左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑及其製備方法
2023-07-19 09:43:41 2
左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑及其製備方法，該左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑以5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯並咪唑和過氧化羥基異丙苯為原料，在四異丙醇鈦、D-(-)-酒石酸二乙酯和三乙胺體系催化下得到左旋泮託拉唑粗品，經丙酮重結晶得到左旋泮託拉唑精品，與NaOH反應得到左旋泮託拉唑鈉，經氣流超細粉碎，凍幹製得。本發明的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑具有澄清度好、穩定性高、純度高、雜質少、顆粒小、比表面積大、溶解性好、毒副作用小、不易過敏等優點。
【專利說明】左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑及其製備方法，屬於醫藥
【技術領域】。
【背景技術】
[0002] 左旋泮託拉唑鈉 （Levpantoprazole Sodium),化學名稱為：S-(-)_5-二氟甲氧 基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑鈉，是繼奧美拉唑、 蘭索拉唑之後的第三代質子泵抑制劑，是目前已應用於臨床的泮託拉唑的單一對應異構體 s-(-)-泮託拉唑的鈉鹽。該藥主要用於治療：①消化性潰瘍出血。②非留體類抗炎藥引起 的急性胃黏膜損傷和應激狀態下潰瘍大出血的發生；③全身麻醉或大手術後以及衰弱昏迷 患者防止胃酸反流合併吸入性肺炎。該藥在弱酸條件下穩定，在強酸條件下很快被激活與 其它藥物相互作用小，其特點是在代謝過程中不易與細胞色素 P450作用而氧化失效，生 物利用度較之奧美拉唑提高7倍，在與其它藥物配用時安全性和有效性均高於奧美拉唑和 蘭索拉唑，在弱酸性環境下也較奧美拉唑和蘭索拉唑穩定。臨床上已經證明較外消旋體和 R-構型的泮託拉唑，S-構型泮託拉唑的療效好、毒副作用低。
[0003] 現有的左旋泮託拉唑鈉存在澄清度低、穩定性差、純度低、雜質多、顆粒大、比表面 積小、溶解性差、毒副作用大、容易過敏等缺點。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在於提供一種左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑及其製備方 法，使左旋泮託拉唑鈉具有澄清度好、穩定性高、純度高、雜質少、顆粒小、比表面積大、溶解 性好、毒副作用小、不易過敏等優點。
[0005] 為解決上述技術問題，本發明的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑以5-二 氟甲氧基-2-[[ (3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫]-1H-苯並咪唑和過氧化羥基異丙 苯為原料，在四異丙醇鈦、D-(-)_酒石酸二乙酯和三乙胺體系催化下得到左旋泮託拉唑粗 品，經丙酮重結晶得到左旋泮託拉唑精品，與NaOH反應得到左旋泮託拉唑鈉，經氣流超細 粉碎，凍幹製得。
[0006] 為解決上述技術問題，本發明的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑的製備方 法，該方法包括如下步驟： 步驟1，將5_二氣甲氧基_2_[ [ (3, 4_二甲氧基_2_批陡基）甲基]硫]-1H-苯並咪 唑、乙酸乙酯、純化水、D-(-)-酒石酸二乙酯和四異丙醇鈦混合，攪拌升溫至60?65°C成透 明溶液，進行保溫攪拌反應，然後反應液降溫，加入三乙胺，攪拌後緩慢滴加80%過氧化羥 基異丙苯進行反應，反應結束後加入12%氨水溶液萃取，合併水相，用濃乙酸調節pH，再用 乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粉紅色固體左旋泮託拉唑 粗品，用丙酮重結晶，得白色固體左旋泮託拉唑精品； 步驟2,將丁酮、NaOH溶液和左旋泮託拉唑混合，升溫攪拌反應，過濾上層有機相，向濾 液中滴加乙醚，有大量固體析出，過濾，濾餅用丙酮精製，過濾，真空乾燥得高純度左旋泮託 拉唑鈉白色粉末狀固體； 步驟3,將乾燥的左旋泮託拉唑鈉用氣流粉碎成超細粉體，然後將左旋泮託拉唑鈉的特 種超細粉體溶於注射用水，進行低溫預凍，然後緩慢升溫，進行低溫真空乾燥，最後進行升 溫真空乾燥製得左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑。
[0007] 作為本發明的改進，該步驟1中乙酸乙酯的重量為5-二氟甲氧基_2-[[ (3, 4-二 甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫]-1H-苯並咪唑的6?10倍，5-二氟甲氧基-2-[[(3, 4-二 甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫]-1H-苯並咪唑與D-(-)-酒石酸二乙酯的摩爾比為1 :0. 8? 1 :1· 2。
[0008] 作為本發明的改進，該步驟1中D-(-)_酒石酸二乙酯與四異丙醇鈦的摩爾比為2 : 1?4 :1，D-(-)-酒石酸二乙酯與純化水的摩爾比為2 :1?3 :1。
[0009] 作為本發明的改進，該步驟1中反應液降溫至20?25°C後加入三乙胺，5-二氟甲 氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫]-1H-苯並咪唑與三乙胺的摩爾比為1 : 0.3?1 :0· 6, 5-二氟甲氧基-2-[[ (3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫]-1H-苯並咪唑 與過氧化羥基異丙苯的摩爾比為1 :1. 2?1 :2。
[0010] 作為本發明的改進，該步驟1中用濃乙酸調節pH為7?7. 5。
[0011] 作為本發明的改進，該步驟2中NaOH溶液濃度為20%?30%，NaOH與左旋泮託拉 唑的摩爾比為1 :1?1. 2 :1，反應溫度為40?50°C，真空乾燥溫度為45?50°C。
[0012] 作為本發明的改進，該步驟3中氣流粉碎採用多級粉碎，超細粉體的顆粒直徑為 0· 5 ?3 μ m〇
[0013] 作為本發明的改進，該步驟3中氣流粉碎採用二級對噴式氣流粉碎，氣流粉碎的 氣流速度為350?450m/s。
[0014] 作為本發明的改進，該步驟3中左旋泮託拉唑鈉的特種超細粉體為20?40克，溶 於注射用水，加至2000 ml，配製1000瓶，進行低溫預凍，預凍溫度為-40?-35°C，預凍時 間為2?3小時，然後緩慢升溫，進行低溫真空乾燥，低溫真空乾燥的溫度為-5?0°C，乾燥 時間為22?24小時；再繼續升溫，進行升溫真空乾燥製得左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍 幹製劑，升溫真空乾燥溫度為30?35°C，乾燥時間為6?8小時。
[0015] 與現有技術相比，本發明的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑具有澄清度 好、穩定性高、純度高、雜質少、顆粒小、比表面積大、溶解性好的特點，可以避免輔料的使 用，減少了雜質，減少了毒副作用和過敏反應，增加了安全性。比表面積大，表面能也相應增 力口，使其具有較好的分散性和吸附性能。在配液時能夠充分的溶解、迅速的溶解，可提高有 效成分的利用率，降低藥物消耗，增強藥品療效。隨著粒度的變小，粒子的表面原子數成倍 增加，使其具有較強的表面活性和催化性，更容易吸收，容易達到患病部位。可提高配液速 度，降低在配液過程中產生有關雜質，提高藥品質量。
【具體實施方式】
[0016] 下面結合具體實施例對本發明的實施方案作詳細的說明。應當理解，本發明的實 施並不局限於下面的實施例，對本發明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發 明的保護範圍。
[0017] 實施例1 在反應器中依次加入5-二氟甲氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基] 硫]-1H-苯並咪唑367克（lmol)、乙酸乙酯2. 4L (2. 20千克)、純化水5ml (0. 28mol)、 D-(-)-酒石酸二乙酯165克（0.8mol)和四異丙醇鈦57克（0· 2mol)，攪拌升溫至60°C成透 明溶液，保溫攪拌反應1小時，反應液降溫至20°C，加入三乙胺42ml (0. 3mol)，攪拌15分 鍾後，然後緩慢滴加80%過氧化羥基異丙苯172 ml (1. 2mol)，在20°C下進行反應，用HPLC 跟蹤至原料殘餘降低至1%以下後，結束反應，加入12%氨水溶液萃取，合併水相，用濃乙酸 調節pH=7. 5,再用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粉紅色固 體左旋泮託拉唑粗品。用丙酮重結晶，得白色固體左旋泮託拉唑精品268克，純度為99. 8%。
[0018] 在反應器中依次加入丁酮L 4 L、20%Na0H溶液103ml (0· 626mol)和左旋泮託拉 唑240克（0. 626mol)，在40°C攪拌反應15分鐘，過濾上層有機相，向濾液中滴加乙醚，有大 量固體析出，過濾，濾餅用丙酮精製，過濾，在45°C真空乾燥得高純度左旋泮託拉唑鈉白色 粉末狀固體219克，純度為99. 9%。
[0019] 將乾燥的高純度左旋泮託拉唑鈉用二級對噴式氣流粉碎成超細粉體。左旋泮託拉 唑鈉結晶體通過加料鬥，通過進料管線進入粗粉碎倉的噴槍，被噴槍的高速氣流噴出在粗 粉碎倉中進行對撞粉碎，通過循環管線進行反覆循環對撞。達到一定粒度大小後，通過出料 口進入細粉碎倉的噴槍，被噴槍的高速氣流噴出在細粉碎倉中再次進行對撞粉碎，通過循 環管線進行反覆循環對撞，達到標準大小粒度後，通過產品回收管進入產品收集桶回收。通 過控制氣流速度，可以控制產品的粒徑大小。控制粉碎氣流速度為350m/s，得到超細粉體 的顆粒直徑為1?3μπι，進行回收。
[0020] 將左旋泮託拉唑鈉的特種超細粉體20克溶於注射用水，加注射用水至2000 ml， 配製1000瓶，進行低溫預凍，預凍溫度為-40°c，預凍時間為2小時，然後緩慢升溫，進行低 溫真空乾燥，低溫真空乾燥的溫度為_5°C，乾燥時間為24小時；再繼續升溫，進行升溫真空 乾燥製得左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑，升溫真空乾燥溫度為35°C，乾燥時間為 6小時。
[0021] 加速試驗隨機取實施例1製備的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑樣品1 批，將其批號命名為20120101，置於40°C且75%溼度避光環境中，分別於放置後第1、2、3、6 個月末取樣考察，與〇月考察數據進行比較，試驗結果見表1。
[0022] 該批樣品在25°C且65%溼度避光環境中的長期試驗結果見表2。
[0023] 實施例2 在反應器中依次加入5-二氟甲氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基] 硫]-1H-苯並咪唑367克（lmol)、乙酸乙酯3.3L(2.94千克)、純化水7ml (0.4mol)、 D-(-)-酒石酸二乙酯206克（lmol)和四異丙醇鈦94克（0· 33mol)，攪拌升溫至62°C成透 明溶液，保溫攪拌反應1小時，反應液降溫至22°C，加入三乙胺63ml (0. 45mol)，攪拌15分 鍾後，然後緩慢滴加80%過氧化羥基異丙苯230 ml (1. 6mol)，在22°C下進行反應，用HPLC 跟蹤至原料殘餘降低至1%以下後，結束反應，加入12%氨水溶液萃取，合併水相，用濃乙酸 調節pH=7,再用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粉紅色固體 左旋泮託拉唑粗品。用丙酮重結晶，得白色固體左旋泮託拉唑精品271克，純度為99. 9%。
[0024] 在反應器中依次加入丁酮L6 L、25%Na0H溶液86ml (0.689mol)和左旋泮託拉唑 240克（0. 626mol)，在45°C攪拌反應15分鐘，過濾上層有機相，向濾液中滴加乙醚，有大量 固體析出，過濾，濾餅用丙酮精製，過濾，在47°C真空乾燥得高純度左旋泮託拉唑鈉白色粉 末狀固體221克，純度為99. 9%。
[0025] 將乾燥的高純度左旋泮託拉唑鈉用二級對噴式氣流粉碎成超細粉體。左旋泮託拉 唑鈉結晶體通過加料鬥，通過進料管線進入粗粉碎倉的噴槍，被噴槍的高速氣流噴出在粗 粉碎倉中進行對撞粉碎，通過循環管線進行反覆循環對撞。達到一定粒度大小後，通過出料 口進入細粉碎倉的噴槍，被噴槍的高速氣流噴出在細粉碎倉中再次進行對撞粉碎，通過循 環管線進行反覆循環對撞，達到標準大小粒度後，通過產品回收管進入產品收集桶回收。通 過控制氣流速度，可以控制產品的粒徑大小。控制粉碎氣流速度為400m/s，得到超細粉體 的顆粒直徑為〇· 8?1. 5 μ m，進行回收。
[0026] 將左旋泮託拉唑鈉的特種超細粉體30克溶於注射用水，加注射用水至2000 ml， 配製1000瓶，進行低溫預凍，預凍溫度為-37°C，預凍時間為2. 5小時，然後緩慢升溫，進行 低溫真空乾燥，低溫真空乾燥的溫度為_2°C，乾燥時間為23小時；再繼續升溫，進行升溫真 空乾燥製得左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑，升溫真空乾燥溫度為32°C，乾燥時間 為7小時。
[0027] 加速試驗隨機取實施例2製備的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑樣品1 批，將其批號命名為20120102,置於40°C且75%溼度避光環境中，分別於放置後第1、2、3、6 個月末取樣考察，與〇月考察數據進行比較，試驗結果見表1。
[0028] 該批樣品在25°C且65%溼度避光環境中的長期試驗結果見表2。
[0029] 實施例3 在反應器中依次加入5-二氟甲氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基] 硫]-1H-苯並咪唑367克（lmol)、乙酸乙酯4.1L(3.67千克）、純化水11ml (0.6mol)、 D-(-)_酒石酸二乙酯247克（1.2mol)和四異丙醇鈦171克（0.6mol)，攪拌升溫至65°C成透 明溶液，保溫攪拌反應1小時，反應液降溫至25°C，加入三乙胺84ml (0. 6mol)，攪拌15分 鍾後，然後緩慢滴加80%過氧化羥基異丙苯287ml (2mol)，在25°C下進行反應，用HPLC跟 蹤至原料殘餘降低至1%以下後，結束反應，加入12%氨水溶液萃取，合併水相，用濃乙酸調 節pH=7,再用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粉紅色固體左 旋泮託拉唑粗品。用丙酮重結晶，得白色固體左旋泮託拉唑精品273克，純度為99. 8%。
[0030] 在反應器中依次加入丁酮1. 8 L、30%Na0H溶液75ml (0· 75mol)和左旋泮託拉唑 240克（0. 626mol)，在50°C攪拌反應15分鐘，過濾上層有機相，向濾液中滴加乙醚，有大量 固體析出，過濾，濾餅用丙酮精製，過濾，在50°C真空乾燥得高純度左旋泮託拉唑鈉白色粉 末狀固體224克，純度為99. 9%。
[0031] 將乾燥的高純度左旋泮託拉唑鈉用二級對噴式氣流粉碎成超細粉體。左旋泮託拉 唑鈉結晶體通過加料鬥，通過進料管線進入粗粉碎倉的噴槍，被噴槍的高速氣流噴出在粗 粉碎倉中進行對撞粉碎，通過循環管線進行反覆循環對撞。達到一定粒度大小後，通過出料 口進入細粉碎倉的噴槍，被噴槍的高速氣流噴出在細粉碎倉中再次進行對撞粉碎，通過循 環管線進行反覆循環對撞，達到標準大小粒度後，通過產品回收管進入產品收集桶回收。通 過控制氣流速度，可以控制產品的粒徑大小。控制粉碎氣流速度為450m/s，得到超細粉體 的顆粒直徑為〇· 5?1. 2 μ m，進行回收。
[0032] 將左旋泮託拉唑鈉的特種超細粉體40克溶於注射用水，加注射用水至2000 ml， 配製1000瓶，進行低溫預凍，預凍溫度為-35°C，預凍時間為3小時，然後緩慢升溫，進行低 溫真空乾燥，低溫真空乾燥的溫度為〇°C，乾燥時間為22小時；再繼續升溫，進行升溫真空 乾燥製得左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑，升溫真空乾燥溫度為30°C，乾燥時間為 8小時。
[0033] 加速試驗隨機取實施例3製備的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑樣品1 批，將其批號命名為20120103,置於40°C且75%溼度避光環境中，分別於放置後第1、2、3、6 個月末取樣考察，與〇月考察數據進行比較，試驗結果見表1。
[0034] 該批樣品在25°C且65%溼度避光環境中的長期試驗結果見表2。
[0035] 表 1
【權利要求】
1. 一種左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑，其特徵在於：所述左旋泮託拉唑鈉特 種超細粉體凍幹製劑以5-二氟甲氧基-2-[[ (3, 4-二甲氧基-2-批陡基）甲基]硫]-1H-苯 並咪唑和過氧化羥基異丙苯為原料，在四異丙醇鈦、D-(-)_酒石酸二乙酯和三乙胺體系催 化下得到左旋泮託拉唑粗品，經丙酮重結晶得到左旋泮託拉唑精品，與NaOH反應得到左旋 泮託拉唑鈉，經氣流超細粉碎，凍幹製得。
2. -種根據權利要求1所述的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑的製備方法，其 特徵在於：該方法包括如下步驟： 步驟1，將5_二氣甲氧基_2_[ [ (3, 4_二甲氧基_2_批陡基）甲基]硫]-1H-苯並咪 唑、乙酸乙酯、純化水、D-(-)-酒石酸二乙酯和四異丙醇鈦混合，攪拌升溫至60?65°C成透 明溶液，進行保溫攪拌反應，然後反應液降溫，加入三乙胺，攪拌後緩慢滴加80%過氧化羥 基異丙苯進行反應，反應結束後加入12%氨水溶液萃取，合併水相，用濃乙酸調節pH，再用 乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粉紅色固體左旋泮託拉唑 粗品，用丙酮重結晶，得白色固體左旋泮託拉唑精品； 步驟2,將丁酮、NaOH溶液和左旋泮託拉唑混合，升溫攪拌反應，過濾上層有機相，向濾 液中滴加乙醚，有大量固體析出，過濾，濾餅用丙酮精製，過濾，真空乾燥得高純度左旋泮託 拉唑鈉白色粉末狀固體； 步驟3,將乾燥的左旋泮託拉唑鈉用氣流粉碎成超細粉體，然後將左旋泮託拉唑鈉的特 種超細粉體溶於注射用水，進行低溫預凍，然後緩慢升溫，進行低溫真空乾燥，最後進行升 溫真空乾燥製得左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑。
3. 根據權利要求2所述的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑的製備方法，其特徵 在於：所述步驟1中乙酸乙酯的重量為5-二氟甲氧基-2-[[ (3, 4-二甲氧基-2-吡啶基） 甲基]硫]-1H-苯並咪唑的6?10倍，5-二氟甲氧基-2-[[ (3, 4-二甲氧基-2-吡啶基） 甲基]硫]-1H-苯並咪唑與D-(-)_酒石酸二乙酯的摩爾比為1 :0. 8?1 :1. 2。
4. 根據權利要求2所述的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑的製備方法，其特徵 在於：所述步驟1中D-㈠ -酒石酸二乙酯與四異丙醇鈦的摩爾比為2 :1?4 :1，D-㈠ -酒 石酸二乙酯與純化水的摩爾比為2 :1?3 :1。
5. 根據權利要求2所述的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑的製備方法，其特徵 在於：所述步驟1中反應液降溫至20?25°C後加入三乙胺，5-二氟甲氧基-2-[[ (3, 4-二 甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫]-1H-苯並咪唑與三乙胺的摩爾比為1 :0.3?1 :0· 6, 5-二 氟甲氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫]-1H-苯並咪唑與過氧化羥基異丙 苯的摩爾比為1 :1. 2?1 :2。
6. 根據權利要求2所述的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑的製備方法，其特徵 在於：所述步驟1中用濃乙酸調節pH為7?7. 5。
7. 根據權利要求2所述的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑的製備方法，其特徵 在於：所述步驟2中NaOH溶液濃度為20%?30%，NaOH與左旋泮託拉唑的摩爾比為1 :1? 1. 2 :1，反應溫度為40?50°C，真空乾燥溫度為45?50°C。
8. 根據權利要求2所述的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑的製備方法，其特徵 在於：所述步驟3中氣流粉碎採用多級粉碎，超細粉體的顆粒直徑為0. 5?3 μ m。
9. 根據權利要求8所述的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑的製備方法，其特 徵在於：所述步驟3中氣流粉碎採用二級對噴式氣流粉碎，氣流粉碎的氣流速度為350? 450m/s。
10.根據權利要求2所述的左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑的製備方法，其特 徵在於：所述步驟3中左旋泮託拉唑鈉的特種超細粉體為20?40克，溶於注射用水，加至 2000 ml，配製1000瓶，進行低溫預凍，預凍溫度為-40?-35°C，預凍時間為2?3小時，然 後緩慢升溫，進行低溫真空乾燥，低溫真空乾燥的溫度為-5?0°C，乾燥時間為22?24小 時；再繼續升溫，進行升溫真空乾燥製得左旋泮託拉唑鈉特種超細粉體凍幹製劑，升溫真空 乾燥溫度為30?35°C，乾燥時間為6?8小時。
【文檔編號】A61P1/04GK104138357SQ201410216449
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2014年5月22日 優先權日:2014年5月22日
【發明者】傅苗青, 李鳳生 申請人:浙江磐谷藥源有限公司