"C的產品，分析顯示，晶體是N'N-二 苄基乙二胺氟氯西林酸為1 : 1的混合物。
ii、 氟氯西林鈉鹽的製備
將氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽晶體1100g懸浮於22L乙醇中，在攪拌 懸浮液的同時，加入Amberlyst 15樹脂3300g，在5 35。C攪拌至氟氯西林 N，N-二苄基乙二胺鹽溶解並得到一澄清溶液，濾除樹脂，向濾液中滴加5 l(TC的乙醇鈉溶液，至濾液pH值達到5.5，析出白色固體沉澱，保持5 1(TC 溫度條件下，攪拌3小時，過濾，乾燥，得氟氯西林鈉鹽711.3g。
以上所述，僅是本發明的較佳實施例，並非對本發明作任何形式上的限 制，雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然而並非用以限定本發明，任何 熟悉本專業的技術人員，在不脫離本發明技術方案範圍內，當可利用上述揭 示的技術內容作出些許更動或修飾為等同變化的等效實施例，但凡是未脫離 本發明技術方案的內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡 單修改、等同變化與修飾，均仍屬於本發明技術方案的範圍內。
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權利要求
1、一種氟氯西林鈉化合物的製備方法，其特徵在於先將N』N-二苄基乙二胺鹽和氟氯西林酸混合反應生成鹽，然後再用陽離子交換樹脂置換得到高純度的氟氯西林鈉。
2、 根據權利要求1所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特徵在於所述生 成鹽為氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽，其製備過程如下將需純化的氟氯西林鈉溶於水，調節pH值為2.0 8.0，然後加入有機溶劑，再加入N'N-二苄 基乙二胺鹽，加入量與氟氯西林鈉的摩爾當量比為1 3 : 1，混合攪拌3 5 小時，然後過濾，乾燥，得氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽晶體。
3、 根據權利要求2所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特徵在於所述氟 氯西林鈉溶液pH值調節為3.0 4.0。
4、 根據權利要求2所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特徵在於所述>^^-二苄基乙二胺鹽的加入量與氟氯西林鈉的摩爾當量比為2.2 2.5 : 1。
5、 根據權利要求2所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特徵在於所述有 機溶劑為甲醇。
6、 根據權利要求l所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特徵在於所述高 純度氟氯西林鈉的製備過程如下(1) 將氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽懸浮於乙醇、甲醇或水中，其中鹽的質量與溶劑的體積比為1千克5 30升；(2) 攪拌，加入強酸樹脂或強酸性陽離子交換樹脂，加入量與氟氯西林 N，N-二苄基乙二胺鹽的重量份數比為1 10 : 1;(3) 5 35。C溶解完全，濾除樹脂，向濾液中滴加可溶於有機溶劑的鈉鹽， 調節濾液的pH值達到5 6;(4) 在5 1(TC，攪拌2 5小時，析出產品，乾燥，得氟氯西林鈉。
7、 根據權利要求6所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特徵在於所述氟 氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽的質量與溶劑的體積比為1千克10 20升。
8、 根據權利要求6所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特徵在於所述強 酸或強酸性陽離子交換樹脂的加入量與氟氯西林N，N-二苄基乙二胺鹽的重量份數比為1 3 : 1。
9、 根據權利要求6所述的氟氯西林鈉的純化方法，其特徵在於所述可溶於有機溶劑的鈉鹽為2-乙基己酸鈉、乳酸鈉、乙酸鈉、強鹼或醇鈉。
10、 一種氟氯西林鈉化合物，其特徵在於該化合物是採用先將N'N-二苄基乙二胺鹽和氟氯西林酸混合反應生成鹽，然後再用陽離子交換樹脂置 換而得到。
全文摘要
本發明公開了一種氟氯西林鈉化合物及其製備方法，先將N』N-二苄基乙二胺鹽和氟氯西林酸混合反應生成鹽，然後再用陽離子交換樹脂置換得到高純度的氟氯西林鈉。本發明純化方法簡單易操作，從一定程度上大大提高了氟氯西林鈉的純度，去除了大量的高分子聚合物，穩定了相關製劑的產品質量，保證了臨床的用藥安全。
文檔編號C07D499/00GK101475578SQ200910007628
公開日2009年7月8日 申請日期2009年2月12日 優先權日2009年2月12日
發明者明 王 申請人:海南本創醫藥科技有限公司