含鍶可注射骨水泥及製備方法
2023-05-02 17:02:26
含鍶可注射骨水泥及製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種含鍶可注射骨水泥及製備方法。包括固相：聚甲基丙烯酸甲酯、半水硫酸鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鍶、硫酸鋇和過氧化苯甲醯；液相：甲基丙烯酸甲酯單體、N，N二甲基對甲苯胺和對苯二酚。將固相和液相單獨混合後，按照固體與液體以質量比2:1配合，使用骨水泥混合攪拌系統攪拌均勻，使用注射系統注射該骨水泥。含鍶可注射骨水泥中，半水硫酸鈣、磷酸四鈣和磷酸氫鍶均勻分布其中，植入體內後，在體內鈣、鍶離子逐步降解釋放，形成蜂窩狀結構並引導細胞長入，形成緊密結合，可以防止鬆動；製備的含鍶可注射骨水泥的抗壓強度都在50MPa以上。本發明可用於骨質疏鬆等引起的骨折固定、骨缺損填充。
【專利說明】含鍶可注射骨水泥及製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含鍶可注射骨水泥及製備方法，主要用於骨科材料領域。
【背景技術】
[0002] PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯）骨水泥是目前臨床上應用最多的一種骨水泥，它 由粉體和液體兩部分組成。粉體主要成分為PMMA，液體主要成分是MMA單體。PMMA骨 水泥可注射成型和製成任意形狀，力學強度高，但同時PMMA骨水泥還存在一些局限性 [Belkoff, S. M et al... Temperature measurement during polymerization of polyme thylmethacrylatecementused for vertebroplasty. Spine. 2003, 28:1555-1559],如單 體具有一定的毒性，生物相容性欠佳，注入人體後不能吸收降解，同時其無成骨作用，與骨 結合不牢固，易鬆動，並且聚合過程中的放熱反應可能造成神經功能損傷[Cortet，B et al. . . Percutaneous vertebroplasty in patients with osteolytic metastases or multiple myeloma. Rev RhumEngl Ed. 1997, 64(3):177-83/Bartucci, E. J et al. . . The effect of adjunctive methylmethacrylate on failures of fixation and function in patients with intertrochanteric fractures and osteoporosis. J. Bone Joint Surg (am) · 1985, 67 (7) : 1094]等。
[0003] 有研究表明，鍶（Sr)是人體中存在的一種微量元素，鍶與鈣的元素性質相近。 鍶是一種親骨性元素，人體中含有的99%以上的鍶都存在於骨中，與骨結合的這部分鍶 有0.65%的可溶解於細胞外液中，使鍶處於動態平衡中，在新骨形成的初期鍶離子的濃 度較高，最後鍶離子在骨基質中保持一定的比例維持骨質的正常功能[Blake，G. M et al. . . Sr-89 therapy strontium kineticls in metastatic bone disease. J. Nucl. Med. 1986, 27:1030/Dab, S. G et al. .. Incorperation and distribution of strontium in bone J. Bone, 2001，28:446-453]。硫酸鈣具有很好的生物相容性和生物活性，並可完全降 解，來源充足，滅菌方便，並廣泛用於骨科、牙科、五官科的骨缺損填充。大量的臨床應用及 實驗證明，硫酸鈣可以促使成骨細胞附著並成骨，使破骨細胞吸收硫酸鈣，形成生物降解完 成骨組織的修復。因此我們研究發現可以將硫酸鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鍶加入到骨水泥中， 增加骨水泥的生物相容性和成骨傳導性，製備出含鍶可注射骨水泥。
【發明內容】
[0004] 根據本發明的研究，我們提出了一種新的含鍶可注射骨水泥及製備方法，具體技 術方案如下：
[0005] 本發明的一種含鍶可注射骨水泥，包括固相和液相；組成及質量百分含量如下：
[0006] 固相：
[0007] 聚甲基丙烯酸甲脂（PMMA) 49. 5?79. 5% ;
[0008] 半水硫酸鈣（CSH)、磷酸四鈣（TTCP)和磷酸氫鍶（SrHP04) 20?50% ;
[0009] 硫酸鋇（BaS04) 0· 01 ?5% ;
[0010] 過氧化苯甲醯（ΒΡΟ) 0· 01?5% ;
[0011] 其中，優選半水硫酸鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鍶混合物中，半水硫酸鈣為30-90%，磷 酸四鈣與磷酸氫鍶的摩爾比為1:1。
[0012] 液相：
[0013] 甲基丙烯酸甲酯單體（ΜΜΑ) 94. 5?99. 5% ;
[0014] Ν，Ν 二甲基對甲苯胺（DMPT) 0· 01 ?5% ;
[0015] 對苯二酚 0.01 ?1%。
[0016] 製備方法為將固相和液相單獨混合後，按照固體與液體以質量比2:1配合，使用 骨水泥混合攪拌系統攪拌均勻，使用注射系統注射該骨水泥，注射時間可達8 - 15min。
[0017] 本發明的磷酸氫鍶可以採用市售產品，也可採用本發明的如下方法配製，採用水 熱均相沉澱法製備：
[0018] (1)將鍶源加入水中，混合攪拌至充分溶解，配置0· 05 - 0· 5mol/L的鍶鹽溶液， 並按照尿素：Sr摩爾比為4?6 :1加入的尿素，得到鍶鹽溶液A ;將磷源加入到水中，得到 0· 05 - 0· 5mol/L的磷鹽溶液B ;
[0019] (2)按照Sr/P摩爾比為1:1，將B溶液倒入到A溶液中，攪拌混合，得到渾濁沉澱 懸浮液；
[0020] (3)將濃硝酸（65- 68 % )加入渾濁懸浮液中，溶液變清澈，調整pH值在2- 3之 間，將溶液在80- KKTC水浴中恆溫反應2- 4小時，停止反應，倒去上清液，加入蒸餾水反 復清洗、抽濾白色沉澱，去除雜質離子，在70- 100°C下恆溫乾燥，研磨得到磷酸氫鍶粉體。
[0021] 在磷酸氫鍶粉體的製備方法中，鍶源選擇可以是硝酸鍶、氯化鍶的一種或兩種，磷 源選擇可以是磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀或磷酸二氫鈉的一種或多 種。
[0022] 含鍶可注射骨水泥中，半水硫酸鈣、磷酸四鈣和磷酸氫鍶均勻分布其中，植入體內 後，在體內鈣、鍶離子逐步降解釋放，形成蜂窩狀結構並引導細胞長入，形成緊密結合，可以 防止鬆動；製備的含鍶可注射骨水泥的抗壓強度都在50MPa以上。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0023] 圖1 :磷酸氫鍶的XRD圖譜（對應33-1335卡片）；
[0024] 圖中XRD的檢測結果顯示，製備的產物衍射峰與標準峰（PDF33-1335)能很好對 應，可確定製備出的產物為磷酸氫鍶。
[0025] 圖2 :含鍶可注射骨水泥的製備工藝圖；
[0026] 圖中所示，採用市售或製備的磷酸氫鍶，將磷酸氫鍶與磷酸四鈣、半水硫酸鈣、 PMMA等其他成分混合均勻，按照固液比2:1均勻攪拌，製備出含鍶可注射骨水泥。
[0027] 圖3 :含鍶可注射骨水泥的壓力位移曲線及樣品尺寸；
[0028] 圖中所示為實施例4的力-位移曲線圖，最大力為1285N，位移為4. 23mm，所採用 樣品尺寸為05.0X9.5mm。
[0029] 圖4 :含鍶可注射骨水泥的抗壓強度圖；
[0030] 圖中所示A-Η分別對應實施例1-8所得樣品的抗壓強度，由圖可知製備的含鍶可 注射骨水泥的抗壓強度都在50MPa以上。
[0031] 圖5 :含鍶骨水泥促進成骨細胞活性；
[0032] 圖中所示為（A)對照組和（B)含鍶骨水泥（實施案例3)浸提液中小鼠成骨細胞 MC3T3培養3天的生長情況，鍶骨水泥浸提液可促進成骨細胞生長。
【具體實施方式】
[0033] 下面結合實施例對本發明的內容作進一步的詳細說明：
[0034] 實施例1
[0035] (1)磷酸氫鍶粉體的製備方法：配置0· 5mol/L的硝酸鍶溶液200ml，並將0· 6mol 尿素加入其中攪拌溶解，得到A溶液；配置0. 5mol/L的磷酸氫二銨溶液200ml，得到B溶液； 將B溶液倒入到A溶液中，攪拌混合，溶液變成渾濁懸浮液，加入濃硝酸￠5 - 68% )，調整 pH值為2,溶液變澄清；將澄清溶液放入到80°C水浴中，恆溫反應4h，倒出上清液，反覆清 洗、抽濾白色沉澱，在l〇〇°C烘箱中，恆溫乾燥並研磨得到粉體產物。對製備的產物進行XRD 表徵，如附圖1所示，吸收峰與標準峰（PDF33-1335)能很好對應，可確定製備出的產物為磷 酸氫銀。
[0036] (2)骨水泥的製備工藝流程如附圖2所示：在室溫，按照配比，分別稱取 5.85gPMMA(58.5 % )，0.15gBP0(1.5 % )，3.50g 的 CSH(2.8g，80 % )、TTCP、SrHP04 混合物（35 % )，0· 50gBaS04 (5 % )，共lOg骨水泥粉體，混合均勻；按照配比，量取 4.9(^_\(98%)，0.08801^(1.6%)，0.028對苯二酚（0.4%)，共58液體成分。採用混合 攪拌系統混合攪拌1. 5min，使用注射系統注射到所需部位，可注射時間為9 一 12min。
[0037] 將骨水泥注射到制樣模具中，固化後得到直徑為5. 0mm長度為9. 5mm的試樣（如 附圖3)。參照IS05833的標準，在萬能力學測試機上進行抗壓強度測試，測試機壓頭的位移 速率為0.3mm/min，直至試樣破裂，如附圖3所示，記錄壓力一位移曲線，並採用最大壓力值 計算抗壓強度。如附圖4所示，實施例1-8所製得的試樣抗壓強度在53. 8-66. 9MPa之間。
[0038] 實施例2
[0039] (1)磷酸氫鍶粉體的製備方法：配置0· 3mol/L的硝酸鍶溶液200ml，並將0· 3mol 尿素加入其中攪拌溶解，得到A溶液；配置0. 3mol/L的磷酸氫二銨溶液200ml，得到B溶液； 將B溶液倒入到A溶液中，攪拌混合，溶液變成渾濁懸浮液，加入濃硝酸￠5 - 68% )，調整 pH值為2,溶液變澄清；將澄清溶液放入到90°C水浴中，恆溫反應3h，倒出上清液，反覆清 洗、抽濾白色沉澱，在85°C烘箱中，恆溫乾燥並研磨得到粉體產物。按照實施例1對產物進 行物相分析。
[0040] (2)骨水泥的製備方法：在室溫，按照配比，分別稱取5. 75gPMMA (57. 5 % )， 0.25gBP0(2.5 % )，3.50g 的 CSH(2.1g，60 % )、TTCP、SrHP04 混合物（35 % )， 0· 50gBaS04(5 % )，共lOg骨水泥粉體，混合均勻；按照配比，量取4.85gMMA(97 % )， 0. lOgDMPT (2. 0% )，0. 05g對苯二酚（1 % )，共5g液體成分。採用骨水泥混合攪拌系統混 合攪拌1. 5min，使用注射系統注射到所需部位，可注射時間為11 一 12min。按照實施例1 的方法製備、測試試樣抗壓強度，所得結果為59. 8MPa(附圖4中B所示）。
[0041] 實施例3
[0042] (1)磷酸氫鍶粉體的製備方法：配置0. 05mol/L的硝酸鍶溶液200ml，並將 0. 04mol尿素加入其中攪拌溶解，得到A溶液；配置0. 05mol/L的磷酸氫二銨溶液200ml， 得到B溶液；將B溶液倒入到A溶液中，攪拌混合，溶液變成渾濁懸浮液，加入濃硝酸（65- 68% )，調整pH值為3,溶液變澄清；將澄清溶液放入到100°C水浴中，恆溫反應2h，倒出上 清液，反覆清洗、抽濾白色沉澱，在85°C烘箱中，恆溫乾燥並研磨得到粉體產物。按照實施例 1對產物進行物相分析。
[0043] (2)骨水泥的製備方法：在室溫，按照配比，分別稱取4. 95gPMMA (49. 5 % )， 0.05gBP0(0.5 % )，4.50g 的 CSH(1.35g，30 % )、TTCP、SrHP04 混合物（45 % )， 0. 50gBaS04(5% )，共lOg骨水泥粉體，混合均勻；按照配比，量取4. 975gMMA(99. 5% )， 0. 015gDMPT(0. 3% )，0. Olg對苯二酚（0. 2% )，共5g液體成分。採用骨水泥混合攪拌系統 混合骨水泥，攪拌1. 5min，使用注射系統中注射到所需部位，可注射時間為8 - 15min。按 照實施例1的方法製備、測試試樣抗壓強度，所得結果為53. 8MPa(附圖4中C所示）。
[0044] 按照0. 8g/ml在alpha-MEM培養基中浸泡樣品，將所得的浸提液培養細胞來測試 骨水泥的促成骨特性。在6空板中，按照6X104/空的密度培養MC3T3-E1細胞，1天後將浸 提液替換正常培養基，3天後觀察細胞形貌，如附圖5所示，含鍶可注射骨水泥可促進成骨 細胞的生長。
[0045] 實施例4
[0046] 按照實施例1製備磷酸氫鍶粉體；在室溫，按照配比，分別稱取5. 7gPMMA(57% )， 0· 3gBP0(3% )，3· 6g 的CSH(1. 8g，50% )、TTCP、SrHP04混合物（36% )，0· 4gBaS04(4%)，共 l〇g骨水泥粉體，混合均勻；按照配比，量取4.89gMMA(97.8% )，0· lgDMPT(2.0% )，0.01g 對苯二酚（0. 2% )，共5g液體成分。採用骨水泥混合攪拌系統混合攪拌1. 5min，使用注射 系統注射到所需部位，可注射時間為11 一 12min。按照實施例1的方法製備、測試試樣抗壓 強度，所得結果為62. 5MPa(附圖4中D所示）。
[0047] 實施例5
[0048] 按照實施例1製備磷酸氫鍶粉體；在室溫，按照配比，分別稱取 7. 95gPMMA(79. 5 % )，0· 01gBP0(0. 1 % )，2. 00g 的 CSH(1. 8g，90 % )、TTCP、SrHP04 混 合物（20 % )，0· 04gBaS04 (0· 4 % )，共lOg骨水泥粉體，混合均勻；按照配比，量取 4.725gMMA(94.5% )，0.225gDMPT(4.5% )，0.05g 對苯二酚（1% )，共 5g 液體成分。採用 骨水泥混合攪拌系統混合攪拌1. 5min，使用注射系統注射到所需部位，可注射時間為10 - 12min。按照實施例1的方法製備、測試試樣抗壓強度，所得結果為66. 9MPa(附圖4中E所 示）。
[0049] 實施例6
[0050] 在室溫，按照配比，分別稱取4. 95gPMMA(49. 5% )，0· 03gBP0(0. 3% )，5. 00g 的 CSH 和SrHP04混合物（50 % )，0. 02gBaS04 (0. 2 % )，共10g骨水泥粉體，混合均勻，磷酸氫鍶 採用市售產品；按照配比，量取4. 975gMMA(99. 5% )，0. 02gDMPT(0. 4% )，0. 005g對苯二酚 (0. 1 % )，共5g液體成分。採用混合攪拌系統混合攪拌1. 5min，使用注射系統注射到所需 部位，可注射時間為11 一 15min。按照實施例1的方法製備、測試試樣抗壓強度，所得結果 為54. IMPa(附圖4中F所示）
[0051] 實施例7
[0052] 在室溫，按照配比，分別稱取 5.85gPMMA(58. 5% )，0· 15gBP0(l. 5% )，3. 50g 的 CSH和SrHP04混合物（35 % )，0. 50gBaS04 (5 % )，共10g骨水泥粉體，混合均勻，磷酸氫 鍶採用市售產品；按照配比，量取4.90gMMA(98% )，0.08gDMPT(L6% )，0.02g對苯二酚 (0. 4% )，共5g液體成分。採用混合攪拌系統混合攪拌1. 5min，使用注射系統注射到所需 部位，可注射時間為9 一 13min。按照實施例1的方法製備、測試試樣抗壓強度，所得結果為 62. OMPa(附圖4中G所示）。
[0053] 實施例8
[0054] 在室溫，按照配比，分別稱取 7.95gPMMA(79. 5% )，0.01gBP0(0. 1% )，2.00g 的 CSH和SrHP04混合物（20 % )，0. 04gBaS04 (0. 4 % )，共10g骨水泥粉體，混合均勻，磷酸氫 鍶採用市售產品；按照配比，量取4.725gMMA(94.5% )，0.2gDMPT(4% )，0.075g對苯二酚 (1. 5% )，共5g液體成分。採用骨水泥混合攪拌系統混合攪拌1. 5min，使用注射系統注射 到所需部位，可注射時間為9 一 12min。按照實施例1的方法製備、測試試樣抗壓強度，所得 結果為66. 7MPa(附圖4中Η所示）。
【權利要求】
1. 一種含鍶可注射骨水泥，其特徵是包括固相和液相，組成及質量百分含量如下： 固相： 聚甲基丙烯酸甲脂49. 5?79. 5% ; 半水硫酸鈣、磷酸四鈣和磷酸氫鍶20?50% ; 硫酸鋇〇· 01?5% ; 過氧化苯甲醯〇. 01?5% ; 液相： 甲基丙烯酸甲酯單體94. 5?99. 5% ; N，N二甲基對甲苯胺0· 01?5% ; 對苯二酚0· 01?1%。
2. 如權利要求1所述的骨水泥，其特徵是半水硫酸鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鍶混合物中， 半水硫酸鈣為30- 90%，磷酸四鈣與磷酸氫鍶的摩爾比為1:1。
3. 如權利要求1所述的骨水泥，其特徵是磷酸氫鍶製備方法如下： (1) 將鍶源加入水中，混合攪拌至充分溶解，配置0. 05 - 0. 5mol/L的鍶鹽溶液，並按照 尿素：Sr摩爾比為4?6 :1加入的尿素，得到鍶鹽溶液A ;將磷源加入到水中，得到0. 05- 0· 5mol/L的磷鹽溶液B ; (2) 按照Sr/P摩爾比為1:1，將B溶液倒入到A溶液中，攪拌混合，得到渾濁沉澱懸浮 液； (3) 將濃硝酸（65- 68% )加入渾濁懸浮液中，溶液變清澈，調整pH值在2- 3之間， 將溶液在80- 100°C水浴中恆溫反應2-4小時，停止反應，倒去上清液，加入蒸餾水反覆清 洗、抽濾白色沉澱，去除雜質離子，在70- 100°C下恆溫乾燥，研磨得到磷酸氫鍶粉體。
4. 如權利要求3所述的骨水泥，其特徵是所述的鍶源是硝酸鍶、氯化鍶的一種或兩種。
5. 如權利要求3所述的骨水泥，其特徵是所述的磷源是磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、磷酸 氫二鈉、磷酸氫二鉀或磷酸二氫鈉的一種或多種。
6. 權利要求1含鍶可注射骨水泥製備方法，其特徵是將固相和液相單獨混合後，按照 固體與液體以質量比2:1配合，使用骨水泥混合攪拌系統攪拌均勻，使用注射系統注射該 骨水泥，注射時間可達8 - 15min。
【文檔編號】A61L27/16GK104147639SQ201410385440
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月6日 優先權日:2014年8月6日
【發明者】李朝陽, 呂維加 申請人:山東明德生物醫學工程有限公司