2,4,5-三甲氧基-α-滷代苯乙酮的合成方法
2023-07-19 15:27:16 2
專利名稱：2,4,5-三甲氧基-α-滷代苯乙酮的合成方法
技術領域：
本發明屬於有機化學合成技術領域，涉及化工中間體的製備方法，更具體的說是 一種2，4，5-三甲氧基-α -滷代苯乙酮的合成方法。
背景技術：
疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情 緒甚或心血管和呼吸方面的變化。它既是機體的一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷 害，也是臨床許多疾病的常見症狀。分為軀體痛，內臟痛，神經性疼痛。鎮痛藥通過激動中樞神經系統的特定的部位的阿片受體，而產生鎮痛作用，並同 時緩解疼痛引起的不愉快情緒的藥物。因其鎮痛作用與激動阿片受體有關，且易產生藥物 依賴性或成癮性，易導致藥物濫用及停藥戒斷症狀，故稱阿片類鎮痛藥或麻醉性鎮痛藥、成 癮性鎮痛藥。阿片受體激動藥嗎啡(morphine) (1)鎮痛鎮靜對多種疼痛有效(對鈍痛的作用 >銳痛)，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，並可伴有欣快感。( 鎮咳直接 抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，從而產生鎮咳作用。(3)抑制呼吸治療量嗎啡可 降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量 降低(4)縮瞳興奮支配瞳孔的副交感神經。中毒時瞳孔縮小，針尖樣瞳孔為其中毒特徵。其他興奮延腦CTZ致噁心、嘔吐。抑制下丘腦釋放促性腺激素釋放激素、促腎上腺皮 質激素釋放激素等。平滑肌(1)胃腸道平滑肌嗎啡減少胃腸蠕動，提高胃腸張力，易引起 便秘。( 膽道平滑肌治療量嗎啡引起膽道奧狄括約肌痙攣性收縮，可致膽絞痛。阿託品 可部分緩解。( 其他平滑肌嗎啡降低子宮張力可延長產婦分娩時程；提高輸尿管平滑肌 及膀胱括約肌張力，可引起尿瀦留；大劑量可引起支氣管收縮，誘發或加重哮喘。心血管系統(1)能擴張血管，降低外周阻力，可發生直立性低血壓。(2)抑制呼吸 使體內C02蓄積，間接擴張腦血管而使顱內壓升高。( 對心肌缺血性損傷具有保護作用。2，4，5_三甲氧基-α -滷代苯乙酮是合成鎮痛藥物例如噴他佐辛、曲馬朵 (tramadol)、羅通定(rotundine)的重要中間體。關於2，4，5-三甲氧基-α -滷代苯乙酮， 文獻介紹的Clemmensen法，需回流16-20小時，反應時間長，操作繁瑣，所得產品收率較低。 再有就是催化氫化法，用Pd-C作催化劑，醋酸為溶劑，加壓反應，但反應不穩定，成本較高。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的缺點與不足，提供一種簡便的，易於工業化生 產的2，4，5-三甲氧基-α -滷代苯乙酮，本發明旨在解決2，4，5-三甲氧基-α -滷代苯乙 酮合成轉化率較低而且純度較低的問題，提供一種得到收率較高、純度較高的白色針狀晶 體2，4，5-三甲氧基-α -滷代苯乙酮的合成方法，從而為市場提供質優價廉的重要醫藥中 間體和有機化工廠品中間體。為實現上述目的問發明提供如下的技術方法
一種2，4，5_三甲氧基-α-滷代苯乙酮的合成方法。特徵在於，採用1，2，4_三甲 氧基苯與氯乙腈在路易斯酸作催化劑作用下合成2，4，5-三甲氧基-α -滷代苯乙酮。本發明所述的製備方法，其中1，2，4_三甲氧基苯與氯乙腈的重量份數比為 1 0. 1-1 0. 5。本發明所述的製備方法其中有機溶劑為乙酸乙酯，無水乙醇、四氫呋喃或甲醇或
二氯甲烷。本發明所述的製備方法，其中的路易斯酸為五氟化銻，SbF5。五氟化銻是化學式為SbF5的無機化合物。它是無色黏稠液體，是很強的路易斯 酸，而且是超強酸氟銻酸(目前所知最強的酸)的組分。這個化合物的一些有趣的特徵為 它的路易士酸性，它幾乎與目前已知的所有化合物產生反應。本發明一個典型的實施例中，將1，2，4_三甲氧基苯、無水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反應瓶中，開動攪拌。於60°C，反應4小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中，析出結晶，過濾， 得白色結晶收率85%。本發明另一個典型的實施例，將1，2，4_三甲氧基苯、無水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反應瓶中，開動攪拌。於80°C，反應5小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中，析出結晶，過濾， 得白色結晶收率85%。本發明再一個典型的實施例，將1，2，4_三甲氧基苯、無水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反應瓶中，開動攪拌。於80°C，反應4小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中，析出結晶，過濾， 得白色結晶收率93%。本發明再一個典型的實施例，將1，2，4_三甲氧基苯、無水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反應瓶中，開動攪拌。於90°C，反應8小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中，析出結晶，過濾， 得白色結晶收率87%。本發明另一個典型的實施例，將1，2，4_三甲氧基苯、無水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反應瓶中，開動攪拌。於100°c，反應8小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中，析出結晶，過 濾，得白色結晶收率85%。本發明公開的2，4，5_三甲氧基-α -滷代苯乙酮的合成方法，與現有技術相比所 具有的積極效果在於其催化劑來源便宜、生產成本低、工藝簡單操作方便，收率高，易於大 規模的工業化生產。
具體實施例方式以下實施例用來幫助理解本發明，並且不用於也不應被解釋為以任何方式對所列 出的權利要求中發明的限制。其中甲氧基苯甲醯基丙酸可以參考實施例的方法製備或在市 面上購買。實施例1將1，2，4_三甲氧基苯380g、無水乙醇1000ml、氯乙腈2g^F52g加入到反應瓶中， 開動攪拌。於60°C，反應4小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中，析出結晶，過濾，得白色結晶 收率85%。實施例2將1，2，4-三甲氧基苯190g、乙酸乙酯2000ml、氯乙腈2g，SdF5L 5g加入到反應瓶中，劇烈攪拌，開動攪拌。於60°C，反應4小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中，析出結晶，過 濾，得白色結晶收率95%。收率89%，含量彡97. 5% (HPLC)。實施例3將1，2，4_三甲氧基苯200g、醋酸2000ml、氯乙腈lg，^F52g加入到反應瓶中，劇 烈攪拌，開動攪拌。於100°c，反應4小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中，析出結晶，過濾，得 白色結晶收率85%。含量彡98% (HPLC)。實施例4將1，2，4_三甲氧基苯20g、二氯甲烷150ml、氯乙腈0. lg，S3F52g加入到反應瓶中， 開動攪拌。於80°C，反應5小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中，析出結晶，過濾，得白色結晶， 收率87%，含量彡98% (HPLC)。實施例5將1，2，4_三甲氧基苯10g、甲醇50ml、氯乙腈0. 15g，SbF52g加入到反應瓶中，劇 烈攪拌。於60°C，反應4小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中，析出結晶，過濾，得白色結晶收 率 85%。實施例6本發明另一個典型的實施例，將1，2，4_三甲氧基苯10g、四氫呋喃100ml、氯乙腈 lg，SbF52g加入到反應瓶中，開動攪拌。於80°C，反應6小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中， 析出結晶，過濾，得白色結晶收率85%。含量彡97% (HPLC) 0實施例7將1，2，4-三甲氧基苯40g、二氯甲烷150ml、氯乙腈3g，SbF52g加入到反應瓶中，開 動攪拌。於100°c，反應7小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中，析出結晶，過濾，得白色結晶， 收率88%，含量彡95% (HPLC)。實施例8將1，2，4-三甲氧基苯200g、乙酸乙酯2500ml、氯乙腈20g，SdF5L 5. 5g加入到反應 瓶中，劇烈攪拌，開動攪拌。於70°C，反應10小時，蒸除溶劑。剩餘物加入水中，析出結晶， 過濾，得白色結晶收率95%。收率89%，含量彡96. 2% (HPLC)。
權利要求
1.一種2，4，5_三甲氧基-α-滷代苯乙酮的合成方法。特徵在於，在有機溶劑下，採 用1，2，4-三甲氧基苯與氯乙腈在路易斯酸作催化劑作用下合成2，4，5-三甲氧基-α -滷 代苯乙酮。
2.如權利要求1所述的製備方法，其中1，2，4_三甲氧基苯與氯乙腈的重量份數比為 1 0. 1-1 0. 5。
3.如權利要求1所述的製備方法，其中有機溶劑為乙酸乙酯，無水乙醇、四氫呋喃或甲醇或二氯甲烷。
4.如權利要求1所述的製備方法，其中的路易斯酸為五氟化銻SbF5。
全文摘要
本發明涉及一種醫藥中間體和有機化工產品的中間體2，4，5-三甲氧基-α-滷代苯乙酮的合成方法。採用1，2，4-三甲氧基苯與氯乙腈在路易斯酸作催化劑作用下合成2，4，5-三甲氧基-α-滷代苯乙酮的合成方法。本發明的製備方法，溶劑便宜、生產成本低、工藝簡單操作方便、收率高，產品純度好等優點，易於大規模的工業化生產，應用前景廣闊。
文檔編號C07C45/00GK102060685SQ20091022842
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月17日 優先權日2009年11月17日
發明者張國基 申請人:天津天成製藥有限公司