對代謝症候群和2型糖尿病的治療性治療的製作方法
2023-05-03 01:00:11
專利名稱：對代謝症候群和2型糖尿病的治療性治療的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療代謝症候群或2型糖尿病的方法，更特別涉及通過向患者施用增加患者中樞神經系統的下丘腦內多巴胺能神經元與去甲腎上腺素能神經元活性之比的藥物組合物來治療代謝症候群或2型糖尿病的方法。
肥胖(通常定義為體重指數＞30kg/m2)常與多種病理性狀況諸如高胰島素血症、胰島素抵抗、糖尿病、高血壓和血脂異常相關，而這些病症中的每一種都促成心血管疾病的危險。傾向於相關聯的病理狀況(肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和高血壓)被合稱為「代謝症候群」並且是心血管疾病、糖尿病和其它疾病的重大危險因素。代謝症候群常常使人易患明顯的2型糖尿病。
對於與肥胖相關的疾病包括2型糖尿病有多種治療。例如，美國專利No.6,506,799公開了治療心血管疾病、血脂異常、血脂蛋白異常和高血壓的方法，包括施用包含醚化合物的組合物。
美國專利No.6,441,036公開了可用於治療和/或預防肥胖、脂肪肝和高血壓的脂肪酸類似物。
美國專利No.6,410,339公開了皮質醇類似物用於製備診斷代謝症候群和相關病症如腹部肥胖、胰島素抵抗包括發生老年性糖尿病危險增加即II型糖尿病、高血脂和高血壓的系統的用途，在所述系統中，皮質醇類似物的劑量處於一個間隔中，在此間隔中，與正常值相比，在患代謝症候群的個體中在皮質醇的自發產生的抑制效應方面具有差異。
美國專利No.6,376,464公開了模擬人ApoA-I的結構和藥理學特性的肽和肽類似物。所述肽和肽類似物可用於治療與血脂異常相關的多種疾病。
美國專利No.6,322,976特別公開了通過檢測CD36基因的突變來診斷與胰島素作用、葡萄糖代謝、脂肪酸代謝和/或兒茶酚胺作用方面的缺陷相關的疾病的方法。
美國專利No.6,197,765公開了通過施用重氮氧化物(diazoxide)對代謝症候群(X症候群)以及所致的併發症的治療。
美國專利No.6,166,017公開了通過施用酮康唑對II型糖尿病進行藥物治療和抵抗構成代謝症候群組成部分的危險因素的方法。
美國專利No.6,040,292公開了治療包括I型、II型和胰島素抵抗糖尿病(I型和II型)在內的糖尿病的方法。該發明的方法採用向有糖尿病症狀的對象給予rhIGF-I/IGFBP-3複合體。向有糖尿病症狀的對象給予rhIGF-I/IGFBP-3複合體導致糖尿病症狀的改善或穩定。
美國專利No.5,877,183公開了調節和改變脂和葡萄糖代謝(但不是代謝症候群)的方法，通過給予受試對象多巴胺D1激動劑，選擇性地與多巴胺D2激動劑、α-1腎上腺素能拮抗劑、α-2腎上腺素能激動劑或5-羥色胺能抑制劑聯合，或者選擇性地與多巴胺D2激動劑聯合，所述多巴胺D2激動劑與α-1腎上腺素能拮抗劑、α-2腎上腺素能激動劑或5-羥色胺能抑制劑中的至少一種共同給藥，並進一步向受試對象施用5-羥色胺5HT1b激動劑。眾所周知多巴胺激動劑既作用於激活多巴胺受體又可作用於滅活多巴胺受體，從而降低多巴胺能神經元活性。
美國專利No.5,741,503公開了調節或改善脂代謝的方法，包括施用或定時施用多巴胺β羥化酶(DBH)的抑制劑。但是，該技術集中於僅僅降低去甲腎上腺素能活性水平，而不增加多巴胺能神經元活性，因為DBH不存在於多巴胺能神經元中，所述多巴胺能神經元與DBH所在的去甲腎上腺素能神經元在解剖學上截然不同。
神經元活性似乎在代謝症候群疾病和2型糖尿病中起著重要作用。然而，對這些疾病的既考慮多巴胺能又考慮去甲腎上腺素能神經元活性的基於神經元的治療極少。現有技術所需要的是同時並且以不同方式治療多巴胺能和去甲腎上腺素能神經元活性的對該疾病的療法。本發明據信可以解決該需求。
一方面，本發明涉及治療患者的代謝症候群或2型糖尿病的方法，包括增加患者中樞神經系統的下丘腦內多巴胺能神經元與去甲腎上腺素能神經元活性之比的步驟。
另一方面，本發明涉及治療代謝症候群或2型糖尿病的方法，包括向需要這種治療的對象施用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含(1)至少一種刺激受試對象中樞多巴胺能神經元活性水平增高的化合物，和(2)至少一種刺激受試對象中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物。
另一方面，本發明涉及治療代謝症候群或2型糖尿病的方法，包括向需要這種治療的對象施用至少一種同時刺激(1)中樞多巴胺能神經元活性水平增高，和(2)中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物的步驟。
另一方面，本發明涉及有效治療代謝症候群或2型糖尿病的藥物組合物，所述組合物包含(1)至少一種中樞多巴胺能神經元活性激活劑；(2)至少一種中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑；和(3)可藥用載體。
另一方面，本發明涉及有效治療代謝症候群或2型糖尿病的藥物組合物，所述組合物包含至少一種同時刺激(1)中樞多巴胺能神經元活性水平增高，和(2)中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物，所述化合物選自兒茶酚胺修飾劑；和可藥用載體。
這些方面和其它方面將在以下發明詳述中作更具體說明。
對代謝症候群(肥胖、胰島素抵抗、高脂血症和高血壓)和2型糖尿病的新療法包括向需要這種治療的哺乳動物物種施用同時刺激中樞多巴胺能神經元活性水平(特別是在支配下丘腦的神經元和下丘腦本身之中)增高和中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平(特別是在支配下丘腦的腦幹區域和下丘腦本身之中)降低的藥物組合物。現已出人意料地發現，增加中樞神經系統的下丘腦中多巴胺能神經元與去甲腎上腺素能神經元活性之比可改善代謝綜合症和/或2型糖尿病狀況。如本文所定義，「神經元活性」指神經元的作用潛能的增加或減少。
本發明的一個重要優點是避免脫敏作用。先前的療法導致神經元活性變得對藥物的應用「敏化」，並最終導致這些治療無效。相比之下，本發明避免刺激多巴胺能神經元或抑制去甲腎上腺素能神經元的脫敏，從而使得該療法高度有效。
在一個實施方案中，本發明的方法包括向需要治療代謝症候群或2型糖尿病的對象施用藥物組合物，所述藥物組合物包含(1)至少一種刺激所述對象的中樞多巴胺能神經元活性水平增高的化合物，和(2)至少一種刺激所述對象的中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物。在可供選擇的實施方案中，所述藥物組合物可包括刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增高以及刺激中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的單一一種化合物。還設想2、3、4或更多這種化合物可用於所述藥物組合物中，其中每一種都能同時刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增高以及刺激中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低。但是在所有實施方案中，下丘腦中多巴胺能神經元與去甲腎上腺素能神經元活性之比增加。
中樞多巴胺能神經元活性水平的增高可通過任何機制發生。在優選的實施方案中，中樞多巴胺能神經元活性水平的增高是通過在藥物組合物中包括至少一種刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增高的化合物來實現的。優選地，這種化合物包括但不限於多巴胺重攝取抑制劑、多巴胺突觸前轉運蛋白抑制劑、突觸前多巴胺釋放增強劑、突觸後多巴胺受體激動劑、多巴胺合成刺激劑和/或多巴胺分解代謝抑制劑。刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增高的有用化合物的實例包括但不限於GBR-12935(已知為1-[2-(二苯基甲氧基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪)；BDNF(腦衍生的神經營養因子)，喹吡羅((4aR-反式)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氫-5-丙基-1H-吡唑並[3，4-g]喹啉)；SKF38393(1-苯基-7，8-二羥基-2，3，4，5-四氫-1H-3-benzazepine鹽酸鹽)；優麥克斯(也稱為「司立吉林」)；阿樸嗎啡，普拉克索(市售名「Mirapex」)，GBR-12909(「優諾司林」，1-2-(雙(4-氟苯基)-甲氧基)-乙基-4-(3-苯基丙基)哌嗪)；及其組合。
抑制去甲腎上腺素能神經元活性也可通過任何機制實現。在優選的實施方案中，刺激中樞去甲腎上腺素能活性水平降低通過施用至少一種導致中樞去甲腎上腺素能活性水平降低的化合物而發生。優選地，這種化合物包括但不限於突觸後去甲腎上腺素能受體阻斷化合物、去甲腎上腺素釋放的抑制劑、去甲腎上腺素合成的抑制劑、去甲腎上腺素突觸前重攝取的活化劑以及在突觸前和突觸中去甲腎上腺素分解代謝的活化劑。降低中樞去甲腎上腺素能活性水平的有用化合物的實例包括但不限於哌唑嗪(1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)piperizine)；普萘洛爾(1-(異丙基氨基)3-(1-萘基氧)-2-丙醇)；可樂定(2-(2，6-二氯苯胺基)-2-咪唑啉)；鐮孢菌酸(5-丁基-2-吡啶羧酸；5-丁基吡啶甲酸)；多巴胺；苯氧苄胺；酚妥拉明，(3-[[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基](4-甲基苯基)氨基]苯酚；2-[N-(間羥基苯基-對甲苯氨基甲基)咪唑啉]；氯苯醋胺脒(出售時的商標名為「Tenex」)；及其組合。
如上所述，本發明的方法還可包括施用藥物組合物，其包括同時刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增高和中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的單一或單獨化合物。這種化合物的實例包括兒茶酚胺修飾劑，如多巴胺。
本發明的化合物優選內部給藥，例如口服或靜脈內給藥，以常規的藥物組合物的形式，例如在含有有機和/或無機惰性載體的常規的腸道或胃腸外可藥用賦形劑中，如水、明膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、樹膠、醇、凡士林或諸如此類。藥物組合物可以為常規的固體形式，如片劑、糖衣丸、栓劑、膠囊或諸如此類，或者常規的液體形式，如懸劑、乳劑或諸如此類。如果需要，它們可以被滅菌和/或含有常規的藥物輔劑，如防腐劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、緩衝劑或用於調節滲透壓的鹽。所述藥物組合物還可包含其它治療活性物質。本發明的藥物組合物可採用藥物製造領域現有技術中已知的常規方法製備。
本發明的藥物組合物應包含有效治療代謝症候群或2型糖尿病的量的本發明化合物。有效劑量將取決於疾病的嚴重程度和所採用的特定化合物的活性，因此對於任何特定的宿主哺乳動物或其它宿主物種確定有效劑量是在本領域普通技術能力範圍內的。合適的劑量可以是例如對於人在大約0.1-大約100mg/kg範圍內，更優選對於人從大約2-大約50mg/kg。
刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增高的化合物與刺激中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物在藥物組合物中的比值通常範圍從大約500∶1-1∶500，以重量-重量為準(w∶w)，更優選從大約100∶1-1∶100，以重量-重量為準(w∶w)。
本發明通過以下實施例進行進一步詳細說明。所有份數和百分比都基於重量，除非明確指明不是這樣。
實施例將呈現出代謝症候群和/或2型糖尿病的4組不同動物分別用作為對照的鹽水、中樞多巴胺神經元活性激活劑、中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑、或既是中樞多巴胺能神經元活性激活劑又是中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑的分子實體進行處理。
相對於對照組，多巴胺能神經元激活劑/去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑組表現出在代謝方面(肥胖、血脂異常、高血壓、胰島素抵抗、高胰島素血症和/或高血糖的降低)的最大改善，這也顯著優於多巴胺能激活劑或去甲腎上腺素能抑制劑組。相對於對代謝症候群和/或2型糖尿病的改善的作用，在多巴胺能神經元活性刺激劑和去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑之間觀察到出人意料的協同作用。
儘管本發明結合其實施方案進行了描述，顯然許多選擇、修改和變異按照前面的說明對於本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，所有這些選擇、修改和變異均旨在落入所附權利要求的實質和寬範圍之內。在此引用的所有專利申請、專利和其它公開出版物以其整體引入作為參考。
權利要求
1.治療患者的代謝症候群或2型糖尿病的方法，包括增加所述患者中樞神經系統的下丘腦中多巴胺能神經元與去甲腎上腺素能神經元活性之比的步驟。
2.治療代謝症候群或2型糖尿病的方法，包括以下步驟向需要這種治療的對象施用藥物組合物，其包含(1)至少一種刺激所述對象中樞多巴胺能神經元活性水平增高的化合物，和(2)至少一種刺激所述對象中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物。
3.權利要求2的方法，其中所述中樞多巴胺能神經元活性水平的增高在支配下丘腦的神經元和下丘腦本身之中發生。
4.權利要求2的方法，其中所述至少一種刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增高的化合物選自多巴胺重攝取抑制劑化合物、多巴胺突觸前轉運蛋白抑制劑化合物、突觸前多巴胺釋放增強劑化合物、突觸後多巴胺受體激動劑化合物、多巴胺合成刺激劑化合物、多巴胺分解代謝抑制劑化合物及其組合。
5.權利要求2的方法，其中所述至少一種刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增高的化合物選自GBR-12935、BDNF、喹吡羅、SKF38393、優麥克斯、阿樸嗎啡，普拉克索、GBR-12909及其組合。
6.權利要求2的方法，其中所述中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平的降低在支配下丘腦的腦幹區域和下丘腦本身之中發生。
7.權利要求2的方法，其中所述至少一種刺激中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物選自突觸後去甲腎上腺素能受體阻斷化合物、去甲腎上腺素釋放的抑制劑、去甲腎上腺素合成的抑制劑、去甲腎上腺素突觸前重攝取的活化劑以及在突觸前和突觸中去甲腎上腺素分解代謝的活化劑及其組合。
8.權利要求2的方法，其中所述至少一種刺激中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物選自哌唑嗪、普萘洛爾、可樂定、鐮孢菌酸、多巴胺、苯氧苄胺、酚妥拉明、氯苯醋胺脒及其組合。
9.權利要求2的方法，其中所述至少一種刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增高的化合物與所述至少一種刺激中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物在所述藥物組合物中的比值範圍從大約500∶1-1∶500，以重量-重量為準(w∶w)。
10.權利要求2的方法，其中所述至少一種刺激中樞多巴胺能神經元活性水平增高的化合物與所述至少一種刺激中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物在所述藥物組合物中的比值範圍從大約100∶1-1∶100，以重量-重量為準(w∶w)。
11.治療代謝症候群或2型糖尿病的方法，包括以下步驟向需要這種治療的對象施用藥物組合物，其包含至少一種同時刺激(1)中樞多巴胺能神經元活性水平增高，和(2)中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物。
12.權利要求11的方法，其中所述中樞多巴胺能神經元活性水平的增高在支配下丘腦的神經元和下丘腦本身之中發生。
13.權利要求11的方法，其中所述中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平的降低在支配下丘腦的腦幹區域和下丘腦本身之中發生。
14.權利要求11的方法，其中所述化合物選自兒茶酚胺修飾劑。
15.有效治療代謝症候群或2型糖尿病的藥物組合物，所述組合物包含(1)至少一種中樞多巴胺能神經元活性激活劑；(2)至少一種中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑；和(3)可藥用載體。
16.權利要求15的藥物組合物，其中所述至少一種中樞多巴胺能神經元活性激活劑選自GBR-12935、BDNF、喹吡羅、SKF38393、優麥克斯、阿樸嗎啡，普拉克索、GBR-12909及其組合。
17.權利要求15的藥物組合物，其中所述至少一種中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑選自哌唑嗪、普萘洛爾、可樂定、鐮孢菌酸、多巴胺、苯氧苄胺、酚妥拉明、氯苯醋胺脒及其組合。
18.權利要求15的藥物組合物，其中所述至少一種中樞多巴胺能神經元活性激活劑與所述至少一種中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑的比值範圍從大約500∶1-1∶500，以重量-重量為準(w∶w)。
19.權利要求15的藥物組合物，其中所述至少一種中樞多巴胺能神經元活性激活劑與所述至少一種中樞去甲腎上腺素能神經元活性抑制劑的比值範圍從大約100∶1-1∶100，以重量-重量為準(w∶w)。
20.有效治療代謝症候群或2型糖尿病的藥物組合物，所述組合物包含至少一種同時刺激(1)中樞多巴胺能神經元活性水平增高，和(2)中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物，所述化合物選自兒茶酚胺修飾劑；和可藥用載體。
全文摘要
本發明涉及治療代謝症候群或2型糖尿病的方法，包括向需要這種治療的對象施用藥物組合物的步驟，所述藥物組合物包含(1)至少一種刺激所述對象中樞多巴胺能神經元活性水平增高的化合物，和(2)至少一種刺激所述對象中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物。本發明還涉及治療代謝症候群或2型糖尿病的方法，包括以下步驟向需要這種治療的對象施用至少一種同時刺激(1)中樞多巴胺能神經元活性水平增高，和(2)中樞去甲腎上腺素能神經元活性水平降低的化合物。本發明還涉及包括上述化合物和可藥用載體的藥物組合物。
文檔編號A61K45/00GK1678313SQ03820470
公開日2005年10月5日 申請日期2003年7月28日 優先權日2002年7月29日
發明者A·H·辛科塔 申請人:吉麥裡亞科學有限責任公司