含有(羥基)四氫嘧啶的器官儲存溶液的製作方法
2023-07-19 18:21:46 1
含有(羥基)四氫嘧啶的器官儲存溶液的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種用於保存需移植的器官、組織或器官系統的儲存溶液，所述溶液基於已知的HTK、UW或Celsior溶液。根據本發明，已確定缺血和再灌注損傷可通過添加四氫嘧啶(ectoine)或羥基四氫嘧啶(hydroxyectoine)減輕。
【專利說明】含有（輕基）四氫嘧啶的器官儲存溶液
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種用於保存移植器官、組織或器官系統的儲存溶液。
【背景技術】
[0002] 器官（具體地講，腎臟、心臟、肝臟、胰腺和肺）的移植在現代醫學中起著重要作 用。例如，在慢性腎衰竭、某些冠心病、或肝硬化的情況下，器官的移植是必要的。大多數移 植是採用腦死亡供體的器官進行的，在器官移除後，耽擱一段時間來尋找適當的接收者並 進行準備，這使得各自器官的保存變得必要。因此，使器官與氧源隔離放置一段時間，也就 是，使它經歷一段伴隨相關的可逆性損傷的缺血期。一般來講，使器官在低至約4°C的溫度 下保存或運輸。關於缺血，存在所謂的熱缺血時間（也就是，供體的血液灌注中斷到冷灌注 開始時經歷的時間段）和冷缺血時間（也就是，冷灌注開始到將器官植入接收者體內所用 的時間段）之間的差異。在採用在適宜的器官保存溶液中的冷儲存的情況下，在腎移植的 情況下，可將冷缺血時間延長到48小時。
[0003] 當移除器官時，通常藉助於灌注溶液衝洗並保存在此液體中。常用溶液是所謂的 UW溶液（威斯康星大學），其離子濃度相當於細胞內濃度。常用的另一種器官儲存溶液是 HTK溶液，尤其是由德國本斯海姆化學有限責任公司弗朗茨?科勒博士（Dr. Franz K0lller Chemie GmbH, Bensheim)以商品名Custodiol市售的HTK溶液。縮寫HTK代表溶液成分組氨 酸、色氨酸、和ct -酮戊二酸。並且，另一種熟知的器官保存溶液是美國Genzyme, Cambridge 以商品名Celsior出售的溶液。
[0004] 目前，已嘗試做出改善以最小化對需移植的器官造成的損傷。除了缺血自身引起 的損傷/損害外，對所謂的再灌注損害的阻止已成為主要關注，當低溫器官升溫並再灌注 血液時，會遇到此類性質的損傷。為此，歐洲專利EP 1 362 511 B1提出將異羥肟酸衍生物 加入器官儲存溶液中。在專利EP 1 859 679 B1中，提出使用基於N-乙醯基組氨酸/鹼的 緩衝液。
【發明內容】
[0005] 從前文中所述的先前技術情況著手，因此，本發明目的是進一步最小化在器官、組 織、和器官系統移植期間出現的缺血和再灌注損害。
[0006] 根據本發明，此目的是通過提供根據權利要求1中所述的儲存溶液達成的。
【具體實施方式】
[0007] 令人吃驚的是，在本文中，已發現如果分別將四氫嘧啶（Ectoine) (2-甲 基-1，4, 5, 6-四氫啼陡-4-羧酸）或輕基四氫啼陡（hydroxyectoine) (5-輕基-2-甲 基-1，4, 5, 6-四氫嘧啶-4-羧酸）、這些化合物的鹽、酯、或醯胺加入儲存溶液中，則可減輕 對在該儲存溶液中保存和灌注了該儲存溶液的器官、組織、和器官系統造成的損害。四氫嘧 啶是一種四氫嘧啶衍生物，其在嗜極（具體地講，嗜鹽）微生物中在應激條件下合成。迄今， 已描述了關於四氫嘧啶和羥基四氫嘧啶的多種應用或用途，例如用作溼潤劑，用於治療血 管滲漏綜合症（VLS) (DE 10 2006 056 766 A1)或用於治療神經性皮膚炎（DE 103 30 243 A1)。並且，國際專利申請WO 2009/095269 A1也已公開了其在阻止或治療術後炎症應激情 況下的用途。在那篇公開案中也已提出在腸段移植期間所遇到的炎症反應可通過施用四氫 嘧啶減輕；但是，其中沒有描述到將四氫嘧啶或羥基四氫嘧啶加入HTK、UW或Celsior溶液 中。對於技術人員而言，因此，吃驚地發現這些市售並驗證的器官儲存溶液的性質可通過添 加四氫嘧啶/羥基四氫嘧啶來進一步改善。一般來說，溶液是以水溶液的形式提供的。
[0008] 天然L-四氫嘧啶（(S) -2-甲基-1，4, 5, 6-四氫嘧啶-4-羧酸）的結構如下所示：
[0009]
【權利要求】
1. 一種用於保存需移植的器官、組織或器官系統的儲存溶液，所述儲存溶液包含 -組氨酸、色氨酸、和α-酮戊二酸、或相應鹽，或 -乳糖酸和/或棉子糖、以及羥乙基澱粉、或相應鹽，或 -甘露醇、乳糖酸、穀氨酸、組氨酸、氯化鈣、氯化鉀、氯化鎂、氫氧 化鈉、以及穀胱甘肽，或相應鹽， 其特徵在於，所述儲存溶液包含四氫嘧啶、羥基四氫嘧啶、和/或四氫嘧啶或羥基四氫 嘧啶的鹽、酯、或醯胺。
2. 根據權利要求1所述的儲存溶液，其特徵在於所述儲存溶液包含羥基四氫嘧啶。
3. 根據權利要求1或2所述的儲存溶液，其特徵在於四氫嘧啶和/或羥基四氫嘧啶的 濃度為〇· 1到l〇〇mM。
4. 根據權利要求3所述的儲存溶液，其特徵在於四氫嘧啶和/或羥基四氫嘧啶的濃度 為1到10mM。
5. 根據權利要求4所述的儲存溶液，其特徵在於四氫嘧啶和/或羥基四氫嘧啶的濃度 為4到7mM，具體地，達到約5mM的量。
【文檔編號】A01N1/02GK104202972SQ201380014682
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月15日 優先權日:2012年3月16日
【發明者】A·比爾施泰因, G·萊特恩, R·託爾巴, F·B·奎內爾 申請人:比託普股份公司