Fgfr3抑制物對基因轉錄的影響的製作方法

2023-11-06 03:14:17 2

專利名稱：：Fgfr3抑制物對基因轉錄的影響的製作方法FGFR3抑制物對基因轉錄的影響發明的背景本發明一般涉及藥物基因組學領域，特別涉及生物標誌物鑑別適合治療的患者的用途，以及跟蹤他們對治療方法的應答的方法。了解個體患者的應答或病程發展的努力是現代研究的主題。確實，藥物基因組學或藥物遺傳學的領域使用基因組數據、藥理學和藥物，並且通常依賴先進的研究工具將遺傳變異與一種或多種疾病的易感傾向和/或其進程相聯繫，以及與對藥物或治療方案的治療應答相聯繫。通常，在大規模的、基因組規^f莫的方法中同時分析多種基因。增殖細胞障礙例如癌症通常隨著細胞亞群中患者DNA—系列突變的積累而發展。這類突變可以使細胞產生存活優勢，導致它們以不受調控的方式生長和分布，所述方式對周圍的組織是有害的。對於每個患者的肺瘤，特殊的突變集合可以是唯一的。雖然一些突變在特定的癌症類型中可以是普遍的，但是在不同個體中，同一組織或器官的癌症可以源自不同的突變集合。突變的特徵集合將確定癌細胞如何行為，特別是它們應答給定的治療方案的可能性。可以通過使用先進的研究工具描述肺瘤中遺傳改變的特徵，所述工具測量肺瘤DNA，或者改變的DNA表達的RNA或蛋白質的遺傳序列。目前研究的目標是鑑別個體腫瘤的特徵，所述特徵是腫瘤應^種治療方案的可能性的前兆。因此，將鑑別一個或多個基因，其中DNA中的特定遺傳突變的存在，或它們作為RNA轉錄產物或作為蛋白質的表達水平，或者這些因素的組合，將是特定治療以對患者有利的方式影響腫瘤的可能性的前兆。一個主要目的是確定在個體或亞種群中的哪些變異與他們的疾病的遺傳或基因特徵有關，將其作為因素計入藥效並創造合適的測試，包括診斷測試。因此可以生產為具有特定遺傳序列的患者，或為以特定遺傳改變為特徵的疾病所定製的藥物。測試還可以用於指導治療決定，例如哪些藥物或藥物組合最可能有利於患者，以及什麼劑量和程序是最正確的。診斷測試和遺傳概括將有助於避免對於特定治療方案或特定劑量水平的適應性的代價和潛在的有害的試錯法。當定製化藥物的時代來臨之時，使用遺傳信息鑑別對於特定治療類型或治療優化的特定個體或亞群的方法應該現在立即投入使用。已經證明了個體對特定治療的應答或對疾病的易感傾向與特定目標基因的關係。現在認為癌症化學療法受到特殊群體對藥物毒性的易感傾向或不良的藥物應答的限制。關於在臨床腫瘤學中種系多態性的使用的綜述，參見Lenz,H.-J.(2004)J.Clin.Oncol.22(13):2519-2521。關於藥物遺傳學和藥物基因組學在用於癌症治療的治療性抗體研發中的綜述，參見Yan和Beckman(2005)Biotechniques39:565-568。大量研究的結果提示，一些基因在癌症發展和復發的主要途徑中發揮主要作用，相應的種系多態性在轉錄和/或翻譯水平可以導致顯著的差異。多態性已經與個體的癌症易感性(癌基因、腫瘤抑制基因，和代謝通路中涉及的酶的基因)相聯繫。在35歲以下的患者中，已經鑑別了一些關於增加的癌症風險的標誌物。細胞色素P4501A1和穀胱甘肽S-轉移酶Ml基因型影響年輕患者中發展前列腺癌的風險。相似的，腫瘤抑制基因p53中的突變與青年中的腦腫瘤相關。該方法可以延伸到對癌細胞特異的突變，並且用其他方法在患者的基因組中沒有發現。例如，已經臨床證實了在用藥物Gleevec(甲磺酸伊馬替尼；諾華(Novartis))治療的胃腸道間質瘤(GIST)患者中，基因KIT和PDGFA中特別激活的突變與對藥物的更高應答率相聯繫，參見JClinOncol.2003Dec1;21(23):4342-9。通過測量由特定治療劑的治療導致的癌細胞系基因表達的改變，可以表徵細胞對該藥劑的應答。該方法提供了對藥物機制的洞察，包括它影響什麼生物學過程或通路。這類信息通過提供關於何種基因將響應治療而改變的預期，能夠幫助指導患者的治療。從患者治療後收集的樣品中測定這類基因能夠用於確定藥物是否具有預期的效果，並且通過延伸，確定是否應該改變劑量或程序，或者中斷治療方案。通過確保患者接受最合適的治療，該方法將改善功效。發明概述本發明的一個實施方案涉及鑑別用於治療的患者的方法。方法任選的包括在測量從患者獲得的樣品中的基因表達之前，向患者施用FGFR3抑制物。基因表達分析意在檢測本文中公開的生物標誌物的表達水平的存在和/或改變。與基線水平相比，水平的顯著檢測或改變是用於治療的患者候選的指示。本發明的另一個實施方案包含監控患者對治療的應答的方法。方法可以包括在測量從患者獲得的樣品中的基因表達之前，向患者施用FGFR3抑制物的步驟。可選的，在從患者獲得的樣品上可以執行監控，所述患者以前已經接受過治療，因此實施監控應答方法不需要施用步驟。與基線相比，檢測到至少一個生物標誌物的表達水平的改變是患者對治療的有利反應的指示。本發明的另一個方面是在患者治療中利用生物標誌物的方法。可以施用FGFR3抑制物並測試一個或多個生物標誌物的基因表達水平。然後，在治療中可以施用相同或不同的抑制物。本發明的另一個方面是治療多發性骨髓瘤的方法。方法利用改變一個或多個被鑑別的生物標誌物的表達水平的藥劑。本文還教導了調節用於在患者中治療細胞增殖障礙的FGFR3抑制物的劑量的方法。方法包括向患者施用FGFR3抑制物的初始量，監控患者樣品中的至少一個^C鑑別的生物標誌物的基因表達，並根據基於初始量施用出現的一種或多種生物標誌物的表達水平，調節向患者後繼施用的劑量。本發明的其它實施方案是利用生物標誌物鑑別用於潛在治療或深入研發的FGFR3抑制性化合物的方法。優選的實施方案的詳細描述本發明是翻譯藥物工作的實例，其中可以基於患者特定的遺傳鐠選擇性治療他們。定義和技術除非另外指明，本發明的實踐將使用免疫學、分子生物學、微生物學、細胞生物學和重組DNA的傳統技術，其屬於本領域技術範圍。參見例如，Sambrook，Fritsch和Maniatis，MOLECULARCLONING:ALABORATORYMANUAL,第2版(1989);CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY(F.M.Ausubel等人編著(1987));叢書METHODSINENZYMOLOGY(AcademicPress，Inc.):PCR2:APRACTICALAPPROACH(M.J.MacPherson，B.D.Hames和G.R.Taylor編著，(1995))，Harlow和Lane編著，(1988)ANTIBODIES，ALABO大鼠ORYMANUALandANIMALCELLCULTURE(R丄Freshney編著，(脂))。本文中使用的一些術語具有下列定義的含義。在說明書和權利要求書中使用的，單數型"一個"，和"這個"包括複數參考，除非上下文另有清楚的表述。例如，術語"(一個)細胞"包括複數的細胞，包括其混合物。所有的數字標識，例如pH、溫度、時間、濃度和分子量，包括範圍，都是近似值，其以0.1的增量變動(+)或(-)。要了解，雖然不總是明確的敘述所有的數字標識之前都加上術語"約"。也要了解，雖然不總是明確的敘述，本文中描述的試劑僅僅是示例，其等價物是本領域已知的。術語"多核苷酸"和"寡核苷酸"可互換的使用，指任何長度的核苷酸，脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其類似物的多聚體形式。多核普酸可以具有任何三維結構，可以執行任何已知或未知的功能。下列是多核苷酸的非限制性實例基因或基因片段(例如，探針、引物、EST或SAGE標籤)、外顯子、內含子、信使RNA(mRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、核酶、cDNA、重組多核苷酸、分支的多核苷酸、質粒、載體、任何序列的分離DNA、任何序列的分離RNA、核酸探針和引物。多核苷酸可以包含修飾的核苷酸，例如曱基化核苷酸和核苷酸類似物。如果存在，可以在聚合物裝配後向核苷酸結構賦予修飾。可以通過非核苷酸組分中斷核苷酸序列。在多聚化作用後，還可以修飾多核苷酸，例如通過與標籤組分綴合。術語還指雙鏈和單鏈分子。除非另有特指或要求，本發明的任何實施方案都是涵蓋以下形式的多核苷酸雙鏈形式和已知或預測組成雙鏈形式的兩條互補單鏈形式的每一條。多核苷酸由四種核苷酸鹼基的特定序列組成腺嘌呤(A)、胞嘧咬(C)、鳥嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T);以及當多核苷酸是RNA時，晝嘧咬代替胸腺嘧啶。因此，術語"多核苷酸序列"是多核苷酸分子的字母表示法。該字母表示法可以放入計算機中的資料庫，所述計算機具有中央處理單位，用於生物信息學應用例如功能基因組學和同源性搜索。"基因"指含有至少一個開發閱讀框(ORF)的多核苷酸，能在轉錄和翻譯後編碼特定的多肽或蛋白質。多核苷^列可用於鑑別它們相關基因的更大片段或全長編碼序列。分離更大片段序列的方法是本領域技術人員已知的。"基因產物"或可選的"基因表達產物"指當轉錄和翻譯基因時產生的胺基酸(例如，肽或多肽)。術語"多肽"與術語"蛋白質"互換的使用，以其最寬的含義指兩個或多個胺基酸亞基、胺基酸類似物或假肽的化合物。亞基可以通過肽鍵連接。在另一個實施方案中，亞單位可以通過其它鍵例如酯、醚等連接。本文中使用的術語"胺基酸"指天然的和/或非天然的或合成的胺基酸，以及D和L旋光異構體、胺基酸類似物和假肽。如果肽鏈短，三個或多個胺基酸的肽通常被稱為寡肽。如果肽鏈長，肽通常被稱為多肽或蛋白質。本文中使用的，術語"包含"意指方法包括列舉的元素，但不排除其它。當使用"基本上由......組成"定義組合物和方法時，應該意指排除其它元素，所述元素具有對組合的任意關鍵的重要性。因此，例如，基本上由例舉的元素組成的組合物不排除來自分離和純化方法的痕量汙染物，以及可藥用的載體，例如磷酸緩衝的鹽溶液、防腐劑等等。"由……組成"應該意指排除多於痕量元素的其它成分，和本發明的實質性方法步驟。通過每一個這類過渡術語定義的實施方案都在本發明的範圍"^內。術語"分離的"意指與細胞組分或其它組分分開，其中多核苷酸、肽、多肽、蛋白質、抗體或其片段，本質上一般是相聯繫的。在本發明的一個方面，分離的多核苷酸是從3，和5，連續的核苷酸中分離的，其在其先天或天然環境下例如在染色體上，一般與所述連續的核苷酸相聯繫。對本領域技術人員顯而易見的，非天然發生的多核苷酸、肽、多肽、蛋白質、抗體，或其片段，不需要"分離，，來將其與其天然發生的相應物區分開。此外，"濃縮的"、"分離的"或"稀釋的"多核苷酸、肽、多肽、蛋白質、抗體或其片段，與其天然發生的相應物是可區分的，因為與其天然發生的相應物相比，其在"濃縮的"形式中每單位體積的濃度或分子數更多，或在"分離的"形式中每單位體積的濃度或分子數更少。在其基本序列或例如通過其糖基化模式不同於天然發生的相應物的多核苷酸、肽、多肽、蛋白質、抗體或其片段，不需要以其分離的形式存在，因為通過它的基本序列，或可選的通過其它特徵例如糖基化模式，其與其天然發生的相應物是可區別的。因此，提供非天然發生的多核苷酸作為分離的天然發生的多核苷酸之外的單獨的實施方案。提供細菌細胞生產的蛋白質作為天然發生的蛋白質以外的單獨的實施方案，所述天然發生的蛋白質是從先天生產該蛋白質的真核細胞中分離的。當"探針"用於多核苷酸操作的背景時，指通過與靶雜交，作為檢測目標樣品中可能存在的靶的試劑提供的寡核苷酸。通常，探針將包含標記或在雜交反應之前或之後可以結合標記的工具。合適的標記包括但不限於放射性同位素、螢光染料、化學發光化合物、染料和蛋白質，包括酶。"引物"是短的多核苷酸，通常具有游離的3，-OH基團，其通過與靶雜交，結合目標樣品中可能存在的靶或"模板"，然後促進與靶互補的多核苷酸的聚合作用。"聚合酶鏈式反應"("PCR")是這樣的反應，其中複製拷貝是由靶多核苷酸使用由"上遊"和"下遊"引物組成的"成對引物"或"引物集合"以及聚合反應的催化劑例如DNA聚合酶(通常熱穩定的聚合酶)產生的。用於PCR的方法是本領域普遍已知的，在例如"PCR:APRACTICALAPPROACH"(M.MacPherson等人，IRLPressatOxfordUniversityPress(1991))中教導。生產多核苷酸的複製拷貝的所有過程，例如PCR或基因克隆，在本文中全體指"複製"。引物還能在雜交反應中作為探針使用，例如Southern或Northern印跡分析。Sambrook等人，見上文。本文中使用的，"表達"指多核苷酸轉錄成mRNA的過程和/或轉錄的mRNA然後被翻譯成肽、多肽或蛋白質的過程。如果多核苷酸衍生自基因組DNA,表達可以包括mRNA在真核細胞中的剪接。"差別表達，，用於基因時，指從基因轉錄和/或翻譯的mRNA或該基因編碼的蛋白質產物的差別生產。差別表達的基因與正常或對照細胞的表達水平相比，可以是過表達或低表達。然而，本文中使用的過表達通常是超過在正常的或健康的相應細胞或組織中檢測的，至少L25倍，或可選的，至少1.5倍，或可選的，至少2倍的表達，或可選的，至少4倍的表達。術語"差別表達"還指在細胞或組織中的核苷酸序列，其在對照細胞中是沉默時表達，或在對照細胞中表達時不表達。由於基因的過表達或基因拷貝數的增加，可以發生基因的高表達水平。基因還可以由於負調節子的下調翻譯成更多的蛋白質。"基因表達鐠"指在多個樣品中重現的基因集合的表ii^莫式，反應了這些樣品共享的性質，例如，組織類型、對特定治療的應答、或細胞內特定生物學過程或通路的激活。此外，與通過將樣品隨機分配為兩組所可能實現的相比，基因表達鐠以更好的精度區分開享有共性的樣品和不享有共性的樣品。基因表達i普可用於預測未知狀態的樣品是否享有共性。典型的鐠與集合的個別基因水平之間的一些變異是預期的，但是，表達水平與典型鐠整體的相似性是在沒有享有表達語反映的共性的樣品中統計上不可能偶然觀察到的相似性。表達"資料庫"表示一套代表序列集合的儲存數據，其依次代表一套生物學參考材料。術語"cDNA"指互補DNA，即用例如逆轉錄酶的酶將細胞或器官中存在的mRNA分子製成cDNA。"cDNA文庫"是細胞或生物中存在的所有mRNA分子的集合，全部用逆轉錄酶轉變成cDNA分子，然後插入"載體"(其它DNA分子，可以在添加外源DNA後繼續複製)。文庫的示例性載體包括細菌噬菌體(也已知為"噬菌體")，感染細菌的病毒，例如k-噬菌體。然後，可以探查文庫中特定的目標cDNA(以及因此mRNA)。本文中使用的，"固相支持物"或"固體支持物"可互換的使用，不限於特定類型的支持物。相當大量的支持物是可用的並且是本領域技術人員已知的。固相支持物包括矽膠、樹脂、衍生的塑料薄膜、玻璃珠、棉、塑料珠、氧化鋁凝膠、；微陣列和晶片。本文中使用的，"固體支持物"還包括合成的抗原-呈遞基質、細胞和脂質體。合適的固相支持物可基於需要的終用途和對不同規程的適合度進行選擇。例如，對於肽合成，固相支持物可以指樹脂例如聚苯乙烯(例如，自巴凱姆公司(Bachemlnc.)，PeninsulaLaboratories獲得的PAM-樹脂等)、POLYHIPE⑧樹脂(自阿米諾技術公司(Aminotech),加拿大獲得)、聚醯胺樹脂(自潘尼蘇拉實驗室(PeninsulaLaboratories)獲得)、移植聚乙二醇的聚苯乙烯樹脂(TentaGel,來普普利莫公司(RappPolymere)，Tubingen,德國)或聚二甲丙烯醯胺樹脂(自Milligen/Biosearch，California獲得)。多核苷酸也能連接在固體支持物上用於高通量篩選測定。例如PCTWO97/10365公開了高密度寡核苷酸晶片的構建。還參見美國專利號5,405,783、5,412,087和5,445,934。使用該方法，在衍生的玻璃表面合成探針從而形成晶片陣列。在玻璃表面偶聯光保護的核苷亞磷醯胺，通過光刻法掩膜的光分解而選擇性的脫保護，並與第二保護的核苷亞磷醯胺反應。重複偶聯/脫保護過程直到完成需要的探針。作為實例，可以通過使用基因晶片例如AffymetrixHG-U133-Plus-2基因晶片測量信使RNA的水平，評估轉錄活性。因此，在可重複的系統中(同時數百個基因的)RNA的高通量、實時定量成為可能。"雜交"指這樣的反應，其中一個或多個多核苷^應形成通過核苷酸殘基的鹼基之間的氫鍵來穩定的複合物。通過Watson-Crick鹼基配對、Hoogstein結合或任何其它的序列特異性方式，可以發生氫鍵。複合物可以包含形成雙鏈體結構的兩條鏈，形成多鏈複合體的三條或多條鏈，單條自雜交的鏈或任何這類的組合。雜交反應可以構成更延伸過程中的步驟，例如PCR反應的起始或核酶對多核苷酸的酶促切割。可以在不同的"嚴格"條件下實施雜交反應。一般,在約40。C的10xSSC中，或相當的離子強度/溫度的溶液中進行低嚴格雜交。通常在約50。C的6xSSC中實施中等嚴格雜交，一般在約60'C的1xSSC中實施高嚴格雜交反應。當雜交以反相平行的構象在兩條單鏈多核苷酸之間發生時，反應被稱為"退火"，這些多核苷酸被描述為"互補的"。如果在第一多核苷酸的一條鏈和第二多核苷酸之間可以發生雜交，則雙鏈多核苷酸可以與另一條多核苷酸是"互補的"或"同源的"。根據普遍接受的鹼基配對法則，"互補"或"同源性"(一條多核苷酸與另一條互補的程度)是可以定量的，按照相反的鏈中預期彼此形成氫鍵的鹼基的比例。多核苷酸或多核苷酸區域(或多肽或多肽區域)與另一條序列具有一定百分比(例如，80%、85%、卯％或95%)的"序列同一性，，意指，比對時比較兩條序列中相同的鹼基(或胺基酸)的百分比。使用本領域已知的軟體程序可以確定該比對以及百分比同源性或序列同一性，例如在CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY(F.M.Ausubel等人編著，1987)附錄30，章節7.7.18，表7.7.1中描述的。優選的，比對使用預設的參數。優選的比對程序是BLAST,使用預設參數。特別的，優選的程序是BLASTN和BLASTP,使用下列預設的參數遺傳編碼=標準；過濾-無；鏈=雙鏈；截斷(cutoff)=60;預期=10;矩陣-BLOSUM62;描述=50序列；分類-HIGHSCORE;資料庫-非冗餘、GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBankCDS翻譯+SwissProtein十SPupdate+PIR。可以在下列網絡地址發現這類程序的細節www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST。術語"細胞增殖障礙"應該包括通過異常細胞生長和/或分裂表徵的正常生理功能的失調或功能的喪失。"細胞增殖障礙"的實例包括但不限於增生、瘤形成、組織轉化和多種自身免疫障礙，例如通過T細胞凋亡的失調表徵的。增生是受調控的細胞增殖形式，涉及組織或器官中細胞數目的增加，並不顯著的改變結構或功能。組織轉化是受調控的細胞生長的形式，其中一類完全分化的細胞替代另一類分化的細胞。組織轉化能夠在上皮組織細胞或結締組織細胞中發生。非典型組織轉化涉及一些紊亂的化生性上皮。本文中使用的，術語"贅生性細胞"、"肺瘤性疾病"、"瘤形成"、"肺瘤"、"腫瘤細胞"、"癌症"和"癌細胞"(可互換的使用)指表現出相對的自發生長的細胞，因此它們表現出異常的生長表型，其表徵是細胞增殖調控的明顯喪失(即，失控的細胞分裂)。贅生性細胞可以是惡性的或良性的。轉移性細胞或組織意指細胞能夠侵入和破壞相鄰的機體結構。"抑制"肺瘤生長表示與沒有接觸馴化的抗原-特異性免疫效應細胞的生長相比，縮短的生長狀態。腫瘤細胞生長可以用本領域已知的任何方法評估，包括但不限於測量腫瘤尺寸，用311-胸苷摻入測定或肺瘤細胞計數來確定腫瘤細胞是否增殖。"抑制"腫瘤生長意指任何或所有的下列狀態減慢、延遲和停止肺瘤生長，以及腫瘤收縮。"組合物"還意在涵蓋活性劑和其它載體的組合，例如化合物或組合物，惰性(例如，可檢測的物質或標記)或活性的，例如佐劑、稀釋劑、粘合劑、穩定劑、緩衝液、鹽、親脂性溶劑、防腐劑、佐劑等等。栽體還包括藥學賦形劑和添加劑蛋白質、肽、胺基酸、脂類和碳水化合物(例如，糖、包括單糖、二糖、三糖、四糖和寡糖；衍生的糖例如糖醇、糖醛酸、酯化糖等等；和多糖或糖聚合物)，其可以單獨出現或組合出現，單獨或組合包含以重量或體積的1-99.99%。示例性蛋白質賦形劑包括血清白蛋白例如人血清白蛋白(HSA)、重組人白蛋白(rHA)、明膠、酪蛋白等等。還能行使緩衝能力的功能的代表性的氨基i^/抗體組分，包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜鹼、組氨酸、穀氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿司帕坦等等。碳水化合物賦形劑也預期在本發明的範圍內，其實例包括但不限於單糖例如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等等；二糖例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖等等；多糖例如棉子糖、松三糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、澱粉等等；糖醇例如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、拉克替醇、山梨醇、木糖醇山梨醇(葡糖醇)和肌醇。術語載體還包括緩衝液或pH調節劑；通常，緩衝液是由有機酸或鹼製備的鹽。代表性的緩衝液包括有機酸鹽例如檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或苯二甲酸的鹽；Tris、鹽酸氨丁三醇或磷酸鹽緩衝液。其他的載體包括多聚賦形劑/添加劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗聚糖(多聚糖)、葡聚糖結合劑(dextrate)(例如，環糊精，如2-羥丙基-正交-環糊精)、聚乙二醇、調味劑、抗微生物劑、甜味劑、抗氧化劑、抗靜電劑、表面活性劑(例如，多山梨醇酯如"TWEEN20，，和"TWEEN80")、脂類(例如磷脂、脂肪酸)、類固醇(如膽固醇)和螯合劑(如EDTA)。本文中使用的，術語"可藥用的載體"涵蓋任何的標準藥學載體，例如磷酸緩衝的鹽溶液、水和乳劑如油/水或7JC/油乳劑，以及多種類型的溼潤劑。組合物還可以包括穩定劑和防腐劑以及任何上述載體，其中額外條件是它們是體內應用是可接受的。關於載體、穩定劑和佐劑的實例，參見MartinREMINGTON'SPHARM.SCL，第15版(MackPubl.Co.,Easton(1975)和Williams&Williams,(1995),以及"PHYSICIAN，SDESKREFERENCE",第52版，MedicalEconomics,Montvale,N.J.(1998)中。"有效量"是足夠產生有利的或需要的結果的量。可以在一次或多次施用、應用或劑量中施用有效量。"受試者"、"個體"或"患者"在本文中可互換的使用，其指脊稚動物，優選的哺乳動物，更優選的人類。哺乳動物包括但不限於鼠類、猿類、人、家畜、運動動物和寵物。FGFR3是成纖維細胞生長因子受體3的首字母縮寫。成纖維細胞生長因子是在多種活動中涉及的多肽生長因子家族，所述活動包括有絲分裂發生、血管發生和創傷癒合。它們含有2或3個免疫球蛋白(Ig)-樣結構域的胞外結構域、跨膜結構域和胞質酪氨酸激酶結構域。Keegan等人,PNAS，88:1095-1099(1991)克隆了FGFR3。在t(4，14)多發性骨髓瘤患者中抑制活化的FGFR3被認為導致凋亡。Trudel等人，Blood,105(7):2941-2948(2005);Grand等人，Leukemia,18:962-966(2004)。本文中使用的FGFR3的"抑制物"結合或阻斷或減小FGFR3的效果。實例包括但不限於CHIR-258和相關化合物、SU-5402、PD-173074和siRNA。"生物標誌物"是生物學過程或事件的特殊指示物或特定特徵或表徵。本文中使用的生物標誌物是基因。生物標誌物對於測量疾病進程或對給定治療的應答是特別有用的。除了評估預後，在一些例子中，它可用於診斷疾病或在名錄中篩選患者，例如那些最可能應答某些治療類型的患者。生物標誌物還可用於指導疾病的治療藥劑的研發或施用。如上所迷，發明提供了鑑別適合治療的患者的方法，以及監控受治患者中的應答的方法。還提供了利用本文中^Hf的生物標誌物的治療方法，和調節劑量的方法。鑑別合適的抑制性化合物的方法也在發明的範圍內。本發明還提供可以補充或替代本領域已知的抗FGFR3療法的多種物質和方法的篩選。一方面，向患者提供單獨的物質或與其它物質或治療方法組合的物質。在施用後，在患者的樣品中篩選本文鑑別的一個或多個生物標誌物的表達，然後與預確定的基線比較。含有FGFR3抑制物和實施發明方法必須的說明書的試劑盒也在發明的範圍內。關於執行發明的其它細節公開如下。生物標誌物目前已經鑑別了成組的基因，它們的表達與FGFR3的抑制作用相聯繫。一個或多個本文中鑑別的生物標誌物的基因表達的存在或缺失，或其基因表達的水平或量可用於指導治療決定和測量患者對給定治療類型的應答性。例如，與預確定的基線相比，對表I-V中鑑別的一個或多個生物標誌物的基因表達的存在或缺失的檢測，或其基因表達水平的改變的檢測，提供了關於患者是否可以是CHIR-258或另一FGFR3抑制物治療的合適候選者的信息。應該注意到任何或全部下列生物標誌物是特別感興趣的CCL3、LOC150271、CD48、DUSP4、ITGB7、DUSP6、ANXA9、CR2、AL531683、ZNF589、AW274468、FRMD3、LTB和WDR42A。對本領域技術人員顯而易見的，通過檢測存在或缺失，或者基因表達產物(例如，RNA、mRNA或蛋白質或多肽轉錄物)的存在和/或絕對或相對量，或者基因拷貝數的改變，可以測量基因表達。在一些實施方案中，改變的表達可能是拷貝數增加的結果。在可選的實施方案中，改變的表達可能是其它基因，例如腫瘤抑制子或其它負調節子的功能喪失的結果。在另一個實施方案中，通過"打開"增強子改變表達。因此，用於檢測與對照或基線相比改變的表達的特定方法，可以是不同的，並且取決於選擇的特定生物標誌物。在其它實施方案中，方法要求通過一種以上方法分析一個或多個預確定的生物標誌物的基因表達，例如，通過4吏用免疫組織化學和分子技術如基因晶片或陣列。表格表I至V呈現如下，並構成本公開的必需部分。表I是生物標誌物的名單，其表達指示了與FGFR3抑制相關的活性。表II是根據發明的一個方面的表I的優選子集，列出的生物標誌物在應答FGFR3抑制中與基線相比一般具有更高水平的基因表達的改變。表III是根據發明的一個方面的表I的更優選子集，列出的生物標誌物在應答FGFR3抑制中與基線相比一般具有最高水平的基因表達的改變。表IV是根據發明的第二個方面的表I的優選子集，列出的生物標誌物在應答優選的化合物CHIR-258的FGFR3抑制中，一般表現出最強的基因表達的相關性。表V是根據發明的第二個方面的表I的更優選子集，列出的生物標誌物在應答優選的化合物CHIR-258(優先於SU-5402或PD-173074)的FGFR3抑制中，一般表現出最強的基因表達的相關性。在表I至V的每一個中，生物標誌物都用Entrez基因ID編號(引用美國國立癌症研究所資料庫標識符(NationalCancerInstitutedatabaseidentifier))、基因符號和基因描述顯示。表Itableseeoriginaldocumentpage23tableseeoriginaldocumentpage24tableseeoriginaldocumentpage25tableseeoriginaldocumentpage26tableseeoriginaldocumentpage27tableseeoriginaldocumentpage28tableseeoriginaldocumentpage29tableseeoriginaldocumentpage30tableseeoriginaldocumentpage31tableseeoriginaldocumentpage32tableseeoriginaldocumentpage33236.91057NY畫REN-41NY-REN-41抗原237.10376K畫ALPHA國1微管蛋白，a，遍在的238.23234DNAJC9DnaJ(Hsp訓)同源物，亞家族C，成員9239.5982RFC2複製因子C(激活子1)2,40kDa240.51063FAM26B具有序列相似性的家族26，成員B241.9953HS3ST3B1硫酸乙醯肝素(葡糖胺)3-0-磺基轉移酶3B1242.79723SUV39H2variegation3-9的抑制子的同源物2(果蠅)243.79596C13orf7染色體13開》文閱讀框7244.23165NUP205核孔蛋白205kDa245.9530BAG4BCL2-相關抗死亡基因4246.3146HMGB1高速泳動族框1247.445815PALM2畫AKAP2PALM2-AKAP2蛋白248.5557PRIM1引發酶，多肽1,49kDa249.2983GUCY1B3鳥苷酸環化酶l，可溶，|53250.51776ZAK不育a基序和亮氨酸拉鏈基元區激酶AZK(ZAK)單抗251.10926ASKS期激酶的激活子252.8833GMPS鳥噤呤單磷酸合成酶253.84930MASTL微管相關蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶-樣254.90417C15orf23染色體15開放閱讀框23255.8530CST7半胱氨酸蛋白酶抑制物F(白細胞蛋白(leukocystatin))256.9532BAG2BCL2-相關蛋白抗死亡基因234tableseeoriginaldocumentpage35280.3182HNRPAB異源核內核糖核蛋白A/B281.5757PTMA前胸腺素，a(基因序列28)282.83990BRIP1BRCA1互作蛋白C-末端解旋酶l283.9830TRIM14含有三聯基序-14284.57761TRIB3tribbles同源物3(果蠅)285.2026EN02烯醇化酶2(Y，神經元)286.8727CTNNAL1聯蛋白(鈣黏著蛋白-相關蛋白質)，a-樣1287.5880RA匕2ras-相關C3肉毒桿菌毒素底物2(rho家族，小GTP結合蛋白Rac2)288.864RUNX3runt-相關轉錄因子3289.10950BTG3BTG家族，成員32卯.81539SLC38A1溶質載體家族38，成員1291.26051PPP1R16B蛋白磷酸酶1，調節(抑制物)亞基16B292.5793PTPRG蛋白酪氨酸磷酸酶，受體型，G293.2767GNA11鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G蛋白)，a11(Gq類)294.55013FLJ20647假設蛋白FLJ20647295.4885NPTX2神經元正五聚蛋白II296.79710MORC4MORC家族CW-型鋅指4297.490ATP2B1ATP酶，€3++轉運，質膜l298.2956MSH6mutS同源物6(大腸桿菌)299.6611SMS精胺合成酶300.6627SNRPA1小核內核糖核蛋白多肽A，301.1434CSE1LCSE1染色體分離l-樣(酵母)tableseeoriginaldocumentpage37tableseeoriginaldocumentpage133白7344.55026FLJ20716假設蛋白FLJ20716345.22929SEPHS1頓代磷酸合成酶1346.10541ANP32B酸性(亮氨酸-富含)核磷蛋白32家族，成員B347.79621FLJ11712假設蛋白FLJ11712348.6432SFRS7剪接因子，富含精氨l絲氨酸7，35kDa349.5214PFKP果糖磷酸激酶，血小板350.26031OSBPL3氧化固醇結合蛋白-樣3351.1102RCBTB2含有染色體濃縮的調節子(RCC1)和BTB(POZ)結構域的蛋白質2352.6929TCF3轉錄因子3(E2A免疫球蛋白增強子結合因子E12/E47)353.6632SNRPD1小核內核糖核蛋白Dl多肽16kDa354.2047EPHB1EPH受體Bl355.5168ENPP2胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(自分泌運動因子)356.55257C20orf20染色體20開方文閱讀框20357.81611ANP32E酸性(亮氨酸-富含)核磷蛋白32家族，成員E358.23246BOP1增殖阻斷l359.23526HA畫1次要組織相容性抗原HA-1360.84250ANKRD32錨蛋白重複結構域32361.6999TD02色氨酸2,3-雙加氧酶362.8317CDC7CDC7細胞分裂周期7(釀酒酵母)363.55752SEPT11隔蛋白1139tableseeoriginaldocumentpage40tableseeoriginaldocumentpage41tableseeoriginaldocumentpage42tableseeoriginaldocumentpage43447.2289FKBP5FK506結合蛋白5448.5036PA2G4增殖-相關蛋白2G4，38kDa449.4869NPM1核磷蛋白(核仁磷蛋白B23,核基質蛋白)450.10384BTN3A3嗜乳脂蛋白，亞家族3，成員A3451.10785WDR4WD重複結構域4452.3099HK2己糖激酶2453.56121PCDHB15原鈣黏著蛋白卩15454.10155TRIM28含有三聯基序-28455.6340SCNN1G鈉通道，非電壓門控的l，y456.25804LSM4LSM4同源物，U6小核RNA相關(釀酒酵母)457.3939LDHA乳酸脫氬酶A458.57552AADACL1芳基乙醯胺脫乙醯酶-樣1459.9184BUB3BUB3苯並咪唑不抑制出芽3同源物(酵母)460.657BMPR1A骨形態發生蛋白受體，IA型461.5631PRPS1磷酸核糖焦磷酸合成酶1462.204AK2腺苷酸激酶2463.55270NUDT15nudix(核苷二磷酸連接的部分X)-型基序15464.10265IRX5iroquois同源衝匡蛋白5465.4640MYOIA肌球蛋白IA466.79180EFHD2EF手型結構域家族，成員D2467.4076M11S1膜組分，染色體ll，表面標誌物l468.55276PGM2葡糖磷酸變位酶2469.83857ARG99ARG99蛋白44tableseeoriginaldocumentpage45tableseeoriginaldocumentpage46tableseeoriginaldocumentpage47tableseeoriginaldocumentpage48tableseeoriginaldocumentpage49tableseeoriginaldocumentpage50tableseeoriginaldocumentpage51628.1021CDK6細胞周期蛋白-依賴激酶6629.10560SLC19A2溶質載體家族19(硫胺素轉運蛋白)，成員2630.4201MEA1雄性-增強抗原1631.440145LOC440145與RIKENcDNA2410129H14相似632.3843RANBP5RAN結合蛋白5633.3298HSF2熱激轉錄因子2634.387914TMEM46跨膜蛋白質46635.27347STK39絲氨酸蘇氨酸激酶39(STE20/SPS1同源物，酵母)636.6256RXRA類視黃醇X受體，a637.6637SNRPG小核內核糖核蛋白多肽G638.22800RRAS2相關RAS病毒(r-ras)癌基因同源物2639.91694FLJ23749假設蛋白FLJ23749640.22823MTF2金屬應答元件結合轉錄因子2641.51184MGC14560蛋白質x0004642.10856RUVBL2RuvB-樣2(大腸桿菌)643.7188TRAF5TNF受體-相關因子5644.5272SERPINB9絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，進化枝B(卵清蛋白)，成員9645.11169WDHD1WD重複和HMG-框DNA結合蛋白1646.5606MAP2K3促細胞分裂原-活化的蛋白激酶激酶3647.4783NFIL3核因子，白介素3調節的648.51691LSM8LSM8同源物，U6小核RNA相關(釀酒酵母)649.1528CYB5細胞色素b-5650.79899FLJ14213假設蛋白FLJ14213651.7334UBE2N泛素綴合酶E2N(UBC13同源物，酵母)652.2730GCLM穀氨酸-半胱氨酸連接酶，修飾亞基653.23157SEPT6隔蛋白6654.56155TEX14睪丸表達序列14655.23658LSM5LSM5同源物，U6小核RNA相關(釀酒酵母)656.1400CRMP1腦衰蛋白應答介體蛋白質1657.5684PSMA3蛋白酶體(前體，macropain)亞基，a型，3658.6713SQLE鯊烯環氧酶659.84955NUDCD1含有NudC結構域的1660.64318C10orfU7染色體10開放閱讀框117661.10196HRMT1L3HMT1hnRNP甲基轉移酶-樣3(酉良酒酵母)662.29841GRHL1grainyhead隱樣1(果錄)663.10055SAE1SUMO-l活化酶亞基1664.9214FAIM3Fas凋亡抑制分子3665.57406ABHD6含有抗水解酶結構域的6666.25914RTTNrotatin667.23244SCC-112SCC-112蛋白質668.3183HNRPC異源核內核糖核蛋白C(C1/C2)669.55117SLC6A15溶質載體家族6，成員15670.6950TCP1t-複合體153tableseeoriginaldocumentpage54富含脯氨酸6693.5019OXCT13-酮酸CoA轉移酶l694.159ADSS腺苷酸基琥珀酸合成酶695.23587DERP6S-期2蛋白696.10151HNRPA3P1異源核內核糖核蛋白A3假基因1697.8564KMO犬尿氨酸3-單加氧酶(犬尿氨酸3-羥化酶)698.1349COX7B細胞色素C氧化酶亞基VIIb699.283824LOC283824假設蛋白LOC283824700.1123CHN1嵌合素(chimaerin)1701.57522SRGAP1SLIT-ROBORhoGTP酶活化蛋白702.253782LASS6LAG1長壽保證同源物6(釀酒酵母)703.57685KIAA1573KIAA1573蛋白704.79695GALNT12UDP-N-乙醯-a-D-半乳糖胺多肽N-乙醯基氨基半乳糖基轉移酶12(GalNAc畫T12)705.卯861C16orf34染色體16開放閱讀框34706.26207PITPNC1磷脂醯肌醇轉移蛋白，胞質型l707.1164CKS2CDC28蛋白激酶調節亞基2708.396ARHGDIARhoGDP解離4中制因子(GDI)a709.57530CGN菌環蛋白710.1633DCK脫氧胞苷激酶711.9208LRRTIP1富含亮氨酸重複(在FLII中)互作蛋白1712.6453ITSN1交叉蛋白1(SH3結構域蛋白)55tableseeoriginaldocumentpage56tableseeoriginaldocumentpage57752.1432MAPK14促細胞分裂原-活化的蛋白激酶14753.84549RBM13RNA結合基序蛋白13754.84133ZNRF3鋅和環指3755.6502SKP2S-期激酶-相關蛋白質2(p45)756.59274MESDC1中胚層發育候選物1757.51496HSPC129假設蛋白HSPC129758.55151TMEM38B跨膜蛋白質38B759.57609KIAA1463KIAA1463蛋白質760.1039CDR2小腦變性-相關蛋白質2，62kDa761.143098MPP7膜蛋白，棕櫚醯化的7(MAGUKp55亞家族成員7)762.130589GALM半乳糖變旋酶(醛糖l-差向異構酶)763.3937LCP2淋巴細胞胞質蛋白2(76kDa的含有SH2結構域的白細胞蛋白質)764.5420PODXL足糖萼蛋白-樣765.6509SLC1A4溶質載體家族1(穀氨l中性胺基酸轉運蛋白)，成員4766.64397ZFP106鋅指蛋白106同源物(小鼠)767.4860NP核苷磷酸化酶768.3535IGL@免疫球蛋白X基因座769.1396CRIP1富含半胱氨酸的蛋白質1(腸的)770.1660DHX9DEAH(Asp-Glu誦Ala-His)框多肽9771.4291MLF1髓樣白血病因子1772.26973CHORDC1含有半胱氨酸和組氨酸富含結構域(CHORD)的-，鋅結合蛋白1773.81037CRR9順鉑耐受性相關蛋白CRR9p774.10574CCT7含有蛋白伴侶的TCP1，亞基7(eta)58tableseeoriginaldocumentpage59tableseeoriginaldocumentpage60tableseeoriginaldocumentpage61tableseeoriginaldocumentpage62對氧磷酶2865.81889FAHD1含有延胡索醯乙醯乙酸水解酶結構域的1866.694BTG1B細胞易位基因1,抗-增殖867.2卯58C20orG0染色體20開放閱讀框30868.2752GLUL穀氨酸-氨連接酶(穀氨醯胺合酶)869.79717FLJ11838假i殳蛋白FLJ11838870.170622COMMD6含有COMM結構域6871.5792PTPRF蛋白酪氨酸磷酸酶，受體型，F872.64393WIG1p53靶向鋅指蛋白873.549AUHAURNA結合蛋白/烯醯輔酶A水合酶874.51282SCAND1含有SCAN結構域1875.79027ZNF655鋅指蛋白655876.6451SH3BGRL結合富含穀氨酸蛋白的SH3結構域樣877.1347COX7A2細胞色素C氧化酶亞基VIIa多肽2(肝)878.550643LOC550643假設蛋白LOC550643879.6926TBX3T國框3(ulnarmammary症候群)880.51614SDBCAG84血清學定義的乳腺癌抗原84881.9520NPEPPS氨肽酶嘌呤黴素敏感882.51065RPS27L核醣體蛋白S27-樣883.10116FEM1Bfem-l同源物b(線蟲)884.10521DDX17DEAD(Asp-Glu國Ala-Asp)框多肽17885.81557MAGED4黑色素瘤抗原家族D，463886.10133OPTNoptineurin887.54504CPVL羧肽酶，印黃-樣888.64062C13orfl0染色體13開放閱讀框IO889.401115LOC401115BC038466支持的假i殳基因；BC062790■6892TAPBPTAP結合蛋白(甲巰蛋白)891.8087FXR1脆性X症候群，常染色體同源物l892.7卯5C5orfl8染色體5開放閱讀框18893.3916LAMP1溶酶體-相關膜蛋白1894,22982KIAA0934KIAA0934895.55615PRR5富含脯氨酸蛋白5896.5651PRSS7蛋白酶，絲氨酸，7(腸激酶)897.10449ACAA2乙醯輔酶A醯基轉移酶2(線粒體的3-氧化醯基-輔酶A硫解酶)898.8934RAB7URAB7，成員RAS癌基因家族-樣1899.10114HIPK3同源域互作蛋白激酶3卯O.57560WDR56WD重複結構域56901.51205ACP6酸性磷酸酶6,溶血磷脂的卯2.6238RRBP1核糖體結合蛋白1同源物180kDa(狗)卯3.151011SEPT10隔蛋白10904.22920KIFAP3驅動蛋白-相關蛋白質3905.3958LGALS3凝集素，半乳糖苷-結合，可溶，3(半乳凝素3)906.84186ZCCHC7鋅指，含有CCHC結構域7907.9452ITM2A整合膜蛋白2A卯8.10159ATP6AP2ATP酶，H+轉運，溶酶體輔助蛋白64tableseeoriginaldocumentpage65tableseeoriginaldocumentpage66tableseeoriginaldocumentpage67tableseeoriginaldocumentpage68993.84247LD0C1L亮氨酸拉鏈，在癌症中下調的l-樣994.3006HIST1H1C組蛋白1，Hlc995.9562MINPP1多發性肌醇多聚磷酸組氨酸磷酸996.115024MGC20781假設蛋白MGC20781997.65982FLJ12895假設蛋白FLJ12895998.5268SERPINB5絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，進化枝B(卵清蛋白)，成員5999.94240EPSTI1上皮基質相互作用l(乳腺)1000.2621GAS6生長抑制-特異性61001.401024FLJ44048FLJ44048蛋白質1002.57142RTN4reticulon41003.50854C6orf48染色體6開放閱讀框481004.317649EIF4E3真核翻譯起始因子4E成員31005.4179MCP膜輔因子蛋白(CD46,滋養層-、淋巴細胞交叉反應抗原)1006.54884RetSat全反式-13，14-二氫視黃醇飽和酶1007.10154PLXNC1叢蛋白Cl1008.2630GBAP葡糖苷酶，p;酸，假基因1009.7077TIMP2金屬蛋白酶的組織抑制物21010.23741CRI1CREBBP/EP300抑制物11011.949SCARB1清道夫受體B類，成員11012.1519CTSO組織蛋白酶O1013.51136LOC51136PTD016蛋白質1014.3428IFI16幹擾素，？誘導蛋白161015.9516LITAF脂多糖-誘導TNF因子1016.3123肌A誦DRB1主要組織相容性複合體，II類，DR691017.1389CREBL2cAMP應答元件結合蛋白-樣21018.5027P2RX7嘌呤能受體P2X，配體門控離子通道，71019.6782STCH脅迫70蛋白蛋白伴侶，#^立體-相關，60kDa1020.5645PRSS2蛋白酶，絲氨酸，2(胰蛋白酶2)1021.84282RNF135環指蛋白1351022.9852EPM2AIP1EPM2A(蛋白)互作蛋白11023.84333PCGF5polycomb群環指51024.23475QPRT喹啉酸磷酸核糖基轉移酶(煙酸核苷酸焦磷酸化酶(羧化))1025.11142PKIG蛋白激酶(cAMP-依賴性，催化)抑制物y1026.54832VPS13C空泡蛋白分選13C(酵母)1027.1486CTBS幾丁二糖膝，二-N-乙醯-1028.4601MXI1MAX相互作用物11029.1365CXDN3密蛋白31030.81622UNC93B1unc-93同源物Bl(線蟲)1031.54664FLJ11273假設蛋白FLJ112731032.9993DGCR2DiGeorge症候群臨界區基因21033.57179KIAA1191KIAA1191蛋白質1034.55958KLHL9kelch-樣9(果蠅)1035.81671TMEM49跨膜蛋白質491036.9666DZIP3鋅指DAZ互作蛋白31037.10509SEMA4Bsema結構域，免疫球蛋白結構域(Ig)，跨膜結構域(TM)和短的胞質結70tableseeoriginaldocumentpage71tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73tableseeoriginaldocumentpage74tableseeoriginaldocumentpage75tableseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage77tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage79tableseeoriginaldocumentpage801254.58476TP53INP2腫瘤蛋白p53誘導的核蛋白21255.8605PLA2G4C磷脂酶A2，IVC族(胞質，釣-不依賴的)1256.3983ABUM1肌動蛋白結合LIM蛋白質11257.4189DNAJB9DnaJ(Hsp40)同源物，亞家族B，成員91258.1604DAF補體的衰變加速因子(CD55,Cromer血型系統)1259.29994BAZ2B與鋅指結構域相鄰的布羅莫結構域，2B1260.10156RASA4RASp21蛋白質激活子41261.9123SLC16A3溶質載體家族16(單羧酸轉運蛋白)，成員31262.7846TUBA3微管蛋白，a31263.3956LGALS1凝集素，半乳糖苷-結合，可溶，1(半乳凝素1)1264.1647GADD45A生長抑制和DNA-損傷-誘導的，a1265.6609SMPD1鞘磷脂磷酸二酯酶1，酸性溶酶體(酸性鞘磷脂酶)1266.56卯4SH3GLB2SH3-結構域GRB2-樣吞蛋白B21267.440081DDX12DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)框多肽12(CHLl-樣解旋酶同源物，釀酒酵母)1268.5163PDK1丙酮酸脫氬酶激酶，同工酶l1269.25840DKFZP586A0522DKFZP586A0522蛋白質1270.51566ARMCX3含有犰狳蛋白重複，X-連接的31271.9388LIPG脂肪酶，上皮81tableseeoriginaldocumentpage821292.1414CRYBB1晶體蛋白，卩B11293.154091SLC2A12溶質載體家族2(易化的葡萄糖轉運蛋白)，成員121294.4121MAN1A1甘露糖苷酶，a,1A類，成員11295.11178LZTS1亮氨酸拉鏈，推測的腫瘤抑制子l1296.10628TXNIP硫氧還蛋白互作蛋白1297.83719YPEL3yippee-樣3(果錄)1298.9863MAGI2膜相關鳥苷酸激酶，含有WW和PDZ結構域的21299.5660PSAP前列腺血清酸性磷酸酶(多種Gaucher病和多種異染性腦白質營養不良)1300.145788FLJ27352假設LOC1457881301.84513HTPAPHTPAP蛋白質1302.57612KIAA1466KIAA1466基因1303.57515TDE2腫瘤差異表達的21304.29005PRO1073PRO1073蛋白質1305.51646YPEL5yippee-樣5(果錄)1306.5269SERPINB6絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，進化枝B(卵清蛋白)，成員61307.30061SLC40A1溶質載體家族40(鐵-調節的轉運蛋白)，成員11308.81030ZBP1Z-DNA結合蛋白11309.347733RP11國506K6.1微管蛋白，卩多肽旁系同源物1310.390RND3Rho家族GTP酶31311.10765JARID1BJumonji,富含AT的相互作用結構域1B(RBP2-樣)83tableseeoriginaldocumentpage84tableseeoriginaldocumentpage8518.4176MCM7MCM7微染色體維持缺陷7蛋白(釀酒酵母)19.29089UBE2T泛素綴合酶E2T(推定的)20.890CCNA2細胞周期蛋白A2il-51514DTL缺小齒同源物(果蠅)ia.440279■C13Cunc-13同源物C(線蟲)23.11130ZWINTZW10相互作用物24.9768KIAA0101KIAA010125.27338UBE2S泛素綴合酶E2S26.1846DUSP4雙重特異性磷酸酶427.9833MELK母源胚胎亮氨酸拉鏈激酶28.387103C6orfl73染色體6開放閱讀框17329.137392LOC137392與CG6405基因產物相似30.7374UNG尿嘧夂-DNA轉葡糖基酶31.4915NTRK2神經營養性酪氨酸激酶，受體，2型32.990CDC6CDC6細胞分裂周期6同源物(釀酒酵母)33.55165C10orf3染色體10開》文閱讀框334.4001LMNB1核纖層蛋白Bl35.51659Pfs2DNA複製複合體GINS蛋白PSF236.11065UBE2C泛素綴合酶E2C37.4174MCM5MCM5微染色體維持缺陷5,細胞分裂周期46(釀酒酵母)38.113130CDCA5細胞分裂周期相關539.9535GMFG神經膠質成熟因子，y86tableseeoriginaldocumentpage87tableseeoriginaldocumentpage88tableseeoriginaldocumentpage89tableseeoriginaldocumentpage90tableseeoriginaldocumentpage91tableseeoriginaldocumentpage922(果蠅)166.235卯TPRT反-異戊烯基轉移酶167.2288FKBP4FK506結合蛋白4，59kDa168.23165NUP205核孔蛋白205kDa169.6240RRM1核糖核苷酸還原酶Ml多肽170.81539SLC38A1溶質載體家族38,成員1171.1894ECT2上皮細胞轉化序列2癌基因172.55872PBKPDZ結合激酶173.55635DEPDC1含有DEP結構域的1174.11013TMSL8胸腺素-樣8175.259266ASPMasp(異常紡錘體)-樣，小頭相關(果蠅)176.10950BTG3BTG家族，成員3177.56992KIF15驅動蛋白家族成員15178.29980DONSONSON的下遊鄰近物179.5757PTMA前胸腺素，a(基因序列28)180.5932RBBP8視網膜母細胞瘤結合蛋白8181.7903ST8SIA4ST8a-N-乙醯-神經氨酸苷a-2，8-唾液酸轉移酶4182.348235FAM33A具有序列相似性的家族33,成員A183.3182HNRPAB異源核內核糖核蛋白A/B184.3161HMMR乙醯透明質酸-介導的移動性受體(RHAMM)185.5985RFC5複製因子C(激活子1)5，36.5kDa186.864RUNX3runt-相關轉錄因子393187.3930LBR核纖層蛋白B受體188.1434CSE1LCSE1染色體分離l-樣(酵母)189.81610C20orfl29染色體20開》文閱讀框129l卯.3146HMGB1高速泳動族框1191.55636CHD7克羅莫結構域解旋酶DNA結合蛋白7192.54443ANLNanillin，肌動蛋白結合蛋白(scraps同源物，果錄)193.5698PSMB9蛋白酶體(前體，macropain)亞基，p型，9(大多功能蛋白酶2)194.7277TUBA1微管蛋白，al(睪丸特異性)195.64282PAPD5含有PAP相關結構域的5196.201725LOC201725假設蛋白LOC201725197.7171TPM4原肌球蛋白4198.3838KPNA2核胞漿轉運蛋白a2(RAG股1，輸入蛋白al)199.116832RPL39L核醣體蛋白L39-樣200.4602MYBv-myb成肌細月包病病毒癌基因同源物(禽類)201.54962FLJ20516timeless-互作蛋白202.10541ANP32B酸性(亮氨酸-富含)核磷蛋白32家族，成員B203.9787DLG7discs,大同源物7(果蠅)204.147138EVER2疣狀表皮發育不良2205.157313CDCA2細胞分裂周期相關蛋白2206.11340EXOSC8外來體成分8207.2956MSH6mutS同源物6(大腸桿菌)tableseeoriginaldocumentpage95227.6480ST6GAL1ST6p-半乳糖胺a-2，6-唾液酸轉移酶1228.390RND3Rho家族GTP酶3229.10765JARID1BJumonji,富含AT的相互作用結構域IB(RBP2-樣)230.154091SLC2A12溶質載體家族2(易化葡萄糖轉運蛋白)，成員12231.54981C9orf95染色體9開放閱讀框95232.1663DDX11DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)框多肽11(CHLl-樣解旋酶同源物，釀酒酵母)233.54800DRE1DRE1蛋白234.57515TDE2腫瘤差異表達的2235.83719YPEL3yippee-樣3(果繩)236.5269SERPINB6絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，進化枝B(卵清蛋白)，成員6237.30061SLC40A1溶質載體家族40(鐵-調節的轉運蛋白)，成員1238.5660PSAP前列腺血清酸性磷酸酶(多種Gaucher病和多種異染性腦白質營養不良)239.51646YPEL5yippee-樣5(果竭)240.145788FLJ27352假設LOC145788241.81030ZBP1Z-DNA結合蛋白1242.57035Clorf63染色體l開放閱讀框63243.9863MAGI2膜相關鳥苷酸激酶，含有WW和PDZ結構域的296tableseeoriginaldocumentpage97tableseeoriginaldocumentpage98tableseeoriginaldocumentpage99305.11178LZTS1亮氨酸拉鏈，推測的腫瘤抑制子1306.143888KDELC2含有KDEL(Lys曙Asp誦Glu-Leu)的2307.1601DAB2失效同源物2，促細胞分裂原-應答磷蛋白(果蠅)308.6542SLC7A2溶質載體家族7(陽離子胺基酸轉運蛋白，y+系統)，成員2309.477ATP1A2ATP酶，Na+/K+轉運，ol2(+)多肽310.90161HS6ST2硫酸乙醯肝素6-0-磺基轉移酶2311.81031SLC2A10溶質載體家族2(易化葡萄糖轉運蛋白)，成員10312.56675NRIP3核受體互作蛋白3313.1958EGR1早期生長反應1314.3714JAG2jagged2315.3897L1CAMLl細胞黏附分子316.1488CTBP2C-末端結合蛋白2317.145173B3GTXp3-糖基轉移酶-樣318.112399EGLN3eglnine同源物3(線蟲)319.22871NLGN1神經配蛋白1320.8804CREG1ElA-刺激基因的細胞阻遏物1321.401081FLJ22763AK026416支持的假設基因322.25924MYRIP肌球蛋白VIIA和Rab互作蛋白323.91694FLJ23749假設蛋白FLJ23749324.56155TEX14睪丸表達序列14325.1349COX7B細胞色素C氧化酶亞基VIIb100tableseeoriginaldocumentpage101348.582BBS1Bardet-Biedl症候群1349.339456LOC339456假設蛋白LOC339456350.26115DKFZP564D166含有推定錨蛋白重複的蛋白質351.9895KIAA0329KIAA0329352.1040CDS1CDP-二跣基甘油合酶(磷脂酸胞苷醯轉移酶)1353.117854TRIM6含有三聯基序的6354.3037HAS2透明質酸合酶2355.4821NKX2國2NK2轉錄因子相關，基因座2(果蠅)356.26298EHFets同源因子357.22873DZIP1DAZ互作蛋白1358.161742SPRED1出芽相關的，包含EVH1結構域的1359.10052GJA7間隙接頭蛋白，a7,45kDa(連接蛋白45)360.79733E2F8E2F轉錄因子8361.10112KIF20A驅動蛋白家族成員20A362.54910SEMA4Csema結構域，免疫球蛋白結構域(Ig),跨膜結構域(TM)和短的胞質結構域，(信號素)4C363.993CDC25A細胞分裂周期25A364.3683ITGAL整聯蛋白，aL(抗原CD11A(pl80)，淋巴細胞功能-相關抗原1;a多肽)365.9355LHX2LIM同源框2102tableseeoriginaldocumentpage103tableseeoriginaldocumentpage104tableseeoriginaldocumentpage105430.27115PDE7B鱗酸二酯酶7B431.5361PLXNA1叢蛋白Al432.54908FLJ20364假設蛋白FLJ20364433.79710MORC4MORC家族CW-型鋅指4434.399664RKHD1含有環指和KH結構域的1435.卯3卯THRAP6甲狀腺激素受體相關蛋白質6436.2767GNA11鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G蛋白)，all(Gq類)437.5793PTPRG蛋白酪氨酸磷酸酶，受體型，G438.6385SDC4多配體蛋白聚糖4(雙棲蛋白聚糖，抗凝蛋白聚糖)439.205AK3L1腺苷酸激酶3-樣1440.490ATP2B1ATP酶，Ca+十轉運，質膜l441.2026EN02烯醇化酶2(Y，神經元)442.23046KIF21B驅動蛋白家族成員21B443.60468BACH2BTB和CNC同源1,J^f出亮氨酸拉鏈轉錄因子2444.55013FLJ20647假設蛋白FLJ20647445.256435ST6GALNAC3ST6(a-N-乙醯-神經胺基-2，3-p國半乳糖基-1，3)-]\-乙醯基半乳糖普a-2,6-唾液酸轉移酶3446.6611SMS精胺合成酶447.7卯37MGC2463假設蛋白MGC2463448.23279NUP160核孔蛋白160kDa449.10160FARP1FERM，RhoGEF(ARHGEF)和血小板-白細胞C激酶底物結構域蛋白l(軟骨細胞-衍生的)106tableseeoriginaldocumentpage107酶l470.9295SFRS11剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸11471.55166C6orfl39染色體6開^t閱讀框139472.119467MGC32871假設蛋白MGC32871473.54101RIPK4受體-相互作用的絲氨酸-蘇氨酸激酶4474.241ALOX5AP花生四烯酸鹽5-脂氧合酶-活化蛋白475.2104ESRRG雌激素-相關受體Y476.6574SLC20A1溶質栽體家族加(磷酸轉運蛋白)，成員1477.960CD44CD44抗原(歸巢功能和印度血型群組系統)478.26031OSBPL3氧化固醇結合蛋白-樣3479.23636NUP62核孔蛋白62kDa480.9448MAP4K4促細胞分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4481.26084SGEF含有Src同源3結構域的鳥嘌呤核苷酸交換因子482.9735KNTC1動粒相關蛋白1483.84803MGC11324假設蛋白MGC11324484.81839VANGL1vang畫樣1(vangogh，果竭)485.9734HDAC9組蛋白脫乙醯酶9486.51703ACSL5醯基輔酶A合成酶長鏈家族成員5487.10155TRIM28含有三M序-28108tableseeoriginaldocumentpage109tableseeoriginaldocumentpage110類，2530.54947FLJ20481假設蛋白FLJ20481531.5150PDE7A磷酸二酯酶7A532.83857ARG99ARG99蛋白質533.7791ZYX斑聯蛋白534.27131SNX5分選連接蛋白5535.9112MTA1代謝相關的1536.80014BOMB僅BH3成員B蛋白537.139886LOC139886假i更蛋白LOC139886538.3189HNRPH3異源核內核糖核蛋白H3(2H9)539.56905DKFZP434H132DKFZP434H132蛋白質540.10838ZNF275鋅指蛋白275541.11118BTN3A2嗜乳脂蛋白，亞家族3，成員A2542.401505C9orfl05染色體9開放閱讀框105543.10384BTN3A3嗜乳脂蛋白，亞家族3，成員A3544.8566PDXK吡哆醛(吡哆辛，維生素B6)激酵545.10098TSPAN5tetraspanin5546.6526SLC5A3溶質載體家族5(肌醇轉運蛋白)，成員3547.6711SPTBN1血影蛋白，P，非紅細胞的1548.26010DNAPTP6DNA聚合酶-反式激活蛋白6549.84108PCGF6polycomb族環指6550.51444RNF138環指蛋白138551.23089PEG10父源表達的10552.22995Cepl52KIAA0912蛋白質553.1503CTPSCTP合酶tableseeoriginaldocumentpage112574.10057ABCC5ATP-結合盒，亞家族C(CFTR/MRP)，成員5575.5274SERPINI1絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，進化枝I(神經絲抑蛋白)，成員1576.3358HTR2CS-羥色胺(血清素)受體2C577.158158RASEF含有RAS和EF手型結構域578.304ANXA2P2膜聯蛋白A2假基因2579.7259TSPYL1TSPY-樣1580.8878S柳M1sequestosome1581.7494XBP1X-框結合蛋白1582.302ANXA2膜聯蛋白A2583.4864NPC1Niemann-Pick病，Cl型584.8780RIOK3RIO激酶3(酵母)585.27319BHLHB5含有基本的螺旋-環-螺旋的，B類，5586.55827IQWD1IQ基序和WD重複1587.966CD59CD59抗原pl8-20(單克隆抗體16.3A5,EJ16，EJ30,EL32和G344鑑別的抗原)588.55830GLT8D1含有糖基轉移酶8結構域的1589.25934NIPSNAP3Anipsnap同源物3A(線蟲)590.9451EIF2AK3真核翻譯起始因子2-a激酶3591.80267Clorf22染色體1開》文閱讀框22592.754PTTG1IP垂體瘤-轉化l互作蛋白593.9236CCPG1細胞周期進程1113594.6773STAT2信號轉導物和轉錄激活子2，113kDa595.卯701SEC11L3SECll-樣3(釀酒酵母)596.2590GALNT2UDP-N-乙醯-a-D-半乳糖胺多肽N-乙醯基氨基半乳糖基轉移酶2(Ga歸c-T2)597.25976TIPARPTCDD-誘導多聚(ADP-核醣)聚合酵598.57674C17orf27染色體17開放閱讀框27599.7844RNF103環指蛋白103600.93953ACRC含有酸性重複601.6990TCTE1Lt-複合體-相關-睪丸-表達1-樣602.571BACH1BTB和CNC同源1，基礎亮氨酸拉鏈轉錄因子l603.6672SP100核抗原Sp100604.2799GNS葡糖胺(N-乙醯)-6-硫酸酯酶(Sanfilippo病IIID)605.10550ARL6IP5ADP-核糖基化-樣因子6互作蛋白5606.79738FLJ23560假設蛋白FLJ23560607.54059C21orf57染色體21開放閱讀框57608.3275HRMT1L1HMT1hnRNP甲基轉移酶-樣1(釀酒酵母)609.51706NQ03A2NAD(P)H:醌氧化還原酶3型，多肽A2610.79158MGC4170MGC4170蛋白質611.80315CPEB4細胞質聚腺苷酸化元件結合蛋白4114tableseeoriginaldocumentpage115tableseeoriginaldocumentpage116tableseeoriginaldocumentpage117tableseeoriginaldocumentpage118tableseeoriginaldocumentpage119tableseeoriginaldocumentpage120tableseeoriginaldocumentpage121表IIItableseeoriginaldocumentpage12219.9532BAG2BCL2-相關蛋白抗死亡基因220.23331KIAA1043KIAA1043蛋白質21.10675CSPG5硫酸軟骨素蛋白聚糖5(神經蛋白聚糖C)22.1102RCBTB2含有染色體濃縮的調節子(RCC1)和BTB(POZ)結構域的蛋白質223.2119ETV5ets變體基因5(ets-相關分子)24.255488IBRDC2含有IBR結構域的225.55076TMEM45A跨膜蛋白質45A26.8364HIST1H4C組蛋白1，H4c27.3725JUNv-jun肉瘤病毒17癌基因同源物(禽類)28.384ARG2精氨酸酶，II型29.1012913CDNA73假i殳蛋白CG00330.1960EGR3早期生長反應331.27122DKK3Dickkopf同源物3(光滑爪蟾)32.11178LZTS1亮氨酸拉鏈，推測的肺瘤抑制子33.143888KDELC2含有KDEL(Lys國Asp-Glu誦Leu)的234.1601DAB2失效同源物2,促細胞分裂原-應答磷蛋白(果蠅)35.6542SLC7A2溶質載體家族7(陽離子胺基酸轉運蛋白，y+系統)，成員236.477ATP1A2ATP酶，Na十/K+轉運，a2(+)多肽123硫酸乙醯肝素6-0-磺基轉移酶238.81031SLC2A10溶質載體家族2(易化葡萄糖轉運蛋白)，成員1039.56675NRIP3核受體互作蛋白340.1958EGR1早期生長反應141.3714JAG2jagged242.3897L1CAMLl細胞翁附分子43.1488CTBP2C-末端結合蛋白244.145173B3GTLP3-糖基轉移酶-樣45.112399EGLN3eglnine同源物3(線蟲)46.22871NLGN1神經配蛋白147.8804CREG1ElA-刺g因的細胞阻遏物148.117854TRIM6含有三聯基序的649.3037HAS2透明質酸合酶250.4821NKX2-2NK2轉錄因子相關，基因座2C果蠅)51.26298EHFets同源因子52.22873DZIP1DAZ互作蛋白153.161742SPRED1出芽相關的，包含EVH1結構域的l54.10052GJA7間隙接頭蛋白，a7,45kDa(連接蛋白45)55.79733E2F8E2F轉錄因子856.10112KIF20A驅動蛋白家族成員20A57.54910SEMA4Csema結構域，免疫球蛋白結構域(Ig)，跨膜結構域(TM)和短的胞124tableseeoriginaldocumentpage125tableseeoriginaldocumentpage126tableseeoriginaldocumentpage127蛋白1型基序的金屬蛋白酶(reprolysin型)，5(聚集蛋白聚糖酶)122.4148MATN3胞外基質蛋白3123.56121PCDHB15原鈣黏著蛋白卩15124.57552AADACL1芳基乙醯胺脫乙醯酶-樣l125.91614LOC91614新型58.3KDA蛋白質126.2200FBN1肌原纖蛋白l(馬凡症候群)127.6347CCL2趨化因子(C-C基序)配體2128.2743GLRB甘氨酸受體，P129.116448OLIG1少突神經膠質細胞轉錄因子1130.3613IMPA2肌醇(肌)-l(或4)-單磷酸酶2131.6764ST5致腫瘤性抑制5132.4137MAPT微管-相關蛋白質tau133.9099USP2泛素特異性蛋白酶2134.5777PTPN6蛋白酪氨酸磷酸酶，非受體類型6135.59338PLEKHA1含有血小板-白細胞C激酶底物同源結構域，家族A(磷酸肌醇結合特異性)成員1136.1028CDKN1C細胞周期蛋白-依賴激酶抑制物lC(p57，Kip2)128表IVENTREZ基因ID基因符號基因描述1.6348CCI3趨化因子(C-C基序)配體32.55388MCM10MCM10微染色體維持缺陷10(釀酒酵母)3*7117TMSL3胸腺素樣34.1017CDK2細胞周期蛋白依賴激酶25.7卯19C22orfl8染色體22開》文閱讀框186*6241RRM2核糖核苷酸還原酶M2多肽7*4605MYBL2v-myb成肌細胞病病毒原癌基因同源物(禽類)-樣28，894CCND2細胞周期蛋白D29，57405SPBC25紡錘體極體組分25同源物(釀酒酵母)10.146909LOC146909假i殳蛋白LOC14690911.150271LOC150271假i殳蛋白LOC15027112.203AK1腺苷酸激酶113.4050LTB淋巴毒素p(TNF超家族，成員3)14.257019F腿D3含有FERM結構域315.8357HIST1H3H組蛋白1，H3h16.23710GABARAPL1GABA(A)受體-相關蛋白質樣l17.4171MCM2MCM2微染色體維持缺陷2蛋白，絲裂蛋白(釀酒酵母)18.4176MCM7MCM7微染色體維持缺陷7129tableseeoriginaldocumentpage13041.55355DKFZp762E1312假設蛋白DKFZp762E131242.9928KIF14驅動蛋白家族成員1443.83879CDCA7細胞分裂周期相關744.701BUB1BBUB1苯並咪唑不抑制出芽1同源物p(酵母)45.200734SPRED2出芽相關的，含有EVH1結構域的246.991CDC20CDC20細胞分裂周期20同源物(釀酒酵母)47.22974TPX2TPX2，微管-相關蛋白質同源物(光滑爪蟾)48.3832KIF11驅動蛋白家族成員1149.4288MKI67單克隆抗體Ki-67鑑別的抗原50.983CDC2細胞分裂周期2，Gl至S和G2至M51.28231SLC04A1溶質載體有機陰離子轉運蛋白家族，成員4A152.79801SHCBP1SHCSH2-結構域結合蛋白153,7804LRP8低密度脂蛋白受體-相關蛋白8，栽脂蛋白e受體54.7298TYMS胸苷酸合成酶55.7083TK1胸苷激酶l，可溶56.26147PHF19PHD指蛋白1957.55839BM039未表徵的骨髓蛋白BM03958.9232PTTG1垂體瘤-轉化i59.10592SMC2L1SMC2染色體結構維持蛋白2-樣1(酵母)tableseeoriginaldocumentpage132tableseeoriginaldocumentpage133tableseeoriginaldocumentpage134tableseeoriginaldocumentpage13514064581CXEC7AC-型凝集素結構域家族7，成員A1411230CCR1趨化因子(C-C基序)受體11424175MCM6MCM6微染色體維持缺陷6蛋白(MIS5同源物，粟酒裂殖酵母)(釀酒酵母)14355502HES6hairy和split6的增強子(果蠅)14464151HCAP-G染色體濃縮蛋白G14511151COROIA冠蛋白，肌動蛋白結合蛋白，1A146203068TUBB微管蛋白，P多肽14710926ASKS期激酶的激活子14811073TOPBP1拓樸異構酶(DNA)II結合蛋白1149卯417C15orf23染色體15開放閱讀框231509493KIF23驅動蛋白家族成員23151387882LOC387882假設蛋白15223234DNAJC9DnaJ(Hsp40)同源物，亞家族C，成員91532146EZH2zeste同源物的增強子(果蠅)1546627SNRPA1小核內核糖核蛋白多肽A'1555982RFC2複製因子C(激活子1)2，40kDa15651155HN1血液和神經表達的115710635RAD51AP1RAD51相關蛋白質115891057NY-REN-41NY-REN-41抗原136tableseeoriginaldocumentpage137a-2，8-唾液酸轉移酶4182348235FAM33A具有序列相似性的家族33,成員A1833182HNRPAB異源核內核糖核蛋白A/B1843161HMMR乙醯透明質酸-介導的移動性受體(RHAMM)1855985RFC5複製因子C(激活子1)5,36.5kDa186864RUNX3runt-相關轉錄因子31873930LBR核纖層蛋白B受體1881434CSE1LCSE1染色體分離l-樣(酵母)18981610C20orfl29染色體20開》文閱讀框1291903146HMGB1高速泳動族框119155636CHD7克羅莫結構域解旋酶DNA結合蛋白719254443ANLNanillin，肌動蛋白結合蛋白(scraps同源物，果繩)1935698PSMB9蛋白酶體(前體，macropain)亞基，P型，9(大多功能蛋白酶2)1947277TUBA1微管蛋白，al(睪丸特異性)19564282PAPD5含有PAP相關結構域的5196201725LOC201725假設蛋白LOC2017251977171TPM4原肌球蛋白41983838KPNA2核胞漿轉運蛋白a2(RAG股1，輸入蛋白al)199116832RPL39L核醣體蛋白L39-樣138tableseeoriginaldocumentpage139tableseeoriginaldocumentpage140tableseeoriginaldocumentpage14125210628TXNIP硫氧還蛋白互作蛋白2536720SREBF1固醇調節元件結合轉錄因子12541508CTSB組織蛋白酶B25584513HTPAPHTPAP蛋白質25685352KIAA1644KIAA1644蛋白質2579388LIPG脂肪酶，上皮2585163PDK1丙酮酸脫氫酶激酶，同工酶l25923446CDW92CDW92抗原26010156RASA4RASp21蛋白質激活子426123766GABARAPL3GABA(A)受體相關蛋白樣326256卯4SH3GLB2SH3-結構域GRB2-樣呑蛋白B22636609SMPD1鞘磷脂磷酸二酯酶1,酸性溶酶體(酸性鞘磷脂酶)26423259DDHD2含有DDHD結構域的226523092ARHGAP26RhoGTP酶活化蛋白2626627250PDCD4程序性細胞死亡4(致瘤性轉化抑制物)2673983ABLIM1肌動蛋白結合LIM蛋白126823461ABCA5ATP-結合盒，亞家族A(ABC1)，成員52694094MAFv-maf肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物(禽類)27023646PLD3磷脂酶D家族，成員327151566ARMCX3含有犰狳蛋白重複，X-連接的327258476TP53INP2腫瘤蛋白p53誘導核蛋白214227329994BAZ2B與鋅指結構域相鄰的布羅莫結構域，2B274283131TncRNA滋養層-衍生的非編碼RNA2754189DNAJB9DnaJ(Hsp40)同源物，亞家族B，成員92769123SLC16A3溶質載體家族16(單羧酸轉運蛋白)，成員32778473OGTO-連接的N-乙醯葡糖胺(GlcNAc)轉移酶(UDP誦N-乙醯葡糖胺多肽-N-乙醯葡糖氨基轉移酶)27865018PINK1PTEN誘導的推測激酶127923512SUZ12zeste12同源物的抑制子(果蠅)28081611ANP32E酸性(亮氨酸-富含)核磷蛋白32家族，成員E2815880RAC2ras-相關C3肉毒桿菌毒素底物2(rho家族，小GTP結合蛋白Rac2)2826941TCF19轉錄因子19(SC1)2838836GGH穀氨醯水解酶(接合酶，葉醯聚y穀氨醯水解酶)2849830TRIM14含有三聯基序-1428555026FLJ20716假設蛋白FLJ2071628684057GAJGAJ蛋白質2876510SLC1A5溶質栽體家族1(中性胺基酸轉運蛋白)，成員528884969C20orfl00染色體20開放閱讀框100143tableseeoriginaldocumentpage144tableseeoriginaldocumentpage145tableseeoriginaldocumentpage146tableseeoriginaldocumentpage14736327316RBMXRNA結合基序蛋白，X-連接的3645725PTBP1多嘧啶片結合蛋白136510128LRPPRC含有富含亮氨酸-PPR-基序36684250ANKRD32錨蛋白重複結構域323675358PLS3絲束蛋白3(T同種型)3684673NAP1L1核小體裝配蛋白l-樣l3693149HMGB3高速泳動族框33702289FKBP5FK506結合蛋白537122856CHSY1碳水化合物(軟骨素)合酶13726566SLC16A1溶質載體家族16(單羧酸轉運蛋白)，成員137354149C21orf91染色體21開放閱讀框9137454517FLJ20485假設蛋白FLJ204853758514KCNAB2鉀電壓-門控通道，shaker-相關亞家族，P成員2376119ADD2內收蛋白2(p)3771407CRY1隱花色素l(光裂合酶-樣)378204AK2腺苷酸激酶2379467ATF3活化轉錄因子338064778FNDC3B含有纖連蛋白III型結構域的3B381347733RP11-506K6.1微管蛋白，P多肽旁系同源物3829604RNF14環指蛋白143837832BTG2BTG家族，成員2384120196MGC34830假設蛋白MGC348303859910RABGAP1LRABGTP酶活化蛋白1-樣38655876GSDMLgasdermin-樣tableseeoriginaldocumentpage149409144203OVOS2ovostatin24103915LAMC1層粘連蛋白，yl(原LAMB2)411115701ALPK2a國激酶24121203CXN5蠟樣質-脂褐素增多症，神經元的541351363GALNAC4S曙6STB細胞RAG相關蛋白質414387263C6orfl20染色體6開放閱讀框1204152824GPM6B糖蛋白M6B4168516ITGA8整聯蛋白，a841757730KIAA1641KIAA164141810370CITED2Cbp/p300-相互作用的反式激活蛋白，具有富含Glu/Asp的羧基-末端結構域，24191611DAP死亡-相關蛋白質420388677NOTCH2NLNotch同源物2(果蠅)N-末端樣421132720FLJ39370假i殳蛋白FLJ3937042229005PRO1073PRO1073蛋白質4231030CDKN2B細胞周期蛋白-依賴激酶抑制物2B(pl5，抑制CDK4)42423336DMNdesmuslin42523643LY96'淋巴細力包抗原964264779NFE2L1核因子(紅細胞-衍生蛋白2)-樣4277286TUFT1釉叢蛋白14281200TPP1三肽基肽酶I42927344PCSK1N前蛋白轉變酶枯草桿菌蛋白酶150/kexinl型抑制物4309473Clorf38染色體l開放閱讀框38431401152LOC401152HCVF-反式激活蛋白14325360PLTP磷脂轉運蛋白4337846TUBA3微管蛋白，a34349240P匪A1癌旁抗原MA143581631MAP1LC3B微管-相關蛋白質l輕鏈3卩436112770Clor仿5染色體l開》文閱讀框854373998LMAN1凝集素，甘露糖結合，14388987GENX-3414genethoniii143984218TBC1D3TBC1結構域家族，成員344051237PACAP凋亡前胱天蛋白酶銜接蛋白44155818JMJD1A含有jumonji結構域的1A44211057ABHD2含有抗水解酶結構域的24432180ACSL1醯基輔酶A合成酶長鏈家族成員144410525HYOU1低氧症上調蛋白1445114915TIGA1TIGA144655251C20orB6染色體20開放閱讀框36447598BCX2L1BCL2畫樣144851111SUV420H1雜色4-20抑制子同源物1(果蠅)44964065PERPPERP，TP53凋亡效應器4502037EPB41L2紅細胞膜蛋白帶4.1-樣245189796NAV1碎申經元導航物14529341VAMP3嚢泡-相關膜蛋白3(小細胞小泡蛋白)151tableseeoriginaldocumentpage152tableseeoriginaldocumentpage153tableseeoriginaldocumentpage154tableseeoriginaldocumentpage155tableseeoriginaldocumentpage1565553535IGL@免疫球蛋白x基因座5561396CRIP1富含半胱氨酸的蛋白1(腸)5574291MLF1骨樣白血病因子l5589972NUP153核孔蛋白153kDa55910459MAD2L2MAD2有絲分裂中止缺陷-樣2(酵母)560483ATP1B3ATP酶，Na十/K+轉運，P3多肽5618165AKAP1A激酶(PRKA)錨定蛋白15622卯97CNIH4cornichon同源物4(果繩)5637037TFRC運鐵蛋白受體(p卯，CD")564509ATP5C1ATP合酶，H+轉運，線粒體的Fl複合體，y多肽156510682EBP依莫帕米結合蛋白(固醇異構酶)56656172ANKH關節強直，進行性同源物(小鼠)567100ADA腺苷脫氨酶5682821GPI葡萄糖磷酸異構酶56954927CHCHD3含有巻曲螺旋-螺旋-巻曲螺旋結構域的357058478MASAE-l酶571292SLC25A5溶質載體家族25(線粒體的載體；腺噤呤核苷酸易位體)，成員557251096WDR50WD重複結構域505737卯53ALG8天冬醯胺-連接的糖基化8同157源物(酵母，(1-1，3-葡萄糖基轉移酶)57484300C6orfl25染色體6開放閱讀框125575253461ZBTB38含有鋅指和BTB結構域的385762卯80HSPC128HSPC128蛋白質5771622DBI地西泮結合抑制物(GABA受體調節子，醯基-輔酶A結合蛋白)5782029ENSA內磺肽a5796404SELPLG選擇但彼岸P配體5807295TXN硫氧還蛋白58110539TXNL2石危氧還蛋白-樣25823422IDI1異戊烯基-二磷酸5異構酶5831964EIF1AX真核翻譯起始因子1A,X-連接的58411191PTENP1磷酸酶和張力蛋白同源物(在多種晚期癌症中突變l),假基因158580853KIAA1718KIAA1718蛋白5867096TLR1toll-樣受體1587440270LOC440270高爾基體蛋白-675888879SGPL1鞘氨醇-l-磷酸裂合酶1589493812HCG11HLA複合群11590257103C21or仿6染色體21開放閱讀框8659155615PRR5富含脯氨酸蛋白55927905C5orfl8染色體5開力t閱讀框1859364062C13orfl0染色體13開放閱讀框10158tableseeoriginaldocumentpage159tableseeoriginaldocumentpage160tableseeoriginaldocumentpage161tableseeoriginaldocumentpage16260.7卯27ZNF655鋅指蛋白65561.10116FEM1Bfem-l同源物b(線蟲)62.10133OPTNoptineurin63.64062C13orfl0染色體13開》文閱讀框1064.7卯5C5orfl8染色體5開放閱讀框1865.55615PRR5富含脯氨酸蛋白566.257103C21orf86染色體21開》文閱讀框8667.493812HCG11HLA複合群1168.8879SGPL1鞘氨醇_1_磷酸裂合酶i69.440270LOC440270高爾基體蛋白-6770.7096TLR1toll-樣受體171.80853KIAA1718KIAA1718蛋白質TI-1040CDS1CDP-二醯基甘油合酶(磷脂酸胞苷醯轉移酶)1TS.9895KIAA0329KIAA032974.26115DKFZP564D166含有推定錨蛋白重複的蛋白質75.339456LOC339456假i殳蛋白LOC33945676.582BBS1Bardet-Biedl症候群177.1186CXCN7氯化物通道778.3490IGFBP7胰島素-樣生長因子結合蛋白779.285362S麗F1硫酸酯酶修飾因子180.56951C5orfl5染色體5開放閱讀框1581.113177C19orB6染色體19開放閱讀框3682.10379ISGF3G幹擾素-刺激的轉錄因子3,Y48kDa83.284214LOC284214假設蛋白LOC28421484.8334HIST1H2AC組蛋白1，H2ac85.114327EFHC1含有EF-手型結構域(C-末端)的186.401024FLJ44048FLJ44048蛋白質87.50854C6orf48染色體6開放閱讀框4888.317649EIF4E3真核翻譯起始因子4E成員389.3123HLA國DRB1主要組織相容性複合體，II類，DRPl亂1486CTBS幾丁二糖酶，二-N-乙醯國91.9666DZIP3鋅指DAZ互作蛋白392.25861DFNB31耳卑，常染色體隱性遺傳3193.25758G2G2蛋白質94.116151C20or腦染色體20開;^文閱讀框10895.8804CREG1ElA-刺激基因的細胞阻遏物196.22871NLGN1神經配蛋白197.112399EGLN3eglnine同源物3(線蟲)16498.145173B3GTL卩3-糖基轉移酶-樣99.1488CTBP2C-末端結合蛋白2■3897L1CAMLl細胞黏附分子101.3714JAG2jagged2102.1958EGR1早期生長反應1103.56675NRIP3核受體互作蛋白3104.81031SLC2A10溶質載體家族2(易化葡萄糖轉運蛋白)，成員10105.卯161HS6ST2硫酸乙醯肝素6-0-磺基轉移酶2106.477ATP1A2ATP酶，Na十/K+轉運，a2(+)多肽107.6542SLC7A2溶質載體家族7(陽離子M酸轉運蛋白，y+系統)，成員2108.1601DAB2失效同源物2，促細胞分裂原-應答磷蛋白(果蠅)109.143888KDELC2含有KDEL(Lys-Asp-Glu-Leu)的2110.11178LZTS1亮氨酸拉鏈，推測的腫瘤抑制子l111.27122DKK3Dickkopf同源物3(光滑爪蟾)表I或其任何子集，表II至V的生物標誌物的基因表達在應答FGFR3的抑制中都可以上調或下調。在一些例子中，一個生物標誌物基因表達存在的檢測足以為治療鑑別患者或提供治療的有利應答的指示。在另一些實例中，可以優選通過更高水平的基因表達改變或與特定抑制性化合物更強的聯繫提供的指導。此外，在一些實例中，可以發現對最適合特定細胞增殖障礙治療的患者的鑑別，是通過檢測二個或多個生物標誌物的基因表達水平的改變，或通過生物標誌物的特定組合，或甚至檢測表達改變的方向來最佳的實現的。165例如，在表I中鑑別的特定的兩個生物標誌物與給定的病症最相關，因此指導某些治療。可選的，兩個特定生物標誌物的基因表i^目對水平的比例可以指示給定治療對患者的適合度。還認為特定的病症可以具有標記，例如一個或多個特定生物標誌物的上調和/或一個或多個特定生物標誌物的下調。基因表達水平的改變可以與基線水平相比。可以以多種方式建立基線水平。例如，在監控患者對治療的應答的方法中，從患者獲得樣品並測試在向患者引入FGFR3抑制物之前基因表達的測量值。因此，若有的話，在未治療個體中的生物標誌物的基因表達水平的鐠可以作為該個體的基線，一旦開始治療，隨後在獲得的樣品上實施的測試可以與個體的基線相比較。可選的，可以通過設定指南來建立基線，所述指南合併了從健康的或未治療個體甚至從合適的細胞培養物的集合中獲取的基因表達水平的信息。此外，可以從公開的來源或基因資料庫中收集特定生物標誌物的基因表達的基線水平的信息。在一方面，從接受一定量FGFR3抑制物的患者中分離樣品，所述量不論是治療的有效量或亞治療有效量，其是滿足一些目的的。用於本發明的細胞或組織樣品涵蓋體液、實體組織樣品、組織培養物或自其衍生的細胞及其後代，以及從任意這些來源製備的切片或塗片，或任何其它含有遺傳信息的樣品。生物標誌物表達的測量描述在其它下列細節中。FGFR3的抑制物FGFR3的小分子抑制物的一些實例包括CHIR-258(卡隆公司(ChironCorporation))、SU-5402(輝瑞公司(Pfizer，Inc))和PD醫173074(輝瑞公司(Pfizer，Inc))。CHIR-258的化學結構和化學名稱顯示如下。formulaseeoriginaldocumentpage167CHIR畫2584-氨基-5-氟-3-6-(4-甲基哌溱-l-基)-lH-苯並咪唑-2-基I喹啉-2(lH)-酮是VEGF-RTK、PDGF-RTK和其它酪氨酸激酶受體例如成纖維細胞生長因子受體(FGF-RTK)的小分子抑制物。在專利和一些專利申請中已經描述過該化合物，其全部公開都通過引用並出於所有目的整合到本文中U.S.專利號6,605,617、U.S.S.N.10/644,055、U.S.臨時申請號60/405,729、60/428,210和60/484,048。如上述，相關化合物在本文引用作為參考的專利和申請中公開。大量取代的喹啉酮化合物包括會啉酮苯並咪唑基化合物和4-^取代的會啉酮苯並咪唑基化合物，例如，目前參考文獻如WO02/22598、WO2004/043389、WO2005/047244、U.S.2004/0220196、U.S.2005/0137399、WO2005/046590和WO2005/046589已經公開了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌溱-l-基)-lH-苯並咪唑-2-基喹啉-2(lH)-酮。公開此類化合物抑制VEGF-RTK。公開的美國專利申請U.S.2002/0107392和U.S.2003/0028018和U.S.專利號6,605,617、6,774,237、6，762，194和6，800，76中也公開了此類激酶中的新用途也在WO2004/018419和U.S.2004/0092535中同時公開，於2003年8月19日申請，並要求每一個下列臨時申請的優先權2002年8月23日申請的美國臨時申請號60/405,729;2002年11月13日申請的美國臨時申請號60/426,107;2002年11月13日申請的美國臨時申請號60/426,226;2002年11月13日申請的美國臨時申請號60/426,282;2002年11月21日申請的美國臨時申請號60/428,210;2003年4月3日申請的美國臨時申請號60/460，327;2003年4月3日申請的美國臨時申請號；2003年4月3日申請的美國臨時申請號60/460,493;2003年6月16日申請的美國臨時申請號60/478，916和2003年7月1日申請的美國臨時申請號60/484,048。其它涉及會啉酮化合物及其用途的公開是在2005年5月13日申請的美國臨時申請號60/680,722;2005年5月17日申請的美國臨時申請號60/681，893;2004年2月20日申請的美國臨時申請號60/546,395;2004年2月23日申請的美國臨時申請號60/547,103;2004年3月19日申請的美國臨時申請號60/554,771;2005年1月27日申請的美國臨時申請號60/647,568;2005年4月6日申請的美國臨時申請號60/669,245，;2004年l月23日申請的美國臨時申請號60/538,594;2005年5月23日申請的美國臨時申請號60/683,999;2005年2月18日申請的美國專利申請號11/061,386;2005年1月21日申請的美國專利申請號11/041,191和2005年2月18日申請的PCT申請號PCT/US2005/05316。目前在WO02/18383、U.S.2002/0103230和美國專利號6,756,383中已經公開了涉及苯並咪唑基全啉酮的雜環化合物。在該段中的每一篇文獻在此通過引用全部整合到本文中，並且出於所有目的在本文中完整的提出。SU-5402化合物是3-[3-(2-羧乙基)-4-甲基吡咯-2-methylidenyl-2-吲哚滿酮，並具有下列通式。SU-5402PD-173074化合物具有如下顯示的化學結構和化學名稱。formulaseeoriginaldocumentpage168PD173074l-叔-丁基-3-6-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-二乙氨丁氨)-吡啶並[2，3-d嘧咬-7-基1-脲。基因表達的測量如上所述，在樣品，優選的從患者獲得的生物學樣品上實施基因表達的測量。例如，患者可以進行抽血或組織活組織檢查，在獲得的樣品上進行測量。根據使用的技術，可以在樣品的分離的部分或在原位實施測試。使用標準的技術可以進行目標生物標誌物基因表達存在的檢測和/或與基線相比基因表達的改變的水平的檢測。能夠通過任何合適的方法檢測，包括例如檢測從基因轉錄的mRNA的量，或檢測從逆轉錄mRNA生產的cDNA的量，所述mRNA從基因轉錄而來，或檢測基因編碼的多肽或蛋白質的量。可以在基本的或修飾用於高通量分析的樣品上實施這些方法。此外，可以搜索和分析資料庫，尋找轉錄產物或表達的基因產物的存在和量，所述資料庫含有從細胞樣品分離的定量的完整或部分轉錄物或蛋白質序列。在測定mRNA水平的改變中，首先根據本領域標準的方法提取上述樣品中含有的核酸。例如，根據Sambrook等人(1989)，上文中提出的程序，使用多種分解酶或化學溶液分離mRNA，或者按照生產商提供的伴隨的說明書通過核酸結合樹脂提取mRNA。然後，根據本領域普遍已知的方法或基於本文中示例的方法，用雜交(例如，Northern印跡分析)和/或擴增程序檢測在提取的核酸樣品中含有的生物標誌物的mRNA。具有至少10個核苷酸，並表現出與本文中描述的生物標誌物序列互補或同源性的核酸分子具有作為雜交探針的用途。本領域已知特異的雜交不需要"完美匹配的"探針。通過取代、缺失或插入少數威基實現探針序列中的微小改變不影響雜交特異性。一般而言，可以耐受多達20%鹼基配對錯誤(當優化比對時)。在一些實施方案中，將探針或引物與合適的工具，例如標記結合對於檢測雜交以及因此的互補序列是有利的。本領域已知多種合適的指示物工具，包括螢光、放射性、酶促或其他配體，例如抗生物素蛋白/生物素，其能夠產生可檢測的信號。在優選的實施方案中，將傾向於需要使用螢光標記或酶標籤，例如脲酶、鹼性磷酸酶或過氧化物酶，而非放射性或其他對環境不理想的試劑。對於酶標籤的情況，已知比色指示底物能用於提供對人眼可見或分光光度計測量的工具，從而鑑別與含有互補核酸的樣品的雜交。能夠在不同"嚴格"的條件下實施雜交反應。相關的條件包括溫度、離子強度、孵育時間、在反應混合物中其它溶質的存在例如甲醯胺，以及洗滌程序。更高的嚴格條件是那樣的條件，例如更高的溫度和更低的鈉離子濃度，這要求雜交元件之間更高的最小互補性，以用於形成穩定的雜交複合物。增加雜交反應的嚴格性的條件是本領域普遍已知並公開的。參見例如(Sambrook等人(1989)，上文)。簡而言之，如上所述從細胞或組織樣品中分離多種RNA。任選的，基因轉錄產物可以轉變為cDNA。生物標誌物轉錄物的採樣經過序列特異性分析和定量。將這些基因轉錄物序列多度與基線相比。可選的，使用例如PCR的擴增方法能夠確定任一個基因拷貝數、生物標誌物的轉錄或翻譯。MacPherson等人，PCR:APracticalApproach,(IRLPressatOxfordUniversityPress(1991))中教導了PCR的一般程序。然而，用於每一個應用反應的PCR條件是經驗確定的。多種參數影響反應的成功。其中有退火溫度和時間、延伸時間、Mg"ATP濃度、pH、以及引物、模板和脫氧核糖核苷酸的相對濃度。在擴增後，通過瓊脂糖凝膠電泳，和隨後溴化乙錠染色和紫外照明的可視化，能夠檢測獲得的DNA片段。在一方面，通過與探針雜交檢測和定量生物標誌物，所述探針特異性的與生物標誌物的合適的探針雜交。使用本領域已知的方法，還能夠將探針附加到固體支持物上，用於高通量篩選測定。例如，PCTWO97/10365和美國專利號5，405，783、5，412，087和5,445,934公開了高密度寡核苷酸晶片的構建，其能夠含有本文中公開的一個或多個序列。使用美國專利號5,405,783、5，412，087和5,445,934中公開的方法，在衍生的玻璃表面合成本發明的探針。將光保護的核苷亞磷醯胺偶聯到玻璃表面，通過光刻法掩模的光解選擇性的脫保護，並與第二保護的核苷亞磷醯胺反應。重複偶齡脫保護過程直到完成需要的探針。在一個方面，通過將核酸樣品暴露給探針修飾的晶片來確定生物標誌物的表達水平。例如使用螢光標籤標記提取的核酸，優選的在擴增步驟期間。在合適的嚴格水平實施標記樣品的雜交。使用探測儀器例如共聚焦顯孩先鏡，定量的測量探針-核酸雜交的程度。參見美國專利號5，578，832和5，631，734。在可選的實施方案中，通過檢測和比較二個或多個生物標誌物來實施方法，所述生物標誌物已經預先確定了預示治療應答。在另一個實施方案中，本發明的方法使用大量生物標誌物，例如參見上文的表I至V。在這些實施方案中，將生物標誌物或特異性雜交和識別目標生物標誌物的探針排列成高密度寡核苷酸探針陣列，其提供監控基因多樣性表達的有效方法。在另一個優選的實施方案中，本發明的方法用於監控基因的表達，其在應答定義的刺激，例如藥物或生物品中，與本發明的揭:針特異性的雜交。在一個實施方案中，通過檢測一個或多個連接在樣品核酸上的標記，檢測雜交的核酸。可以通過任何本領域技術人員普遍已知的多種方法摻入標記。然而，在一方面，標記是在製備樣品核酸的擴增步驟期間同時摻入的。因此，例如使用標記的引物或標記的核苷酸的聚合酶鏈式反應(PCR)將提供標記的擴增產物。在獨立的實施方案中，轉錄擴增如上述使用標記的核苷酸(例如，螢光素標記的UTP和/或CTP)將標籤摻入到轉錄的核酸中。可選的，將標記直接添加到最初的核酸樣品(例如，mRNA、poIyA、mRNA、cDNA等)或在完成擴增後添加到擴增產物上。將標記附著到核酸上的方法是本領域技術人員普遍已知的，並且包括例如切口平移或末端m標記(例如，用標記的RNA)，這是通過激酶活化(kinasing)核酸，並隨後附著(連接)核酸接頭，將樣品核酸與標記(例如，螢光團)相結合。適合在本發明中使用的可檢測的標記包括任何組合物，其通過分光、光化學、生物化學、免疫化學、電學、光學或化學方法是可檢測的。本發明中有效的標記包括用於用標記的抗生蛋白鏈菌素追合物染色的生物素、》茲珠(例如，DynabeadsTM)、螢光染料(例如螢光素、德克薩斯紅、羅丹明、綠色螢光蛋白等等)、放射性標記(例如311、125I、35S、"C或"P)、酶(例如，辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶和其它ELISA中常用的酶)以及比色標記例如膠體金或有色玻璃或塑料(例如，聚苯乙烯、聚丙烯、膠乳等等)的微珠。教導這類標記使用的專利包括美國專利號3，817，837、3,850,752、3,939,350、3,996,345、4,277,437、4,275,149和4，366，241。檢測此類標記的方法是本領域技術人員普遍已知的。因此，例如使用攝影膠片或閃爍計數器可以檢測放射性標記，使用光檢測器檢測發射光可以檢測螢光標誌物。酶促標記的通常的檢測是通過提供底物給酶並檢測酶作用於底物產生的反應產物，通過簡單的可視化有色的標記檢測比色標記。如WO97/10365中更細節的描述的，可以在雜交前或雜交後向靶(樣品)核酸添加標記。這些是可檢測的標記，其在雜交前直接附著到或摻入到靶(樣品)核酸中。相反，"間接標記"是在雜交後結合到雜交雙鏈體中的。通常，間接標記是附著到結合部分上的，所述結合部分在雜交前已經附著到單巴核酸上。因此，例如，可以在雜交前將耙核酸生物素化。在雜交後，抗生物素蛋白-綴合的螢光團將結合攜帶生物素的雜交雙鏈體，提供易於檢測的標記。關於標記核酸的方法和檢測標記的雜交核酸的方法的綜述，參見LABORATORYTECHNIQUESINBIOCHEMISTRYANDMOLECULARBIOLOGY,第24巻HybridizationwithNucleicAcidProbes,P.Tijssen主編，Elsevier,N.Y.(1993)。為了降低樣品的複雜性，從而降低背景信號並改善測量的靈敏度，也可以使用WO97/10365中公開的方法，在與高密度探針陣列雜交前，修飾核酸樣品。通常使用計算機軟體程序分析晶片測定的結果。參見例如，EP0717113A2和WO95/20681。將雜交數據讀入程序，計算靶向基因的表達水平。將數據與患病個體和健康個體基因表達水平的已知數據集合相比較。在獲得的數據和預確定的基線集合之間的相關性鑑別可能應答療法的患者。用於鑑別可能應答預確定療法的患者的資料庫也在本申請的範圍內，所述療法例如抗FGFR3療法，其中資料庫含有基線基因表達數據的組合，能夠使用本領域已知的生物信息學技術將患者樣品與所述數據相比較。預確定的基線信息儲存在數據儲存基質中，從而數據處理系統用於標準化基因表示，所述基因鑑別應答治療的患者。數據處理系統用於分析兩個樣品之間的基因表達。從患者分離合適的樣品，然後使用本領域已知的方法確定細胞或樣品的基因型或表型。在一方面，如果樣品中存在生物標誌物的核酸，將其測序並轉錄為代碼。使用同源性搜索技術比較來自樣品的序列(以代碼形式)與資料庫中存在的序列。在測試序列和至少一條表I至V中鑑別的生物標誌物序列之間，大於90%，或可選的大於95%，或可選的大於或等於97%的序列同一性，是已經從患者樣品分離來自生物標誌物的多核苷酸的陽性指示。還能夠通過檢測蛋白質產物確定生物標誌物的表達水平。確定蛋白質水平涉及(a)提供含有生物標誌物表達產物的生物樣品；和(b)測量任何免疫特異性結合的量，所述結合發生在選擇性識別和結合樣品中生物標誌物的表達產物的抗體之間，其中免疫特異性結合的量表示生物標誌物表達的水平。然後，將該信息與預確定的基線相比較，並分析鑑別那些適合治療的患者。本領域多種技術可用於蛋白質分析。其包括但不限於放射性免疫測定、ELISA(酶聯免疫放射測定)、夾心免疫測定、免疫放射分析、原位免疫測定(使用例如，膠體金、酶標記或放射性同位素標記)、Western印跡分析、免疫沉澱測定、免疫螢光測定和PAGE-SDS。免疫測定要求特異性識別和結合生物標誌物表達產物的蛋白質產物的抗體。其可以自商業銷售商購買，或使用本領域普遍已知的方法產生和篩選。參見上文Harlow和Lane(1988)，以及上文Sambrook等人，(1989)。治療已經顯示活化FGFR3的抑制誘導凋亡(Trudel等人，Blood,105(7):2941-2948(2005))。通過施用FGFR3抑制物，特別是FGFR3的酪氨酸激酶小分子抑制物(SMI),可以有利的治療患者。因此，根據發明的治療可以由一種或多種小分子FGFR3抑制物的施用組成，例如本文中/>開的那些。可選的，小分子抑制物可以與其它治療結合使用。例如，在一些情況下，不是小分子的抑制物例如生物製品、多核苷酸、基因療法等，可用於延續治療(ongoingtreatment),而小分子FGFR3抑制物可主要用作鑑別候選物中的最初輔助。在另一個替代方案中，可以在基因表達水平測量步驟前使用一個抑制物，然後再^f吏用另一個。本發明的方法可用於細胞增殖疾病，特別是胂瘤性疾病的治療。本文中教導的遺傳制語方法特別有效的一個疾病模型是多發性骨髓瘤。約15-20%的多發性骨髓瘤患者子集具有《4;14)易位標註的染色體易位，其與受體酪氨酸激酶成纖維細胞生長因子受體3(FGFR3)的異位表達相關。t(4;14)異常一般是通過在患者吸出的骨髓上實施的細胞遺傳實驗診斷的，例如螢光原位雜交(FISH)分析。t(4;14)多發性骨髓瘤患者具有不良預後，但本文中教導的方法提供了新的希望，它們可用於更有利的鑑別用FGFR3抑制物治療的此類患者，監控此類患者中對治療的應答，以及幫助研發新的和/或優化的FGFR3抑制物。根據本發明使用的治療劑包括但不限於小分子。它們可以是多核香酸、多肽、抗體、抗原呈遞細胞並且包括特異性識別和裂解表達目標基因的細胞的免疫效應細胞。能夠確定從一個或多個抗腫瘤細胞藥劑篩選的藥劑的174使用是否有利的治療了受試者或患者，所述腫瘤細胞是使用本領域已知的方法從所述受試者或患者中分離的。多種遞送系統是已知的，並能夠用於根據發明的方法施用治療劑，例如，在脂質體、微粒、微嚢中膠嚢化，用重組細胞表達、受體介導的胞吞作用(參見例如，Wu和Wu(1987)J.Biol.Chem.262:4429-4432)、將治療核酸構建為逆轉錄病毒或其它載體的部分，等等。遞送方法包括但不限於動脈內、肌內、靜脈內、鼻內和口服途徑。在特定的實施方案中，在需要治療的區域局部施用藥物組合物是理想的，這可以通過例如但不限於外科手術期間的局部輸注、注射或導管的方式來實現。可以用單劑量在治療過程中連續的或間斷的，實施體內施用。確定施用的最有效方式和劑量的方法是本領域技術人員普遍已知的，並將隨治療使用的組合物、治療的目的、待治療的靶細胞和待治療的受試者而變化。能夠用治療醫師選擇的劑量水平和模式進行單次或多次施用。可以經驗的調節合適的劑量配方和施用藥劑的方法。根據發明的方法使用的藥物組合物可以通過口服、鼻內、腸胃外或吸入療法施用，可以以片劑、錠劑、顆粒劑、膠嚢雞、丸劑、安瓿、栓劑或氣霧劑的形式攝入。還可以以活性成分在水性或非水性稀釋劑、糖漿劑、顆粒或散劑中的懸浮液、溶液和乳狀液的形式攝入。除了關鍵的活性成分，藥物組合物還能含有其它藥物活性化合物或大量本發明的組合物。更特別的，根據發明施用的藥劑可以通過任何合適的途徑施用於治療，包括口、直腸、鼻、局部(包括經皮膚、氣霧劑、頰和舌下)、陰道、腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內和真皮內)以及肺。還可以理解優選的途徑將隨病症、受體的年齡和治療的疾病變化。理想的，施用藥劑從而在疾病位點實現活性化合物的峰濃度。這可以通過例如靜脈內注射藥劑(可選的在鹽水中)，或口服施用例如含有活性成分的片劑、膠嚢劑或糖漿劑來實現。可以通過持續輸注提供疾病組織內活性成分的治療量來維持藥劑理想的血液水平。與每種個別的治療化合物或藥物單獨使用時相比，有效組合的使用被認為提供了每種組分抗病毒劑的總劑量要求更低的治療組合，從而降低副作用。當藥劑能夠單獨施用時，優選的將它作為藥物製劑出現，所述製劑包含至少一種上述定義的活性成分，以及因此一種或多種可藥用的載體，和任選地其它治療劑。每種載體必須是"可接受的"，意味著與製劑的其它成分兼容並且不傷害患者。製劑包括那些適合口服、直腸、鼻、局部(包括經皮膚、頰和舌下)、陰道、腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內和真皮內)以^施用。製劑可以以單位劑量形式方便的存在，也可以通過製藥領域普遍已知的任何方法製備。此類方法包括使活性成分與載體相聯繫的步驟，所述載體構成一個或多個輔助成分。一般而言，製劑的製備是通過使活性成分與液體載體或精細分開的固體載體或兩者均勻的和緊密的相聯繫，然後，如果必須，使產品成形。適合口服施用的製劑可以作為離散單位存在，例如膠嚢劑、扁嚢劑或片劑，每個都含有預確定的活性成分的量；可以作為散劑或顆粒劑；作為在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑，或作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。活性成分還可以是大丸劑、藥糖劑或糊劑的存在。可以通過壓縮或造形製造片劑，可選的具有一種或多種輔助成分。將自由流動形式的活性成分例如粉末或顆粒，可選的與粘合劑(例如，聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，澱粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、交聯羧曱基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合，通過在合適的機器裡壓縮可以製備壓製片。可以在合適的機器中將惰性液體稀釋劑溼潤的粉末狀化合物造形來製造模製片。任選的包被或刻痕片劑，可以配製片劑從而提供其中活性成分的緩慢或受控的釋放，例如使用以不同比例的羥丙基甲基纖維素提供需要的釋放i普。片劑任選的被提供腸溶衣，提供在部分腸中而非胃內的釋^:。適合在口內局部施用的製劑包括在香味基質中含有活性成分的錠劑，所述香味基質通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；包含活性成分在惰性基質176例如明膠和丙三醇或蔗糖和阿拉伯膠中的軟錠劑；以及包含活性成分在合適的液體載體中的漱口藥。用於根據本發明的局部施用的藥物組合物可以配製成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗液、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油。可選的，製劑可以包含貼劑或敷料例如浸了活性成分和任選的一種或多種賦形劑或稀釋劑的繃帶或橡皮膏。如果需要，骨基的7JC相可以包括，例如至少約30。/ow/w的多元醇，即具有兩個或多個羥基的醇類，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部製劑理想的可以包括增強藥劑從皮膚或其他作用區域吸收或滲透的化合物。此類真皮滲透增強劑的實例包括二曱亞楓和相關的類似物。根據本發明使用的組合物的乳劑的油相可以由已知的成分以已知的方式構成。同時，該相可以僅包含乳化劑(另外已知為利洩藥(emulgent))，理想的包含至少一種乳化劑與脂肪或油或同時與脂肪和油的混合物。優選的，同時包括親水的乳化劑和作為穩定劑作用的親脂乳化劑。還優選的同時包括油和脂肪。總之，有或沒有穩定劑的乳化劑構成了所謂的乳化蠟，蠟與油和/或脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基質，其形成乳膏製劑的油分散相。適合在本發明製劑中使用的利洩藥和乳劑穩定劑包括Tween60、Span80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯和十二烷基疏酸鈉。由於活性化合物在大多數可能在藥物乳劑製劑中使用的油類中的溶解度都非常低，適合用於製劑的油或脂肪的選擇是基於實現需要的裝飾性質。因此，乳骨劑應該優選的是具有合適稠度，避免從管或其他容器中洩漏的，非油脂的、非染色的和可洗的產物。可以使用直鏈或支鏈，單元烷基酯或二元烷基酯例如二異己二酸酯、異鯨蠟基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-棕櫚酸乙基己酯或已知為CrodamolCAP的支鏈酯類的混合物，最後三個是優選的酯。根據需要的性質，其可以單獨使用或組合使用。可選的，可以使用高熔點脂類例如白凡士林和/或液體石蠟或其它礦物油。適合對眼睛局部施用的製劑還包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮在合適的載體中，特別是藥劑的水性溶劑。直腸施用的製劑可以作為具有合適基質的栓劑存在，包含例如可可脂或水楊酸脂。適合陰道施用的製劑可以作為子宮託、棉塞、乳膏劑、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑製劑存在，其除了含有試劑外，還含有本領域已知是合適的此類載體。適合鼻施用的製劑(其中載體是固體)包括具有粒度(例如在約20至約500微米的範圍內)的粗粉，其以其中攝取鼻煙的方式施用，即通過鼻道從持到緊貼鼻子的容器中快速吸入。其中載體是用於施用的液體的合適的製劑，例如鼻噴霧劑、滴鼻劑或通過噴霧器用氣霧劑施用，包括藥劑的水性或油性溶液。適合腸胃外施用的製劑包括水性或非水性的等滲無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使製劑與預定受體的血液等滲的溶質；以及水性與非水性無菌混懸劑，其可以包括助懸劑、增稠劑和脂質體或其他微粒系統，所述系統被設計為將化合物耙向到血液成分或一個或多個器官。製劑可以存在於單劑量或多劑量密封容器中，例如，安瓿和小瓶，並可以儲存在冷凍乾燥(凍幹)的條件下，只需要在使用前即添加無菌液體載體如水用於注射。可以從前述的無菌散劑、顆粒劑和片劑種類製備臨時注射溶液和混懸液。優選的單位劑量製劑是含有如本文上述的藥劑的日劑量或單位、日亞劑量(subdose)或其合適的部分的那些。實驗實施例通過使用AffymetrixHG-U133-Plus-2基因晶片測量從人多發性骨髓瘤中得到的細胞中的信使RNA(mRNA)的水平來評估轉錄活性。定量的比較用小分子抑制物SU-5402、PD-173074(均來自輝瑞公司(PfizerInc.))和CHIR-258(卡隆公司(ChironCorp.))、FGF配體或FGFR3沉默RNA(siRNA)處理的細胞內mRNA的表達，與未處理的細胞(或在後一種情況下，用混雜siRNA對照處理的細胞)內的表達。將其它FGFR3抑制物的特異性差異和相似性與CHIR-258相比較。使用下列多發性骨髓瘤細胞系*KMS11:RasWT，FGFR3Y373C突變體；對CHIR-258處理敏感；來KMS18:RasWT，FGFR3G384D突變體；對CHIR-258處理敏感；*H929:N13Ras突變體，FGFR3野生型(WT);耐受CHIR-258處理；*U266:RasWT，FGFR3陰性；耐受CHIR-258處理；*UTMC2:RasWT，FGFR3WT，耐受CHIR-258處理；對原始數據實施生物信息學分析，提供結果。應答測試的多個FGFR3抑制物並被視為具有統計顯著性的基因表達水平的改變，被用於產生本文中公開的表I，及其多個子集。在該實驗的參數內，表I的生物標誌物一般與表達水平1.5倍或更大的改變相聯繫，而表II的生物標誌物一般與表達水平2倍或更大的改變相聯繫，表III的生物標誌物一般與表達水平4倍或更大的改變相聯繫。通過優選的化合物CHIR-258,在實驗的相關細胞系中，表現出應答FGFR3抑制的基因表達改變的數據產生了表IV。在實驗的相關細胞系中，表現出應答FGFR3抑制的基因表達改變的數據產生了表V，這隻通過優選的化合物CHIR-258,而用測試的其它小分子抑制物沒有達到任何顯著程度。權利要求1.鑑別用於治療的患者的方法，所述方法包括向患者施用一定量的FGFR3抑制物，和測試從施用抑制物後的患者中獲得的樣品，從而測量至少一個選自表I的生物標誌物的基因表達，其中，檢測到至少一個生物標誌物與基線相比表達水平的改變是用於治療的患者候選者的指示。2.鑑別用於治療的患者的方法，所述方法包括測試從患者獲得的樣品，從而測量至少一個選自表I的生物標誌物的基因表達，其中檢測到至少一個生物標誌物的基因表達的存在是用於治療的患者候選者的指示。3.監控需要其的患者對細胞增殖障礙治療的應答的方法，所述方法包括向患者施用一定量的FGFR3抑制物，測試從施用抑制物後的患者中獲得的樣品，從而測量至少一個選自表I的生物標誌物的基因表達，其中，檢測到與基線相比至少一個生物標誌物表達水平的改變是患者對治療的有利應答的指示。4.監控患者對通過FGFR3的抑制物對細胞增殖障礙治療的應答的方法，所述方法包4舌測試從患者獲得的樣品，從而測量至少一個選自表I的生物標誌物的基因表達，其中檢測到與基線相比至少一個生物標誌物表達水平的改變是患者對治療的有利應答的指示。5.在患者中的細胞增殖障礙的治療中使用生物標誌物的方法，所述方法包括向患者施用一定量的FGFR3的抑制物，測試從患者獲得的樣品，從而測量至少一個選自表I的生物標誌物的基因表達，和然後，向患者施用相同或不同的FGFR3的抑制物，條件是基於初始抑制物的施用，檢測到至少一個生物標誌物的表達水平的有利改變。6.治療多發性骨髓瘤患者的方法，所述方法包括施用治療有效量的藥劑，從而抑制與多發性骨髓瘤相關聯的異常，所述藥劑改變了表I中鑑別的生物標誌物與基線相比的表達水平。7.為了在患者中治療細胞增殖障礙而調節FGFR3的抑制物的劑量的方法，所述方法包括向患者施用初始量的FGFR3的抑制物，在初始量的抑制物施用後，監控至少一個選自表I的生物標誌物的基因表達，和才艮據基於初始量施用已經發生的一個或多個生物標誌物的表達改變的水平，調整抑制物對患者的後續施用的量。8.使用生物標誌物鑑別用於多發性骨髓瘤的潛在治療的FGFR抑制性化合物，或指導將FGFR3抑制性化合物發展為進一步研發用於多發性骨髓瘤治療的決定的方法，所述方法包括將化合物與KMS18或KMS11細胞培養物接觸，和測試一部分細胞培養物，從而測量至少一個選自表I的生物標誌物的基因表達，其中檢測到至少一個生物標誌物的表達中的改變指示了用於治療的化合物的鑑別或將化合物發展為進一步研發的有利決定。9.選擇合適的FGFR3抑制物，從而向需要治療的患者施用所述抑制物的方法，所述方法包^^:向患者施用FGFR3的初始抑制物，測試從患者獲得的樣品，從而測量至少一個選自表I的生物標誌物的基因表達，和然後，向患者施用該FGFR3的初始抑制物，條件是基於初始抑制物的施用，檢測到至少一個生物標誌物的表達水平的有利改變。10.使用生物標誌物鑑別用於細胞增殖障礙的潛在治療的FGFR3抑制性化合物的方法，所述方法包括將化合物與障礙相關的細胞系或組織接觸，和在接觸後，測試部分細胞培養物或組織，從而測量與基線相比已經改變的至少一個生物標誌物的基因表達，其中，檢測到至少一個生物標誌物的表達中的改變是用於治療的化合物的鑑別的指示。11.權利要求1至2的任一項的方法，其中檢測到至少一個選自由表II代表的表I的子集的生物標誌物與基線相比表達水平中的改變，是用於治療的患者的候選者的指示。12.權利要求1至2的任一項的方法，其中檢測到至少一個選自由表III代表的表I的子集的生物標誌物與基線相比表達水平中的改變，是用於治療的患者的候選者的指示。13.權利要求1至2的任一項的方法，其中檢測到至少一個選自由表IV代表的表I的子集的生物標誌物與基線相比表達水平中的改變，是用於治療的患者的候選者的指示。14.權利要求1至2的任一項的方法，其中檢測到至少一個選自由表V代表的表I的子集的生物標誌物與基線相比表達水平中的改變，是用於治療的患者的候選者的指示。15.權利要求1至2的任一項的方法，其中檢測到至少兩個選自由表II代表的表I的子集的生物標誌物與基線相比表達水平中的改變，是用於治療的患者的候選者的指示。16.權利要求1至10的任一項的方法，其中通過檢測生物標誌物轉錄的RNA的量進行基因表達的測量。17.權利要求1至10的任一項的方法，其中通過檢測生物標誌物轉錄的RNA逆轉錄產生的DNA的量進行基因表達的測量。18.權利要求1至10的任一項的方法，其中通過檢測生物標誌物編碼的多肽或蛋白質進行基因表達的測量。19.權利要求1至10的任一項的方法，其中至少一個生物標誌物與基因晶片有效連接。20.權利要求1至10的任一項的方法，其中至少一個生物標誌物以計算機可讀的形式表示。21.權利要求1至10的任一項的方法，其中測試包括使樣品接觸包含表I至V的任何一個的生物標誌物的基因晶片。22.權利要求1至10的任一項的方法，其中檢測步驟包括比較生物標誌物的基因表達水平與基因資料庫。23.權利要求1至3的任一項的方法，其中治療包括向患者施用相同或不同FGFR3抑制物的治療有效量。24.權利要求1至2的任一項的方法，其中治療是用於細胞增殖障礙。25.權利要求1至5或9至10的任一項的方法，其中治療是用於腫瘤小生疾病。26.權利要求1至5或9至10的任一項的方法，其中治療是用於多發性骨髓瘤。27.權利要求1至5或9至10的任一項的方法，其中治療是用於t(4;14)多發性骨髓瘤。28.權利要求1至4、7或9至10的任一項的方法，其中抑制物選自CHIR畫258、SU-5402和PD國173074。29.權利要求1至4、7或9至10的任一項的方法，其中抑制物是CHIR-258。30.權利要求1至10的任一項的方法，其中生物標誌物選自CCL3、LOC150271、CD48、DUSP4和ITGB7。31.權利要求1至10的任一項的方法，其中生物標誌物選自LOC150271、CD48、DUSP4和ITGB7。32.權利要求1至10的任一項的方法，其中生物標誌物是CCL3。33.權利要求1至10的任一項的方法，其中生物標誌物不是CCL3。34.權利要求1、3或5的方法，其還包括在施用FGFR3抑制物之前為患者建立基線水平。35.權利要求3至4的任一項的方法，其中檢測到至少一個選自由表II代表的表I的子集中的生物標誌物與基線相比表達水平中的改變，指示了患者對治療的有利應答。36.權利要求3至4的任一項的方法，其中檢測到至少一個選自由表III代表的表I的子集中的生物標誌物與基線相比表達水平中的改變，指示了患者對治療的有利應答。37.權利要求3至4的任一項的方法，其中檢測到至少一個選自由表IV代表的表I的子集中的生物標誌物與基線相比表達水平中的改變，指示了患者對治療的有利應答。38.權利要求3至4的任一項的方法，其中檢測到至少一個選自由表V代表的表I的子集中的生物標誌物與基線相比表達水平中的改變，指示了患者對治療的有利應答。39.權利要求3至4的任一項的方法，其中檢測到至少兩個選自由表II代表的表I的子集中的生物標誌物與基線相比表達水平中的改變，指示了患者對治療的有利應答。40.權利要求3的方法，其中在測試從患者獲得的樣品的步驟前重複施用步驟。41.權利要求3的方法，其中以治療的有效量施用FGFR3的抑制物。42.權利要求5的方法，其中表達水平的有利改變包括至少一個選自由表II代表的表I的子集中的生物標誌物與基線相比的改變。43.權利要求5的方法，其中表達水平的有利改變包括至少一個選自由表III代表的表I的子集中的生物標誌物與基線相比的改變。44.權利要求5的方法，其中表達水平的有利改變包括至少一個選自由表IV代表的表I的子集中的生物標誌物與基線相比的改變。45.權利要求5的方法，其中表達水平的有利改變包括至少一個選自由表V代表的表I的子集中的生物標誌物與基線相比的改變。46.權利要求5的方法，其中表達水平的有利改變包括至少兩個選自由表II代表的表I的子集中的生物標誌物與基線相比的改變。47.權利要求5的方法，其中初始的抑制物和後來施用的抑制物每一個選自CHIR-258、SU-5402和PD-173074。48.權利要求5的方法，其中初始的抑制物是CHIR-258。49.權利要求5的方法，其中後來施用的抑制物是CHIR-258。50.與基線相比，改變表I中鑑別的生物標誌物的表達水平的藥劑在製備用於治療與多發性骨髓瘤相關的異常的藥物中的應用。51.權利要求6或50的方法，其中與基線相比的改變是選自由表II代表的表I的子集中的至少一個生物標誌物的。52.權利要求6或50的方法，其中與基線相比的改變是選自由表III代表的表I的子集中的至少一個生物標誌物的。53.權利要求6或50的方法，其中與基線相比的改變是選自由表IV代表的表I的子集中的至少一個生物標誌物的。54.權利要求6或50的方法，其中與基線相比的改變是選自由表V代表的表I的子集中的至少一個生物標誌物的。55.權利要求6或50的方法，其中與基線相比的改變是選自由表II代表的表I的子集中的至少兩個生物標誌物的。56.權利要求6或50的方法，其中所述藥劑是CHIR-258。57.權利要求6的方法，其中所述患者是t(4:14)多發性骨髓瘤患者。58.權利要求7的方法，其中監控至少一個選自由表II代表的表I的子集中的生物標誌物的基因表達。59.權利要求7的方法，其中監控至少一個選自由表III代表的表I的子集中的生物標誌物的基因表達。60.權利要求7的方法，其中監控至少一個選自由表IV代表的表I的子集中的生物標誌物的基因表達。61.權利要求7的方法，其中監控至少一個選自由表V代表的表I的子集中的生物標誌物的基因表達。62.權利要求7的方法，其中監控包括將樣品與包含表I至V的任一個的生物標誌物的基因晶片接觸，並比較生物標誌物的基因表達水平和基因資料庫。63.權利要求10的方法，其中生物標誌物是選自表I。64.鑑別用於治療的患者的方法，所述方法包括向患者施用一定量的FGFR3抑制物，和在施用抑制物後，測試從患者獲得的樣品，從而測量至少一個選自CCL3、DUSP6、ANXA9、CR2、AL531683、ZNF589、AW274468、FRMD3、LTB和WDR42A中的生物標誌物的基因表達，其中檢測到至少一個生物標誌物與基線相比表達水平中的改變是用於治療的患者的候選者的指示。65.監控患者對用FGFR3抑制物治療細胞增殖障礙的應答的方法，所述方法包括測試從患者獲得的樣品，從而測量至少一個選自CCL3、DUSP6、ANXA9、CR2、AL531683、ZNF589、AW274468、FRMD3、LTB和WDR42A中的生物標誌物的基因表達，其中檢測到至少一個生物標誌物與基線相比表達水平中的改變指示了患者對治療的有利應答。66.權利要求1至10的任一項的方法，其中生物標誌物不是CCL3、DUSP6、ANXA9、CR2、AL531683、ZNF589、AW274468、FRMD3、LTB和WDR42A中的任意或全部。全文摘要本文教導了使用生物標誌物鑑別用於治療的患者，或監控對治療的應答的方法。測量生物標誌物的基因表達水平中的改變，特別是在對FGFR3抑制的應答中，並且相應的進行鑑別或調節。文檔編號C12Q1/68GK101326292SQ200680046301公開日2008年12月17日申請日期2006年12月7日優先權日2005年12月8日發明者C·海斯,E·莫勒,E·馬西-汗,K·斯圖亞特,M·羅,S·特魯德爾申請人:諾瓦提斯公司