新的奎寧環衍生物及其用途的製作方法

2023-07-19 16:41:01

專利名稱：新的奎寧環衍生物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的奎寧環衍生物及其作為藥物的用途。由於它們的藥學性質，本發明的化合物可以用於治療與中樞神經系統(CNS)，外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統相關的疾病或病症，與平滑肌收縮相關的疾病或病症，內分泌疾病或病症，與神經退化相關的疾病或病症，與炎症相關的疾病或病症，疼痛，和終止化學物質濫用引起的脫癮症狀等諸多疾病或病症。
背景技術：
內源膽鹼能神經遞質乙醯膽鹼通過兩種類型的膽鹼能受體表現其生物學作用，蕈毒鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)和菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)。
完全確定的是蕈毒鹼乙醯膽鹼受體與記憶和識別相關是重要的，而且目標在於開發治療與記憶相關的疾病的藥物的很多研究的焦點集中在蕈毒鹼乙醯膽鹼受體調節劑的合成。
事實上，幾種CNS障礙歸因於膽鹼能缺乏，多巴胺能缺乏，腎上腺素能缺乏或血清素能缺乏。
Brown等[Brown等，Quinuclidine Inhibitors of2，3-Oxidosqualene Cyclase-Lanosterol SynthaseOptimizationfrom Lipid Profiles；J.Med.Chem.1999 42 1306-1311]描述了用作膽固醇生物合成抑制劑的3-取代的奎寧環衍生物的合成。沒有報導對菸鹼和/或單胺受體的作用。
發明概述本發明涉及提供新的奎寧環衍生物，它們是菸鹼和/或單胺受體的調節劑，並且這些調節劑用於治療與膽鹼能受體特別是菸鹼乙醯膽鹼受體、單胺受體特別是血清緊張素受體(5-HTR)、多巴胺受體(DAR)和去甲腎上腺素受體(NER)有關的疾病或病症，並且用於治療與血清素(5-HT)，多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)的生物源性胺轉運蛋白相關的疾病。
由於它們的藥學性質，本發明的化合物可以用於治療許多與中樞神經系統(CNS)，外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統相關的疾病或病症，與平滑肌收縮相關的疾病或病症，內分泌疾病或病症，與神經退化相關的疾病或病症，與炎症相關的疾病或病症，疼痛，和終止化學物質濫用引起的脫癮症狀。
本發明的化合物還可以用作各種診斷方法中的診斷工具或檢測試劑，特別是用於體內受體成像(神經成像)，並且可以以標記的或沒有標記的形式使用。
因此，本發明的第一方面提供式I代表的奎寧環衍生物 其對映異構體，或者其對映異構體的混合物，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓(onium)鹽，其中， 代表單鍵或雙鍵；n是1，2或3；X代表選自下面的連接基團-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-S-CH2-CH2-，-CH2-，-C(＝CH2)-，-NH-，-N(烷基)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-， 和 並且A代表單環或多環，碳環或雜環基團，任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次，或者帶有另一個單環或多環、碳環或雜環基團，所述附加的單環或多環、碳環或雜環基團可以任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次；但是前提是，如果X代表O或S；則A不是苯基或被除了苯基之外的取代基(即聯苯基)取代的苯基。
另一方面，本發明提供含有治療有效量的本發明的奎寧環衍生物的藥物組合物。
第三方面，本發明涉及本發明的奎寧環衍生物或者其藥學可接受鹽用於製備治療、預防或減輕哺乳動物包括人的疾病或障礙或病症的藥物組合物/藥物的用途，所述疾病，障礙或病症應答菸鹼乙醯膽鹼受體調節劑的作用。
另一方面，本發明提供治療或減輕活動物體包括人的疾病或病症的方法，所述疾病或病症應答菸鹼乙醯膽鹼受體調節劑的作用，該方法包括對需要的這樣的活動物體包括人施用治療有效量的本發明的奎寧環衍生物的步驟。
從下面的詳細描述和實施例，本發明的其它目的對於本領域技術人員是顯而易見的。
本發明的詳細公開奎寧環衍生物第一方面，本發明提供式I代表的新的奎寧環衍生物
其對映異構體，或者其對映異構體的混合物，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓鹽，其中， 代表單鍵或雙鍵；n是1，2或3；X代表選自下面的連接基團-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-S-CH2-CH2-，-CH2-，-C(＝CH2)-，-NH-，-N(烷基)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-， 和 和並且A代表單環或多環，碳環或雜環基團，任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯，和苯基的取代基取代一次或多次，或者帶有另一個單環或多環、碳環或雜環基團，所述附加的單環或多環、碳環或雜環基團可以任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯，和苯基的取代基取代一次或多次；但是前提是，如果X代表O或S；則A不是苯基或被除了苯基之外的取代基取代的苯基(即如果X代表O或S，並且A代表苯基，則該苯基一定只是聯苯基)。
在一個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式I的化合物，其中 代表單(共價)鍵。
在另一個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式I的化合物，其中n是1，2或3。
在第三個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式I的化合物，其中X代表選自-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-CH2-的連接基團。在更優選的實施方案中，X代表選自-O-，-O-CH2-和-O-CH2-CH2-的連接基團。
在第四個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式I的化合物，其中A代表單環或多環碳環基團，選自苯基；2，3-二氫化茚基，特別是4-2，3-二氫化茚基和5-2，3-二氫化茚基；茚基，特別是1-茚基，2-茚基和3-茚基；萘基，特別是1-萘基和2-萘基；5，6，7，8-四氫-萘基，特別是5，6，7，8-四氫-1-萘基和5，6，7，8-四氫-2-萘基；薁基，特別是1-薁基，2-薁基和3-薁基；和芴基，特別是1-芴基，2-芴基，3-芴基和4-芴基；和蒽基，特別是1-蒽基和2-蒽基；其中碳環基團任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或兩次。
在第五個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式I的化合物，其中A代表芳香單環或多環碳環基團，選自苯基；茚基，特別是1-茚基，2-茚基和3-茚基；萘基，特別是1-萘基和2-萘基；薁基，特別是1-薁基，2-薁基和3-薁基；和蒽基，特別是1-蒽基和2-蒽基；其中芳香碳環基團任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或兩次。
在最優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是(±)-3-(2-苯基苯基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(3-苯基苯基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；
(±)-3-(4-苯基苯基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(4-苯基苯基-甲氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(萘-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(5，6，7，8-四氫-2-萘基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；或(±)-3-(5-2，3-二氫化茚基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；或者其對映異構體，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓鹽。
在第六個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式I的化合物，其中A代表單環或多環雜環基團，選自吡啶基，特別是吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基；噻吩基，特別是噻吩-2-基和噻吩-3-基；呋喃基，特別是呋喃-2-基和呋喃-3-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-基和噠嗪-4-基；噻唑基，特別是噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基；噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑-2-基，1，3，4-噻二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基和1，2，4-噻二唑-5-基；喹啉基，特別是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基和喹啉-6-基；喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-基和喹喔啉-3-基；苯並咪唑基，特別是苯並咪唑-2-基；苯並噁唑基，特別是苯並噁唑-2-基；苯並噻唑基，特別是苯並噻唑-2-基；其中單環或多環雜環基團任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次，或者帶有另一個單環或多環，碳環或雜環基團，所述附加的單環或多環，碳環或雜環基團可以任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次。
在第七個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式I的化合物，其中A代表單環雜環基團，選自吡啶基，特別是吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基；噻吩基，特別是噻吩-2-基和噻吩-3-基；呋喃基，特別是呋喃-2-基和呋喃-3-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-基和噠嗪-4-基；噻唑基，特別是噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基；噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑-2-基，1，3，4-噻二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基和1，2，4-噻二唑-5-基；其中單環雜環基團任選地被選自烷基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基和3-吡啶基的取代基取代一次或多次，其中苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，和3-吡啶基基團可以任選地被選自烷基，環烷基，烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2和苯基的取代基取代一次或兩次。
在最優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是(±)-3-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(5-溴-噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(5-苯基-噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[5-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[5-(3-噻吩基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[5-(2-噻吩基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[5-(3-呋喃基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[5-(3-吡啶基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-氯-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-溴-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-苯基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-噻吩基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2-噻吩基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[6-(2-呋喃基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-呋喃基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-吡啶基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；或(±)-3-[5-(2-噻吩基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；或者其對映異構體，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓鹽。
在第八個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式I的化合物，其中A代表多環雜環基團，選自吲哚基，特別是吲哚-2-基和吲哚-3-基；異吲哚基，特別是異吲哚-2-基；喹啉基，特別是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基和喹啉-6-基；喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-基和喹喔啉-3-基；苯並咪唑基，特別是苯並咪唑-2-基；苯並噁唑基，特別是苯並噁唑-2-基；苯並噻唑基，特別是苯並噻唑-2-基；苯並異噻唑基，特別是苯並異噻唑-3-基；苯並三唑基，特別是1，2，3-苯並三唑-1-基；咪唑並[1，2-b]噠嗪基，特別是咪唑並[1，2-b]噠嗪-6-基；二苯並呋喃基，特別是二苯並呋喃-2-基；其中單環或多環雜環基團任選地被選自烷基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，和苯基的取代基取代一次或多次，其中苯基可以任選地被選自烷基，環烷基，烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2和苯基的取代基取代一次或多次。
在最優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是(±)-3-[(1，3-二酮)-2-異吲哚-甲氧基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷；
(±)-3-[(1，3-二酮)-2-異吲哚-乙氧基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(2-喹啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(2-喹啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷甲基鎓碘化物；(±)-3-(6-喹啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(2-喹喔啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(2-喹喔啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷甲基鎓碘化物；(±)-3-(3-氯-2-喹喔啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(3-甲氧基-2-喹喔啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(苯並噁唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(苯並噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-氯-苯並噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(1，2-苯並異噻唑-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(1，2-苯並異噻唑-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(1-甲基-苯並咪唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；或(±)-3-[苯並三唑-1-基氧]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷；或者其對映異構體，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓鹽。
在另一個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式II的化合物， 其中， 代表單鍵或雙鍵；n是1，2或3；
X代表選自下面的連接基團-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-S-CH2-CH2-，-CH2-，-C(＝CH2)-，-NH-，-N(烷基)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-， 和 和Y代表O，S，SO2，或NR』，其中R』代表氫或烷基。
在這個方面的更優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式II的化合物，其中 代表單(共價)鍵。
在這個方面的另一個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式II的化合物，其中n是1，2或3。
在這個方面的第三個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式II的化合物，其中X代表選自-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-和-CH2-的連接基團。
在這個方面的第四個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式II的化合物，其中Y代表O，S，SO2，或NR』，其中R』代表氫或烷基。
在最優選的實施方案中，本發明的式II的奎寧環衍生物是(±)-3-(二苯並呋喃-2-基氧)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷；或者其對映異構體，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓鹽。
在另一個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式III的化合物， 其中， 代表單鍵或雙鍵；n是1，2或3；X代表選自下面的連接基團
-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-S-CH2-CH2-，-CH2-，-C(＝CH2)-，-NH-，-N(烷基)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-， 和 和B代表單環或多環，碳環或雜環基團，任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次，或者帶有另一個單環或多環碳環或雜環基團，所述附加的單環或多環碳環或雜環基團可以任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次。
在這個方面的更優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式III的化合物，其中 代表單(共價)鍵。
在這個方面的另一個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式III的化合物，其中n是1，2或3。
在這個方面的第三個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式III的化合物，其中X代表選自-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，和-CH2-的連接基團。
在這個方面的第四個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式III的化合物，其中B代表單環或多環，碳環或雜環基團，任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次，或者帶有另一個單環或多環、碳環或雜環基團，所述附加的單環或多環、碳環或雜環基團可以任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次。
在這個方面的第五個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物是式III的化合物，其中B代表苯基，該苯基任選地被選自烷基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2和苯基的取代基取代一次或兩次。
在最優選的實施方案中，本發明的式III的奎寧環衍生物是(±)-3-(2-苯基-咪唑並[1，2-b]噠嗪-6-基氧)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷；或者其對映異構體，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓鹽。
認為這裡描述的實施方案的一個或多個的任何組合都在本發明的範圍之內。
取代基的定義在本發明的上下文中，滷原子代表氟，氯，溴或碘。因此三滷代甲基代表例如三氟甲基，三氯甲基以及類似的三滷原子取代的甲基。
在本發明的上下文中，烷基指一價飽和的，直鏈或支鏈烴鏈。烴鏈優選包含1-18個碳原子(C1-18-烷基)，更優選1-6個碳原子(C1-6-烷基；低級烷基)，包括戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。在優選的實施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基，異丁基，仲丁基，和叔丁基。在另一個優選的實施方案中，烷基代表C1-3-烷基，特別是甲基，乙基，丙基或異丙基。
在本發明的上下文中，環烷基指環狀烷基，優選包含3-7個碳原子(C3-7-環烷基)，包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基和環庚基。
在本發明的上下文中，環烷基-烷基指上面定義的環烷基，所述環烷基在上面定義的烷基部分上被取代。本發明優選的環烷基-烷基的例子包括環丙基甲基和環丙基乙基。
在本發明的上下文中，烷氧基「烷基-O-」基團，其中烷基如上定義。本發明優選的烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基。
在本發明的上下文中，羥基-烷氧基指上面定義的烷氧基，所述烷氧基被一個或幾個羥基取代。本發明優選的羥基-烷氧基包括2-羥基-乙氧基，3-羥基-丙氧基，4-羥基-丁氧基，5-羥基-戊氧基和6-羥基-己氧基。
在本發明的上下文中，環烷氧基指「環烷基-O-」基團，其中環烷基如上定義。
在本發明的上下文中，烷氧基-烷基指「烷基-O-烷基-」基團，其中烷基如上定義。本發明優選的烷氧基-烷基的例子包括甲氧基-甲基，甲氧基-乙基，乙氧基-甲基，和乙氧基-乙基。
在本發明的上下文中，烷氧基-烷氧基指「烷基-O-烷基-O-」基團，其中烷基如上定義。本發明優選的烷氧基-烷氧基的例子包括甲氧基-甲氧基，甲氧基-乙氧基，乙氧基-甲氧基，和乙氧基-乙氧基。
在本發明的上下文中，環烷氧基-烷基指「環烷基-O-烷基-」基團，其中環烷基和烷基如上定義。
在本發明的上下文中，環烷氧基-烷氧基指「環烷基-O-烷基-O-」基團，其中環烷基和烷基如上定義。
在本發明的上下文中，單環或多環碳環是僅包含碳原子作為成環原子的單環或多環碳環。環結構可以特別是芳香的(即芳基)，或飽和的或部分飽和的。
本發明優選的單環或多環碳環包括苯基；2，3-二氫化茚基，特別是4-2，3-二氫化茚基和5-2，3-二氫化茚基；茚基，特別是1-茚基，2-茚基和3-茚基；萘基，特別是1-萘基和2-萘基；5，6，7，8-四氫-萘基，特別是5，6，7，8-四氫-1-萘基和5，6，7，8-四氫-2-萘基；薁基，特別是1-薁基，2-薁基和3-薁基；芴基，特別是1-芴基，2-芴基，3-芴基和4-芴基；和蒽基，特別是1-蒽基和2-蒽基。
單環或多環碳環可以特別是芳香基團(芳基)。本發明優選的芳基包括苯基；茚基，特別是1-茚基，2-茚基和3-茚基；萘基，特別是1-萘基和2-萘基；薁基，特別是1-薁基，2-薁基和3-薁基；和蒽基，特別是1-蒽基和2-蒽基。
在本發明的上下文中，單環或多環雜環基團是單環或多環化合物，其中環結構中包含一個或多個雜原子。術語多環雜環基團包括苯稠合的五元和六元包含一個或多個雜原子的雜環。優選的雜原子包括氮(N)，氧(O)和硫(S)。環結構的一個或多個可以特別是芳香的(即雜芳基)。
本發明優選的單環雜環基團包括吡啶基，特別是吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基；噻吩基，特別是噻吩-2-基和噻吩-3-基；呋喃基，特別是呋喃-2-基和呋喃-3-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-基和噠嗪-4-基；噻唑基，特別是噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基；噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑-2-基，1，3，4-噻二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基和1，2，4-噻二唑-5-基。
本發明優選的多環雜環基團包括吲哚基，特別是吲哚-2-基和吲哚-3-基；異吲哚基，特別是異吲哚-2-基；喹啉基，特別是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基和喹啉-6-基；喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-基和喹喔啉-3-基；苯並咪唑基，特別是苯並咪唑-2-基；苯並噁唑基，特別是苯並噁唑-2-基；苯並噻唑基，特別是苯並噻唑-2-基；苯並異噻唑基，特別是苯並異噻唑-3-基；苯並三唑基，特別是1，2，3-苯並三唑-1-基；咪唑並[1，2-b]噠嗪基，特別是咪唑並[1，2-b]噠嗪-6-基；二苯並呋喃基，特別是二苯並呋喃-2-基。
藥學可接受鹽本發明的奎寧環衍生物可以以適合想要的給藥方式的任何形式提供。合適的形式包括本發明的奎寧環衍生物的藥物(即生理學)可接受鹽，和藥物前體或前體藥物形式。
藥學可接受加成鹽的例子包括，但不限於，無毒的無機和有機酸加成鹽，例如從鹽酸衍生的鹽酸鹽，從氫溴酸衍生的氫溴酸鹽，從硝酸衍生的硝酸鹽，從高氯酸衍生的高氯酸鹽，從磷酸衍生的磷酸鹽，從硫酸衍生的硫酸鹽，從甲酸衍生的甲酸鹽，從乙酸衍生的乙酸鹽，從烏頭酸衍生的烏頭酸鹽，從抗壞血酸衍生的抗壞血酸鹽，從苯磺酸衍生的苯磺酸鹽，從苯甲酸衍生的苯甲酸鹽，從肉桂酸衍生的肉桂酸鹽，從檸檬酸衍生的檸檬酸鹽，從撲酸衍生的撲酸鹽，從庚酸衍生的庚酸鹽，從富馬酸衍生的富馬酸鹽，從穀氨酸衍生的穀氨酸鹽，從乙醇酸衍生的乙醇酸鹽，從乳酸衍生的乳酸鹽，從馬來酸衍生的馬來酸鹽，從丙二酸衍生的丙二酸鹽，從扁桃酸衍生的扁桃酸鹽，從甲磺酸衍生的甲磺酸鹽，從萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽，從鄰苯二甲酸衍生的鄰苯二甲酸鹽，從水楊酸衍生的水楊酸鹽，從山梨酸衍生的山梨酸鹽，從硬脂酸衍生的硬脂酸鹽，從琥珀酸衍生的琥珀酸鹽，從酒石酸衍生的酒石酸鹽，從對甲苯磺酸衍生的對甲苯磺酸鹽等等。這樣的鹽可以通過本領域公知和描述的方法形成。
認為不是藥學可接受酸的其他酸，例如草酸，可以用於鹽的製備，所述鹽用作獲得本發明的化合物及其藥學可接受酸加成鹽的中間體。
本發明的化合物的藥學可接受陽離子鹽的例子包括，但不限於，包含陰離子的本發明的化合物的鈉，鉀，鈣，鎂，鋅，鋁，鋰，膽鹼，賴氨酸和銨鹽，等等。這樣的陽離子鹽可以通過本領域公知的和描述的方法形成。
在本發明的上下文中，包含N的化合物的「鎓鹽」也認為是藥學可接受鹽(氮雜-鎓鹽)。優選的氮雜-鎓鹽包括烷基-鎓鹽，特別是甲基-和乙基鎓鹽；環烷基-鎓鹽，特別是環丙基-鎓鹽；環烷基烷基-鎓鹽，特別是環丙基-甲基-鎓鹽。
立體異構體本發明的奎寧環衍生物可以以(+)和(-)型以及外消旋形式(±)存在。這些異構體的外消旋體和各種異構體本身在本發明的範圍之內。
通過公知的方法和技術能將外消旋體拆分成旋光對映體。分離非對映異構體鹽的一個方法是通過使用光學活性酸，通過用鹼處理而釋放光學活性胺化合物。將消旋體拆分為旋光對映體的另一種方法以在光學活性基質上的色譜法為基礎。因此本發明的外消旋化合物能被拆分為它們的旋光對映體，例如，通過例如d-或1-鹽(酒石酸鹽，扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分級結晶。
通過本發明的化合物與旋光活性活化羧酸反應，例如從(+)或(-)苯丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟腦酸衍生的那種，形成非對映異構體醯胺，或者通過本發明的化合物與旋光活性氯甲酸酯或類似物反應形成非對映異構體氨基甲酸酯，也可以拆分本發明的奎寧環衍生物。
拆分旋光異構體的其它方法是本領域公知的。這樣的方法包括Jaques J，ColletA， Wilen S在″Enantiomers.Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的那些。
也能從旋光活性起始物製備旋光活性化合物。
製備方法通過化學合成的常規方法例如操作實施例中描述的那些方法可以製備本發明的奎寧環衍生物。本申請中描述的方法的起始物是公知的或者通過常規方法可以從商業上可獲得的化學品容易地製備。
還有，利用常規方法，本發明的一種化合物能被轉化為本發明的另一種化合物。
通過常規技術，例如通過萃取，結晶，蒸餾，色譜法等，可以分離這裡描述的反應的最終產物。
生物活性本發明涉及新的奎寧環衍生物，發現它們是菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)處的膽鹼能受體和單胺受體的調節劑，特別是生物源性胺轉運蛋白，例如5-羥色胺受體(5-HTR)，多巴胺受體(DAR)和去甲腎上腺素受體(NER)，和5-羥色胺(5-HT)，多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)的生物源性胺轉運蛋白。還有，本發明優選的奎寧環衍生物表現出選擇性α7活性，如操作實施例所示。本發明的化合物特別可以是激動劑，部分激動劑，拮抗劑和受體的變構調節劑。
由於它們的藥學性質，本發明的奎寧環衍生物可以用於治療許多與CNS相關的疾病，PNS相關疾病，與平滑肌收縮相關的疾病，內分泌障礙，與神經退化相關的疾病，與炎症相關的疾病，疼痛，和終止化學物質濫用引起的脫癮症狀諸多疾病或病症。
在優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物用於治療與中樞神經系統相關的疾病，障礙或病症。這樣的疾病或病症包括焦慮，認知障礙，學習缺陷，記憶缺陷和機能障礙，早老性痴呆，注意力缺陷，注意力渙散多動症(ADHD)，帕金森病，亨廷頓氏舞蹈症，肌萎縮側索硬化，圖雷特症候群，精神病，抑鬱症，躁狂，躁狂抑鬱症，精神分裂症，強迫觀念與行為障礙(OCD)，驚恐性障礙，進食障礙例如神經性厭食症，食慾過盛和肥胖，發作性睡眠，傷害性知覺，AIDS-痴呆，老年痴呆，外周(periferic)神經病，孤獨症，誦讀困難，遲發性運動障礙，運動過度，癲癇，食慾過盛，創傷後症候群，社交恐怖症，睡眠障礙，假性痴呆，甘塞症候群，月經前症候群，晚黃體期症候群，慢性疲勞症候群，緘默症，拔毛髮癖和時差感。
在優選的實施方案中，對其使用本發明的奎寧環衍生物的與中樞神經系統相關的疾病，障礙或病症是認知障礙，精神分裂症和/或抑鬱症。
在另一個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物可以用於治療與平滑肌收縮相關的疾病，障礙或病症，包括驚厥病症，心絞痛，早產，抽搐，腹瀉，哮喘，癲癇，遲發性運動障礙，運動過度，早洩，和勃起困難。
在另一個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物可以用於治療內分泌障礙，例如甲狀腺毒症，嗜鉻細胞瘤，高血壓和心律不齊。
在另一個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物可以用於治療神經變性障礙，包括短暫缺氧症和誘發性神經變性。
在另一個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物可以用於治療炎症疾病，障礙，或病症，包括炎性皮膚病例如粉刺和酒渣鼻，Chron’s病，炎性腸病，潰瘍性結腸炎和腹瀉。
在另一個優選的實施方案中，本發明的奎寧環衍生物可以用於治療急性、慢性或復發性輕度、中度甚至嚴重疼痛，以及由偏頭痛引起的疼痛、手術後疼痛和幻肢疼痛。所述疼痛可以特別是神經病性疼痛，慢性頭痛，中樞疼痛，與糖尿病性神經病、治療後神經痛或外周神經損傷相關的疼痛。
最後，本發明的奎寧環衍生物可以用於治療終止成癮物質的使用引起的脫癮症狀。這樣的成癮物質包括含有菸鹼的產物例如菸草，阿片樣物質，例如海洛因，古柯鹼和嗎啡，苯並二氮雜和苯並二氮雜樣藥物以及酒精。戒除成癮物質一般是創傷體驗，特徵在於焦慮和挫折，氣憤，焦慮，難以集中精力，不安寧，心律減慢和食慾增大，體重增加。
在上下文中，「治療」包括脫癮症候群的治療、防止、預防和減輕，戒酒以及導致成癮物質的自主減少攝入的治療。
另一方面，本發明的奎寧環衍生物用作診斷劑，例如用於對各種組織中菸鹼受體的鑑定和定位。
藥物組合物另一方面，本發明提供含有治療有效量的本發明的奎寧環衍生物的新的藥物組合物。
在治療中使用的本發明的化合物可以以粗化合物形式施用，但是優選在與一種或幾種佐劑，賦形劑，載體，緩衝劑，稀釋劑，和/或其他常規製藥助劑一起的藥物組合物中加入任選地是藥學可接受鹽形式的活性成分。
在優選的實施方案中，本發明提供含有奎寧環衍生物和一種或幾種藥學可接受載體，和任選的在本領域公知和使用的其他治療和/或預防性成分的藥物組合物。載體必須與製劑的其他成分相容的意義上是″可接受的″，並且對其接受者是沒有害的。
本發明的藥物組合物可以通過適合期望的治療法的任何常規途徑施用。優選的給藥途徑包括口服，特別是以片劑，膠囊，糖衣丸，粉末劑，或液體形式，和腸胃外給藥，特別是皮，皮下，肌內，或靜脈內注射。本發明的藥物組合物通過本領域技術人員利用適合期望的製劑的標準方法和常規技術能製備。期望時，可以施用適合活性成分持續釋放的組合物。
配製和給藥技術的進一步詳細說明可以參見最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
實際劑量取決於要治療的疾病的性質和嚴重程度，並且在醫師的決定權限內，並且可以隨著劑量與本發明的特定環境的因素而不同，產生期望的治療效果。然而，目前注視每個劑量含有大約0.1至大約500毫克，優選大約1至大約100毫克，最優選大約1至大約10毫克活性成分的藥物組合物適合治療處理。
活性成分可以以每天一次劑量或幾次劑量給藥。在某些情況下，以0.1微克/千克i.v.和1微克/千克p.o.這樣低的一次劑量能得到令人滿意的結果。目前認為該劑量範圍的上限是大約10毫克/千克i.v.和100毫克/千克p.o.。優選的範圍是大約0.1微克/千克至大約10毫克/千克/天i.v.，和大約1微克/千克至大約100毫克/千克/天p.o.。
治療方法由於它們的藥學性質，本發明的奎寧環衍生物可以用於治療與CNS相關的疾病，PNS相關疾病，與平滑肌收縮相關的疾病，內分泌障礙，與神經退化相關的疾病，與炎症相關的疾病，疼痛，和終止化學物質濫用引起的脫癮症狀諸多疾病或病症。
本發明另一方面提供用於治療，防止或減輕活動物體包括人的疾病或障礙或病症的方法，所述疾病或病症應答單胺受體調節劑的作用，所述方法包括對需要的這樣的活動物體包括人施用有效量的本發明的奎寧環衍生物的步驟。
本發明的上下文中，術語「治療」覆蓋治療、防止、預防或減輕，術語「疾病」覆蓋與討論的疾病相關的病、疾病、障礙和病症。
本發明現在涉及的是合適的劑量範圍是每天大約0.1至大約500毫克活性成分，更優選每天大約10至大約70毫克活性成分，每天施用一次或兩次，通常取決於精確的給藥方式，給藥的形式，指導給藥的說明，涉及的受試者和涉及的受試者的體重，和主管醫師或獸醫的首選和經驗。
實施例參照下面的實施例進一步詳細說明本發明，但是無論如何不是要限制權利要求書要求的本發明的範圍。
一般性說明涉及空氣敏感試劑或中間體的所有的反應在氮氣下和無水試劑中進行。硫酸鎂用作後處理程序中的乾燥劑，並且減壓蒸發溶劑。
方法A(±)-3-(萘-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物A1)向2-萘酚(5.0克，34.5毫摩爾)，(±)-3-奎寧環酚(guinuclidinol)(2.94克，23.1毫摩爾)，三苯基膦(9.0克，34.5毫摩爾)和四氫呋喃(100毫升)的混合物中加入室溫下經30分鐘加入偶氮二羧酸二乙酯(5.4毫升，34.5毫摩爾)。將反應混合物在50℃下攪拌20小時。加入氫氧化鈉水溶液(100毫升，1M)。用二氯甲烷萃取混合物(3×100毫升)。使用二氯甲烷，甲醇和濃氨水(89∶10∶1)在矽膠上進行色譜法，得到標題化合物。通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應的鹽。產率3.7克(43％)。Mp 140.9-141.6℃。
(±)-3-(4-苯基苯基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物A2)根據方法A從4-苯基苯酚製備。Mp 173.5-185.1℃。
(±)-3-(3-苯基苯基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷游離鹼(化合物A3)根據方法A從3-苯基苯酚製備。分離產物，為油狀物。
(±)-3-(2-苯基苯基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物A4)根據方法A從2-苯基苯酚製備。Mp 125.4℃。
(±)-3-(6-喹啉氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物A5)根據方法A從6-羥基喹啉製備。Mp 146.0-147.0℃。
(±)-3-(5-2，3-二氫化茚基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物A6)根據方法A從5-茚滿醇製備。Mp 149.3-150.5℃。
(±)-3-(5，6，7，8-四氫-2-萘基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物A7)根據方法A從5，6，7，8-四氫-2-萘酚製備。Mp 109.7-111.3℃。
方法B(±)-2-(1-氨雜-雙環[2.2.2]辛烷-3-基氧)-喹啉富馬酸鹽(化合物B1)室溫下攪拌(±)-3-奎寧環酚(2.0克，15.7毫摩爾)，2-氯喹啉(2.6克，15.7毫摩爾)和DMF(30毫升)的混合物。小批量加入氫化鈉(0.94克，23.6毫摩爾，60％油溶液)。將反應混合物在50℃下攪拌1.5小時。加入氫氧化鈉水溶液(50毫升，1M)之後用乙醚萃取混合物(3×50毫升)。合併的醚相用氫氧化鈉水溶液洗滌(2×50毫升，1M)。通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應的鹽。產率4.62克(79％)。Mp 160.0-160.5℃。
(±)-3-(6-氯-苯並噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B2)根據方法B從2，6-二氯苯並噻唑製備。Mp 203-205℃。
(±)-3-(苯並噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B3)根據方法B從2-氯苯並噻唑製備。Mp 173.7-174.2℃。
(±)-2-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷-3-基氧)-3-氯-喹喔啉富馬酸鹽(化合物B4)根據方法B從2，3-二氯喹喔啉製備。Mp 120.8-122.1℃。
(±)-3-(1-甲基-苯並咪唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B5)根據方法B從2-氯-1-甲基苯並咪唑製備。Mp 184.9-185.9℃。
(±)-3-(苯並噁唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B6)根據方法B從2-氯苯並噁唑製備。Mp 187.2-188.8℃。
(±)-2-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷-3-基氧)-喹喔啉富馬酸鹽(化合物B7)根據方法B從2-氯喹喔啉製備。Mp 127.7-128.5℃。
(±)-3-(6-苯基噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B8)根據方法B從3-氯-6-苯基噠嗪製備。Mp 168.5-172.0℃。
(±)-3-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B9)根據方法B從2-氯-5-苯基-1，3，4-噻二唑製備。Mp 168.5-172.0℃。
(±)-3-(5-溴-噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B10)根據方法B從2，5-二溴噻唑製備，0℃作為反應溫度。Mp157.8-162.1℃。
(±)-3-(1，2-苯並異噻唑-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B11)根據方法B從3-氯-1，2-苯並異噻唑製備。Mp 172.3-173.6℃。
(±)-3-(5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B12)根據方法B從3-氯-5-苯基-1，2，4-噻二唑製備。Mp 155.0-159.3℃。
(±)-3-(6-溴-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B13)根據方法B從3，6-二溴噠嗪製備。Mp 152.8℃。
(±)-3-(6-氯-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B14)
根據方法B從3，6-二氯噠嗪製備。Mp 164-164.5℃。
(±)-3-(3，4，5-三氯-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B15)根據方法B從四氯噻吩製備，使用的條件叔丁醇鉀，冠醚(18∶6)。Mp 188-189.4℃。
(±)-3-(3-甲氧基-2-喹喔啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B16)45℃下將(±)-2-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷-3-基氧)-3-氯-喹喔啉(化合物B4；1.38克，4.76毫摩爾)，碳酸銫(cecium)(1.55克，4.76毫摩爾)和甲醇(15毫升)的混合物攪拌3小時。加入氫氧化鈉水溶液(50毫升，1M)之後用乙醚萃取混合物(3×50毫升)。通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應的鹽。產率0.51克(27％)。Mp 168.5-170.0℃。
(±)-3-[5-(3-噻吩基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B17)根據方法B從2-氯-5-(3-噻吩基)-1，3，4-噻二唑製備。Mp 186-188℃。
(±)-3-[(1，3-二酮)-2-異吲哚基-甲氧基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B18)根據方法B從N-(2-溴甲基)-苯鄰二甲醯亞胺(phtalimid)製備。Mp 212-213℃。
(±)-3-[(1，3-二酮)-2-異吲哚基-乙氧基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷游離鹼(化合物B19)根據方法B從N-(2-溴乙基)-苯鄰二甲醯亞胺(phtalimid)製備，分離游離鹼，油狀物。
(±)-3-(苯並三唑-1-基氧)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物B20)根據方法B從1-(氯甲基)-1H-苯並三唑製備。Mp 163.3-164.5℃。
方法C(±)-2-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷-3-基氧)-喹喔啉甲基鎓碘化物鹽(化合物C1)-70℃下加入(±)-3-(喹喔啉-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷(1.27克，5.0毫摩爾)二氯甲烷(10毫升)的混合物經10分鐘加入溶解於二氯甲烷(1.5毫升)中的碘甲烷(0.31克，5.0毫摩爾)。反應在-70℃下攪拌40分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。過濾分離沉澱物。Mp 229-230℃。
(±)-2-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷-3-基氧)-喹啉甲基鎓碘化物(化合物C2)根據方法C從(±)-2-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷-3-基氧)-喹啉製備。Mp 156.6-175.2℃。
(±)-3-(1，2-苯並異噻唑-3-基氧)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷甲基鎓碘化物(化合物C3)根據方法C從(±)-3-(1，2-苯並異噻唑-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷製備。Mp 180.1-186.4℃。
方法D(±)-3-(5-苯基-噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物D1)
回流下將(±)-3-(5-溴-噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷(1.25克，4.32毫摩爾)，苯基硼酸(0.791克，6.48毫摩爾)，Pd(PPh3)4(0.150克，0.13毫摩爾)，碳酸鉀水溶液(6.5毫升，2M)，1，3-丙二醇(0.97毫升，13.0毫摩爾)和1，2-二甲氧基乙烷(30毫升)的混合物攪拌15小時。加入氫氧化鈉水溶液(50毫升，1M)，用乙酸乙酯萃取混合物(3×50毫升)。使用二氯甲烷，甲醇和濃氨水(89∶10∶1)在矽膠上進行色譜法，得到標題化合物。通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應的鹽.Mp 170.9-172.2℃。
(±)-3-[5-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物D2)根據方法D製備。Mp 84.3-86.3℃。
(±)-3-[5-(3-噻吩基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物D3)根據方法D製備。Mp 68.5-74.3℃。
(±)-3-[5-(2-噻吩基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物D4)根據方法D製備。Mp 152.6-154.9℃。
(±)-3-[5-(3-呋喃基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物D5)根據方法D製備。Mp 172.6-136.2℃。
(±)-3-[5-(3-吡啶基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物D6)根據方法D製備。Mp 82.7-86.0℃。
(±)-3-[6-(3-噻吩基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物D7)根據方法D從(±)-3-(6-溴-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷製備。Mp 197.9℃。
(±)-3-[6-(2-噻吩基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物D8)根據方法D從(±)-3-(6-溴-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷製備。Mp 180.3-191.1℃。
(±)-3-[6-(2-呋喃基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物D9)根據方法D從(±)-3-(6-溴-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷製備。Mp 175.8-178.2℃。
(±)-3-[6-(3-呋喃基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物D10)根據方法D從(±)-3-(6-溴-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷製備。Mp 224.8-225.4℃。
(±)-3-[6-(3-吡啶基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物D11)根據方法D從(±)-3-(6-溴-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷製備。Mp 137.2-143.2℃。
方法E(±)-3-(4-苯基苯基-甲氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物E1)50℃下，將(±)-3-奎寧環酚(2.0克，15.7毫摩爾)，4-苯基苄基氯(3.2克，15.7毫摩爾)，氫化鈉，60％油溶液(1.26克，31.4毫摩爾)和DMF(30毫升)的混合物攪拌4.5小時。加入氫氧化鈉水溶液(100毫升，1M)。用乙醚萃取混合物(3×50毫升)。使用二氯甲烷，甲醇和濃氨水(89∶10∶1)在矽膠上進行色譜法，得到標題化合物。產率2.0克(29％)。
通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應的鹽。Mp 159.8-160.4℃。
該化合物也可以稱作(±)-3-(聯苯基-4-基-甲氧基)-奎寧環。
方法F(±)-3-(2-苯基-咪唑並[1，2-b]噠嗪-6-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物F1)室溫下向DMF(30毫升)中6-氯-2-苯基-咪唑並[1，2-b]噠嗪(根據J.Heterocycl.Chem.39，737，2002製備)(3.6克，15.7毫摩爾)，(±)-3-奎寧環酚(2.0克，15.7毫摩爾)的混合物經20分鐘加入氫化鈉(1.26克，31.4毫摩爾)，接著在50℃下攪拌4小時。加入氫氧化鈉水溶液(100毫升，1M)。用乙醚萃取混合物(3×100毫升)。使用二氯甲烷，甲醇和濃氨水(89∶10∶1)在矽膠上進行色譜法，得到標題化合物。產率2.9克(57％)。
通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應的鹽。Mp 211-216℃。
方法G(±)-3-(二苯並呋喃-2-基氧)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷富馬酸鹽(化合物G1)室溫下向(±)-3-奎寧環酚(3.0克，23.6毫摩爾)，2-羥基二苯並呋喃(4.3克，23.6毫摩爾)，三苯基膦(9.29克，35.4毫摩爾)和THF的混合物經40分鐘加入偶氮二羧酸二乙酯(6.3毫升，35.4毫摩爾)。將混合物在50℃下攪拌7天。加入氫氧化鈉水溶液(100毫升，1M)。用二氯甲烷萃取混合物(3×100毫升)。使用二氯甲烷，甲醇和濃氨水(89∶10∶1)在矽膠上進行色譜法，得到標題化合物。產率2.0克(29％)。
通過加入用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)獲得相應的鹽。Mp 131.3-133.8℃。
該化合物也可以稱作(±)-3-(二苯並呋喃-2-基氧)-奎寧環。
生物學活性大鼠腦中3H-α-銀環蛇毒素結合的體外抑制在該實施例中，測定了本發明的化合物與α7-亞型菸鹼受體的結合親和性。
α-銀環蛇毒素是從眼鏡蛇科銀環蛇(Bungarus multicinctus)的毒液分離的一種肽。它對神經元和神經肌肉菸鹼受體具有高親和性，在其中它作為有效的拮抗劑。
3H-α-銀環蛇毒素標記腦中發現的α7-亞基異構體和神經肌肉接合處中的α1-異構體形成的菸鹼乙醯膽鹼受體。
組織製備在0-4℃下進行製備。使用Ultra-Turrax勻化器，在含有118mMNaCl，4.8mM KCl，1.2mMMgSO4和2.5mM CaCl2(pH7.5)的15毫升的20mM Hepes緩衝液中將來自雄性Wistar大鼠(150-250克)的大腦皮質勻化10秒鐘。將組織混懸液以27000xg離心10分鐘。棄除上清液，並且通過在20毫升新鮮緩衝液中以27000xg離心10分鐘將沉澱(pellet)清洗兩次，並且然後將最後的沉澱重新懸浮於含有0.01％BSA的新鮮緩衝液中(每克原組織35毫升)並且用於結合測試。
分析向25微升的分析溶液和25微升的3H-α-銀環蛇毒素(2nM，終濃度)加入500微升勻漿等份並且混合併且在37℃下溫育2小時。利用(-)-菸鹼(1mM，終濃度)測定非特異性結合。溫育之後，向樣品加入5毫升含有0.05％PEI的冰冷卻Hepes緩衝液，並且直接倒入抽吸的Whatman GF/C玻璃纖維過濾器(預先在0.1％PEI中浸漬至少6小時)，立刻用2×5毫升的冰冷卻緩衝液洗滌。
通過常規液體閃爍計數測定過濾器上放射性的量。特異性結合是總的結合減去非特異性結合。
給出IC50分析值(抑制50％3H-α-銀環蛇毒素的特異性結合的試驗物質的濃度)。
下面的表1給出這些實驗的結果。
表13H-α-銀環蛇毒素結合的抑制

權利要求
1.式I代表的奎寧環衍生物 其對映異構體，或者其對映異構體的混合物，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓鹽，其中， 代表單鍵或雙鍵；n是1，2或3；X代表選自下面的連接基團-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-S-CH2-CH2-，-CH2-，-C(＝CH2)-，-NH-，-N(烷基)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-， 和 和A代表單環或多環，碳環或雜環基團，任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次，或者帶有另一個單環或多環、碳環或雜環基團，所述附加的單環或多環、碳環或雜環基團可以任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次；但是前提是，如果X代表O或S；則A不是苯基或被除了苯基之外的取代基取代的苯基。
2.權利要求1的奎寧環衍生物，其中 代表單共價鍵。
3.權利要求1或2的奎寧環衍生物，其中n是1，2或3。
4.權利要求1-3任一項的奎寧環衍生物，其中X代表選自-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-和-CH2-的連接基團。
5.權利要求1-4任一項的奎寧環衍生物，其中A代表單環或多環碳環基團，選自苯基；2，3-二氫化茚基，特別是4-2，3-二氫化茚基和5-2，3-二氫化茚基；茚基，特別是1-茚基，2-茚基和3-茚基；萘基，特別是1-萘基和2-萘基；5，6，7，8-四氫-萘基，特別是5，6，7，8-四氫-1-萘基和5，6，7，8-四氫-2-萘基；薁基，特別是1-薁基，2-薁基和3-薁基；和芴基，特別是1-芴基，2-芴基，3-芴基和4-芴基；和蒽基，特別是1-蒽基和2-蒽基；其中碳環基團任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或兩次。
6.權利要求1-4任一項的奎寧環衍生物，其中A代表芳香單環或多環碳環基團，選自苯基；茚基，特別是1-茚基，2-茚基和3-茚基；萘基，特別是1-萘基和2-萘基；薁基，特別是1-薁基，2-薁基和3-薁基；和蒽基，特別是1-蒽基和2-蒽基；其中芳香碳環基團任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯，和苯基的取代基取代一次或兩次。
7. 權利要求5的奎寧環衍生物，其為(±)-3-(2-苯基苯基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(3-苯基苯基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(4-苯基苯基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(4-苯基苯基-甲氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(萘-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(5，6，7，8-四氫-2-萘基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；或(±)-3-(5-2，3-二氫化茚基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；或者其對映異構體，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓鹽。
8.權利要求1-4任一項的奎寧環衍生物，其中A代表單環或多環雜環基團，選自吡啶基，特別是吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基；噻吩基，特別是噻吩-2-基和噻吩-3-基；呋喃基，特別是呋喃-2-基和呋喃-3-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-基和噠嗪-4-基；噻唑基，特別是噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基；噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑-2-基，1，3，4-噻二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基和1，2，4-噻二唑-5-基；喹啉基，特別是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基和喹啉-6-基；喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-基和喹喔啉-3-基；苯並咪唑基，特別是苯並咪唑-2-基；苯並噁唑基，特別是苯並噁唑-2-基；苯並噻唑基，特別是苯並噻唑-2-基；其中單環或多環雜環基團任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次，或者帶有另一個單環或多環、碳環或雜環基團，所述附加的單環或多環、碳環或雜環基團可以任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次。
9.權利要求1-4任一項的奎寧環衍生物，其中A代表單環雜環基團，選自吡啶基，特別是吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基；噻吩基，特別是噻吩-2-基和噻吩-3-基；呋喃基，特別是呋喃-2-基和呋喃-3-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-基和噠嗪-4-基；噻唑基，特別是噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基；噻二唑基，特別是1，3，4-噻二唑-2-基，1，3，4-噻二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基和1，2，4-噻二唑-5-基；其中單環雜環基團任選地被選自烷基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基和3-吡啶基的取代基取代一次或多次，其中苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，和3-吡啶基基團可以任選地被選自烷基，環烷基，烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2和苯基的取代基取代一次或兩次。
10.權利要求9的奎寧環衍生物，其是(±)-3-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(5-溴-噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(5-苯基-噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[5-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[5-(3-噻吩基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[5-(2-噻吩基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[5-(3-呋喃基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[5-(3-吡啶基)-噻唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-氯-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-溴-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-苯基-噠嗪-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-噻吩基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2-噻吩基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(2-呋喃基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-呋喃基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[6-(3-吡啶基)-噠嗪-3-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；或(±)-3-[5-(2-噻吩基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；或者其對映異構體，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓鹽。
11.權利要求1-4任一項的奎寧環衍生物，其中A代表多環雜環基團，選自吲哚基，特別是吲哚-2-基和吲哚-3-基；異吲哚基，特別是異吲哚-2-基；喹啉基，特別是喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基和喹啉-6-基；喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-基和喹喔啉-3-基；苯並咪唑基，特別是苯並咪唑-2-基；苯並噁唑基，特別是苯並噁唑-2-基；苯並噻唑基，特別是苯並噻唑-2-基；苯並異噻唑基，特別是苯並異噻唑-3-基；苯並三唑基，特別是1，2，3-苯並三唑-1-基；咪唑並[1，2-b]噠嗪基，特別是咪唑並[1，2-b]噠嗪-6-基；二苯並呋喃基，特別是二苯並呋喃-2-基；其中單環或多環雜環基團任選地被選自烷基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2和苯基的取代基取代一次或多次，其中苯基可以任選地被選自烷基，環烷基，烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2和苯基的取代基取代一次或多次。
12.權利要求11的奎寧環衍生物，其是(±)-3-[(1，3-二酮)-2-異吲哚-甲氧基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-[(1，3-二酮)-2-異吲哚-乙氧基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(2-喹啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(2-喹啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷甲基鎓碘化物；(±)-3-(6-喹啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(2-喹喔啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(2-喹喔啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷甲基鎓碘化物；(±)-3-(3-氯-2-喹喔啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(3-甲氧基-2-喹喔啉基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(苯並噁唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(苯並噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(6-氯-苯並噻唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(1，2-苯並異噻唑-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(1，2-苯並異噻唑-3-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；(±)-3-(1-甲基-苯並咪唑-2-基氧)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；或(±)-3-[苯並三唑-1-基氧]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷；或者其對映異構體，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓鹽。
13.權利要求1的奎寧環衍生物，由式II代表， 其中， 代表單鍵或雙鍵；n是1，2或3；X代表選自下面的連接基團-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-S-CH2-CH2-，-CH2-，-C(＝CH2)-，-NH-，-N(烷基)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-， 和 和Y代表O，S，SO2或NR』，其中R』代表氫或烷基。
14.權利要求13的奎寧環衍生物，，其中 代表單共價鍵。
15.權利要求13或14的奎寧環衍生物，其中n是1，2或3。
16.權利要求13-15任一項的奎寧環衍生物，其中X代表選自-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-和-CH2-的連接基團。
17.權利要求13-15任一項的奎寧環衍生物，其中Y代表O，S，SO2或NR』，其中R』代表氫或烷基。
18.權利要求13的奎寧環衍生物，其是(±)-3-(二苯並呋喃-2-基氧)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷；或者其對映異構體，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓鹽。
19.權利要求1的奎寧環衍生物，由式III代表， 其中， 代表單鍵或雙鍵；n是1，2或3；X代表選自下面的連接基團-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-S-CH2-CH2-，-CH2-，-C(＝CH2)-，-NH-，-N(烷基)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-， 和 和B代表單環或多環，碳環或雜環基團，任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次，或者帶有另一個單環或多環、碳環或雜環基團，所述附加的單環或多環、碳環或雜環基團可以任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次。
20.權利要求19的奎寧環衍生物，其中 代表單共價鍵。
21.權利要求19或20的奎寧環衍生物，其中n是1，2或3。
22.權利要求19-21任一項的奎寧環衍生物，其中X代表選自-O-，-O-CH2-，-O-CH2-CH2-，-S-和-CH2-的連接基團。
23.權利要求19-22任一項的奎寧環衍生物，其中B代表單環或多環，碳環或雜環基團，任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次，或者帶有另一個單環或多環、碳環或雜環基團，所述附加的單環或多環、碳環或雜環基團可以任選地被選自烷基，環烷基，環烷基-烷基，烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，環烷氧基，環烷氧基-烷基，環烷氧基-烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2，羧基，氨基甲醯基，醯氨基，氨磺醯和苯基的取代基取代一次或多次。
24.權利要求23的奎寧環衍生物，其中B代表苯基，該苯基任選地被選自烷基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，滷原子，CF3，CN，NO2，NH2和苯基的取代基取代一次或兩次。
25.權利要求24的奎寧環衍生物，其是(±)-3-(2-苯基-咪唑並[1，2-b]噠嗪-6-基氧)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷；或者其對映異構體，或者其藥學可接受加成鹽，或者其鎓鹽。
26.含有治療有效量的權利要求1-25任一項的奎寧環衍生物或者其藥學可接受加成鹽的藥物組合物。
27.權利要求1-25任一項的奎寧環衍生物或者其藥學可接受加成鹽用於製備治療、預防或減輕哺乳動物包括人的疾病或障礙或病症的藥物組合物/藥物的用途，所述疾病，障礙或病症應答膽鹼能受體和/或單胺受體的調節。
28.根據權利要求27的用途，其中所述疾病、障礙或病症與中樞神經系統有關。
29.根據權利要求28的用途，其中所述疾病、障礙或病症是焦慮，認知障礙，學習缺陷，記憶缺陷和機能障礙，早老性痴呆，注意力缺陷，注意力渙散多動症(ADHD)，帕金森病，亨廷頓氏舞蹈症，肌萎縮側索硬化，圖雷特症候群，精神病，抑鬱症，躁狂，躁狂抑鬱症，精神分裂症，強迫觀念與行為障礙(OCD)，驚恐性障礙，進食障礙例如神經性厭食症，食慾過盛和肥胖，發作性睡眠，傷害性知覺，AIDS-痴呆，老年痴呆，外周神經病，孤獨症，誦讀困難，遲發性運動障礙，運動過度，癲癇，食慾過盛，創傷後症候群，社交恐怖症，睡眠障礙，假性痴呆，甘塞症候群，月經前症候群，晚黃體期症候群，慢性疲勞症候群，緘默症，拔毛髮癖和時差感。
30.根據權利要求27的用途，其中所述疾病、障礙或病症與平滑肌收縮相關，包括驚厥病症，心絞痛，早產，抽搐，腹瀉，哮喘，癲癇，遲發性運動障礙，運動過度，早洩和勃起困難。
31.根據權利要求27的用途，其中所述疾病、障礙或病症與內分泌系統相關，例如甲狀腺毒症，嗜鉻細胞瘤，高血壓和心律不齊。
32.根據權利要求27的用途，其中所述疾病、障礙或病症是神經變性障礙，包括短暫缺氧症和誘發性神經變性。
33.根據權利要求27的用途，其中所述疾病、障礙或病症是炎症疾病，包括炎性皮膚病例如粉刺和酒渣鼻，Chron’s病，炎性腸病，潰瘍性結腸炎和腹瀉。
34.根據權利要求27的用途，其中所述疾病、障礙或病症是急性、慢性或復發性輕度、中度甚至嚴重疼痛，由偏頭痛引起的疼痛、手術後疼痛、幻肢疼痛，神經病性疼痛，慢性頭痛，中樞疼痛，與糖尿病性神經病、治療後神經痛或外周神經損傷相關的疼痛。
35.根據權利要求27的用途，其中所述疾病、障礙或病症與終止成癮物質的使用引起的脫癮症狀相關，包括含有菸鹼的產物例如菸草、阿片樣物質例如海洛因、古柯鹼和嗎啡，苯並二氮雜草和苯並二氮雜樣藥物以及酒精。
36.治療、預防或減輕活動物體包括人的疾病或障礙或病症的方法，所述疾病或障礙或病症應答膽鹼能受體和/或單胺受體的調節，該方法包括對需要的這樣的活動物體施用治療有效量的權利要求1-25任一項的奎寧環衍生物的步驟。
全文摘要
本發明涉及新的奎寧環衍生物及其作為藥物的用途。由於它們的藥學性質，本發明的化合物可以用於治療與中樞神經系統(CNS)，外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統相關的疾病或病症，與平滑肌收縮相關的疾病或病症，內分泌疾病或病症，與神經退化相關的疾病或病症，與炎症相關的疾病或病症，疼痛以及終止化學物質濫用引起的脫癮症狀等諸多疾病或病症。
文檔編號A61P1/14GK1675205SQ03819078
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月13日 優先權日2002年8月14日
發明者D·皮特斯, G·M·奧爾森, E·O·尼爾森, P·K·阿林格, T·D·喬根森 申請人:神經研究公司