酒石酸泰萬菌素可溶性粉及其製備方法與流程

2023-05-02 19:46:11

本發明涉及一種酒石酸泰萬菌素可溶性粉及其製備方法，屬於獸藥製劑
技術領域：
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背景技術：
：泰萬菌素，之前稱為乙醯異戊醯泰樂菌素，為大環內酯類抗生素。由英國伊科動物保健品有限公司開發，常使用其酒石酸鹽。目前國內已批准酒石酸泰萬菌素預混劑和可溶性粉，用於治療豬、雞支原體感染和豬血痢短螺旋體以及其它敏感細菌的感染。泰萬菌素具有高效、低毒、低殘留等優點，且不會產生大環內酯類抗生素之間的交叉耐藥，是一種較好的治療呼吸道和消化道感染的大環內脂類抗生素。然而，酒石酸泰萬菌素原料在水中的溶解度難以達到目前規模養殖使用加藥器所要求的高濃度，味道刺鼻，而且無法滿足現代化養殖業對藥物在高濃度的穩定性要求，亟需對其溶解度、順應性及穩定性進行改進。包合技術是指將一種分子包嵌於另一種分子的空穴結構內，形成絡合物(包合物)的技術手段。這種包合物是由主分子和客分子兩種組分組成。主分子具有較大疏水性的空穴結構，能夠將客分子容納在內而形成分子囊。經檢索發現，申請號cn201310228758.6、申請公布號cn103301144a、名稱《抑制豬藍耳病病毒複製的獸用抗生素預混劑及其製備方法》的中國發明專利申請，其預混劑由酒石酸乙醯異戊醯泰樂菌素包合物和基質稀釋劑組成，其中的包含物經以下過程製成：(1)將酒石酸乙醯異戊醯泰樂菌素原料藥與包被載體(如羥丙基-β-環糊精)按1:1-1:4的重量比攪拌30min混勻，製成藥物-包被載體混合物；(2)將羧甲基纖維素、d-山梨醇和無水乙醇加入到藥物-包被載體混合物中，繼續攪拌混勻，得到半包合的藥物；(3)將液態聚乙二醇在攪拌下滴加到上述半包合的藥物中以提高包封率，滴完後以800r/min的速度攪拌1.5h，所得包合物水洗，然後真空乾燥，至無水乙醇揮發完全，得到粉末狀的酒石酸乙醯異戊醯泰樂菌素包合物。該技術方案製得的預混劑性質穩定，無苦味，適口性得到改善。然而，該技術方案針對的是酒石酸泰萬菌素預混劑，不需要對溶解度進行改善，因此並不能直接適用於可溶性粉。技術實現要素：本發明所要解決的技術問題是：克服現有技術存在的問題，提供一種酒石酸泰萬菌素可溶性粉的製備方法，能提高藥物溶解度，穩定性高，並掩蓋藥物氣味。本發明解決其技術問題的技術方案如下：一種酒石酸泰萬菌素可溶性粉的製備方法，其特徵是，包括以下步驟：第一步、將羥丙基-β-環糊精與水混合併攪拌至溶解，得第一液體；所述羥丙基-β-環糊精與水的重量比為(0.8-1.2):(16-24)；第二步、在溫度小於或等於15℃的水浴中，將第一液體、酒石酸泰萬菌素原料藥和ph調節劑酒石酸混合，攪拌至少0.75小時，直至得到澄清液體；所述酒石酸泰萬菌素原料藥與ph調節劑酒石酸的重量比為1:(0.015-0.025)；所述羥丙基-β-環糊精與酒石酸泰萬菌素原料藥的重量比為1:(0.01-5)；第三步、將第二步所得澄清液體經噴霧乾燥塔進行噴霧乾燥，所得粉末即為酒石酸泰萬菌素可溶性粉成品。發明人在實踐研究中發現，在實施第二步即製備包合物時，室溫條件下和高於室溫的水浴條件下，包合時間(即攪拌至液體澄清所需時間)很長，難以用於工業化生產，且所得可溶性粉的溶解度最高只能達到市售可溶性粉的水平，即8000ppm。在此基礎上發明人繼續研究，並在研究過程中出乎預料地發現：採用冷水浴(溫度≤15℃)並結合適量的ph調節劑酒石酸，不僅能大幅縮短包合時間，還能大幅增加可溶性粉溶解度，使之大於或等於50000ppm，並且完全沒有藥物氣味。優選地，第一步中，製備第一液體的過程在溫度小於或等於15℃的水浴中進行。優選地，第二步中，攪拌時間為至少1小時。優選地，第一步中，羥丙基-β-環糊精與水的重量比為1:(20-24)；第二步中，羥丙基-β-環糊精與酒石酸泰萬菌素原料藥的重量比為1:(2-5)。優選地，第二步中，酒石酸泰萬菌素原料藥與ph調節劑酒石酸的重量比為1:(0.02-0.025)。優選地，第三步所得粉末的溶解度大於或等於50000ppm。優選地，第二步中，酒石酸泰萬菌素原料藥呈粉末狀。優選地，第三步中，噴霧乾燥的溫度為130℃±5℃，進風壓力為0.3-0.5mpa。本發明還提供：一種酒石酸泰萬菌素可溶性粉，其特徵是，由以下組分按預定製備方法製成：酒石酸泰萬菌素原料藥、羥丙基-β-環糊精以及ph調節劑酒石酸；所述羥丙基-β-環糊精與酒石酸泰萬菌素原料藥的重量比為1:(0.01-5)；所述酒石酸泰萬菌素原料藥與ph調節劑酒石酸的重量比為1:(0.015-0.025)；所述預定製備方法由以下步驟構成：第一步、將羥丙基-β-環糊精與水混合併攪拌至溶解，得第一液體；所述羥丙基-β-環糊精與水的重量比為(0.8-1.2):(16-24)；第二步、在溫度小於或等於15℃的水浴中，將第一液體、酒石酸泰萬菌素原料藥和ph調節劑酒石酸混合，攪拌至少0.75小時，直至得到澄清液體；第三步、將第二步所得液體經噴霧乾燥塔進行噴霧乾燥，所得粉末即為酒石酸泰萬菌素可溶性粉成品。優選地，所述預定製備方法的第一步中，製備第一液體的過程在溫度小於或等於15℃的水浴中進行。與現有技術相比，本發明製得的酒石酸泰萬菌素可溶性粉不但掩蓋了藥物氣味，而且溶解度大於或等於50000ppm，溶解度高；同時，該可溶性粉的穩定性好，加速放置(40℃，rh75％)6個月後，樣品符合可溶性粉質量標準的要求；此外，本發明製備方法可操作性強，載藥量高，包合效果好，利於實現工業化生產。具體實施方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細描述。但是本發明不限於所給出的例子。實施例1、製備酒石酸泰萬菌素可溶性粉本實施例的酒石酸泰萬菌素可溶性粉製備方法，包括：第一步、將羥丙基-β-環糊精與水混合併攪拌至溶解，得第一液體；羥丙基-β-環糊精與水的重量比為(0.8-1.2):(16-24)；其中，製備第一液體的過程在溫度小於或等於15℃的水浴中進行。羥丙基-β-環糊精與水的重量比優選為1:(20-24)。第二步、在溫度小於或等於15℃的水浴中，將第一液體、酒石酸泰萬菌素原料藥和ph調節劑酒石酸混合，攪拌至少0.75小時，直至得到澄清液體；酒石酸泰萬菌素原料藥與ph調節劑酒石酸的重量比為1:(0.015-0.025)；羥丙基-β-環糊精與酒石酸泰萬菌素原料藥的重量比為1:(0.01-5)；其中，酒石酸泰萬菌素原料藥呈粉末狀。攪拌時間優選為至少1小時。羥丙基-β-環糊精與酒石酸泰萬菌素原料藥的重量優選比為1:(2-5)。酒石酸泰萬菌素原料藥與ph調節劑酒石酸的重量優選比為1:(0.02-0.025)。第三步、將第二步所得澄清液體經噴霧乾燥塔進行噴霧乾燥，所得粉末即為酒石酸泰萬菌素可溶性粉成品；其中，噴霧乾燥的溫度為130℃±5℃，進風壓力為0.3-0.5mpa。所得粉末的溶解度大於或等於50000ppm。試驗案例：採用上述實施例1方法，第一步中，羥丙基-β-環糊精的處方量為1g，水的處方量為20g；第二步中，酒石酸泰萬菌素原料藥的處方量為4g，ph調節劑酒石酸的處方量為0.08g。最終製得酒石酸泰萬菌素可溶性粉成品。所得成品掩蓋了藥物氣味。實施例2、溶解度檢測以實施例1的試驗案例成品、酒石酸泰萬菌素原料藥、市售酒石酸泰萬菌素可溶性粉為樣品。在25℃下，檢測上述樣品在水中的溶解度。結果如下表所示：試驗案例成品原料藥市售品25℃下溶解度50000ppm5000ppm8000ppm由此可見，實施例1的試驗案例成品溶解度遠遠高於酒石酸泰萬菌素原料藥和市售酒石酸泰萬菌素可溶性粉。實施例3、穩定性監測以實施例1的試驗案例成品、酒石酸泰萬菌素原料藥、市售酒石酸泰萬菌素可溶性粉為樣品。將各樣品分別在40℃、rh75％條件下放置6個月，對其a組分進行監測(a組分不低於80％為合格)。註：根據獸藥國家標準第一冊《酒石酸泰萬菌素預混劑》，以及農業部第1680號公告批准並發布的進口獸藥標準《酒石酸泰萬菌素可溶性粉》，考察穩定性時，應以a組分(即泰萬菌素a)含量為主要監測指標，且a組分不低於80％為合格。結果如下表所示：原料藥試驗案例成品市售品0月88.34％88.21％86.31％1月86.46％87.86％85.14％3月84.54％86.31％83.46％6月80.32％84.78％80.21％下降值8.02％3.43％6.10％由此可見，實施例1的試驗案例成品的穩定性明顯優於酒石酸泰萬菌素原料藥和市售酒石酸泰萬菌素可溶性粉。實施例4、包合溫度的影響在實施例1方法的第二步中，分別採用15℃低溫水浴、25℃室溫、40℃水浴作為包合條件，以此來驗證包合溫度的影響；其餘步驟與實施例1方法分別相同，各組分的處方量與實施例1試驗案例相同；最終製得酒石酸泰萬菌素可溶性粉成品。各包合條件下所需的包合時間(即攪拌至液體澄清所需時間)，以及成品溶解度如下表所示。由此可見，採用15℃低溫水浴作為包合條件，不僅能大幅縮短包合時間，還能大幅提高溶解度。雖然從常理推斷，應當是升高溫度才能縮短包合時間並提高溶解度，但本實施例結果表明，此處反而是降低溫度至15℃以下才能實現這一效果。發明人在實踐研究中出乎預料地發現了此點，它克服了技術偏見並取得了預料不到的技術效果。此外，需要說明的是，經實驗驗證，第一步製備第一液體時是否在低溫水浴中進行對本實施例實驗結果基本沒有影響。實施例5、ph調節劑酒石酸的影響採用實施例1方法，各組分的處方量與實施例1試驗案例相同；不同之處僅在於：在實施例1方法的第二步中，分別採用0g、0.06g、0.08g、0.1g、0.12g、0.16g的ph調節劑酒石酸(相當於酒石酸泰萬菌素原料藥處方量的0％、1.5％、2％、2.5％、3％、4％)。最終製得酒石酸泰萬菌素可溶性粉成品。考察包合時間、成品溶解度以及加速(40℃、rh75％)6個月穩定性，結果如下表所示。處方量佔比溶解度包合時間加速6個月穩定性0％5000ppm2小時合格1％10000ppm1.5小時合格1.5％50000ppm1小時合格2％50000ppm1小時合格2.5％50000ppm1小時合格3％50000ppm1小時a組分不合格4％50000ppm1小時a組分不合格結果表明，隨著ph調節劑酒石酸處方量佔比的增加，成品溶解度獲得提高，但是在增加至3％時穩定性不合格。因此，ph調節劑酒石酸處方量佔比應為1.5-2.5％，優選2-2.5％。除上述實施例外，本發明還可以有其他實施方式。凡採用等同替換或等效變換形成的技術方案，均落在本發明要求的保護範圍。當前第1頁12