雙氯芬酸和二苄糖苷聯合治療骨關節炎的用途的製作方法

2023-08-06 20:50:11 4

專利名稱：雙氯芬酸和二苄糖苷聯合治療骨關節炎的用途的製作方法
技術領域：
本發明領域本發明涉及用於治療骨關節炎(OA)的組合物。
背景技術：
已知許多藥物用於治療骨關節炎，但一般來說它們的效果差，尤其是副作用需要避免的情況下。其中一種已知藥物是雙氯芬酸鈉。
在正常關節軟骨(人的及鼠的)中，可看到軟骨細胞中的單胺氧化酶準確地定位在線粒體中。在鼠自然疾病發展過程中，這些顆粒變大並明顯爆裂，單胺氧化酶(MAO)活性遍布軟骨細胞漿，甚至進入周圍基質。Chambers等人在Int.J.Exp.Path.73115-123(1992)中對其進行了描述，文章涉及在未治療鼠和用雙氯芬酸治療的鼠中內側軟骨中MAO活性，並與(正常)邊緣軟骨中MAO活性對比。
從這些發現推測如下當循環的藥理活性胺和腎上腺素進入正常軟骨細胞時，它們被線粒體內的MAO消毒。這種消毒作用要求MAO與輔酶FAD(黃素腺嘌呤二核苷酸)緊密結合以及超氧化酶存在於附近以除去由MAO活性產生的H2O2。當MAO發生在軟骨基質中時，它不太可能是功能性的，因為(i)它可能被其輔酶(FAD)破壞，和(ii)如果它有效，它將產生H2O2，而H2O2將損壞基質。
當給鼠雙氯芬酸鈉時，潛在骨關節軟骨中MAO定位有明顯改進。在一般血漿或基質中無活性指徵。
這暗示雙氯芬酸分子可能破裂產生單胺，單胺將成為相關酶的弱底物，並作為MAO活性的競爭性抑制劑。然而，雙氯芬酸鈉並不使這些鼠內OA停止發展。
雙氯芬酸鈉與滅酸有親聯關係。滅酸衍生物一直被用作抗炎劑，尤其影響環氧化酶和/或5-脂氧合酶體系；見US-A-5114958。
本發明概要本發明基於兩種因素(即細胞和細胞外因素)與OA發展有關這一假設。首先由例如雙氯芬酸鈉或另一種具有相同作用的化合物改進；第二，即基質水腫，由例如三苄糖苷或另一種具有相同作用的化合物改進。無論假設正確與否，實驗已發現給予雙氯芬酸導致至少9/10的鼠具有嚴重的OA，但兩種藥物結合導致7/9的鼠無OA跡象。
本發明的組合物包括分別作用在軟骨細胞上和減少軟骨細胞基質水含量的化合物。為了預防和治療OA，可同時或順序給予這些化合物。本發明描述用於本發明的兩種活性成分可配成混合物或獨立地以完整形式用於同時，分別或順序給予患者。為了口服，非腸道或局部給藥，每種化合物可與適當的可藥用固體，半固體或液體賦形劑配在一起。取決於所需的給藥路線，可使用任何種類的載體。這種材料的實例對本領域技術人員來說是已知的，包括粉末如滑石粉，和含水載體。可再以已知方式將組合物配成片劑，溶液，懸浮液，安瓿，膠囊或其它劑型。例如，已有雙氯芬酚鈉的25，50和75mg片劑。
每種活性成分給入量為所需治療的有效量，每種化合物可給1-2000mg/天，但這僅是一種指導原則，在給定情況下，如果合適，照料醫生可選擇劑量，考慮諸多因素如患者的年齡，健康和體重，治療疾病的嚴重程度等。一般來說，可簡單地決定活性成分的適當劑量。
本發明的組分物適用於治療人或動物例如家養及農場動物如狗，貓和馬等的骨關節炎。
雖然本發明將具體描述雙氯芬酸的用途，但是其它合適的材料包括滅酸衍生物系列，因為它們所有的都在兩個苯環之間帶有相關的氮原子。Oxicams屬於此類，吡羅昔康也是。帶有通式R1-NH-R2的幾乎任何化合物都是候選者，取決於其毒性和R1或R2在體內容易除去的程度，以產生單胺氧化酶的假底物(「假底物」是能結合到酶上但僅能慢慢被氧化或根本不氧化的一種)。基本上來說，這個概念適用於分子單獨或其小碎片能產生芳香胺的任何分子，芳香胺可能是單胺氧化酶的弱底物。
類似地，可以使用三苄糖苷(三苄葡甙)的生物等同物，例如類似地基於糖核並帶有大取代基的化合物。
用定量幹涉顯微鏡研究細胞外因素，如Ross在「細胞生物學者的位相干涉顯微鏡」ArnoldLondon 36頁(1967)中所述。這種形式顯微鏡能使研究者在切片或細胞的選擇區域測量每單位面積的幹質(Cs)。然後該測量可評價水含量(Cw)。
Cw＝100-0.75Cs這種定量顯微幹涉測量表明在這些鼠受影響的內側軟骨中幹質濃度明顯低於未受影響的邊緣軟骨的濃度(Chambers等人，1992)。後者的水含量非常近似於在不易於發生骨關節炎的CBA鼠的內側和邊緣脛軟骨中觀察到的水含量。
用雙氯芬酸鈉餵養STR/ORT鼠對每單位面積幹質無影響(因此，對水含量無影響)。然而，一方面，用三苄糖苷餵養這種鼠明顯增加內側軟骨幹質的含量，使甚至內側軟骨的幹質/單位面積實際上相當於這些鼠邊緣軟骨的，或相當於CBA鼠軟骨的(表1)。另一方面，這種餵養不能改進MAO活性的定位。然後用雙氯芬酸鈉和三苄糖苷餵養鼠，這種鼠內側軟骨的水含量和MAO活性均「正常」；即相當於邊緣軟骨中的活性。在三個分別實驗中，這種治療的結果是以這種方式治療的鼠僅2/7表現出損傷跡象，而該群體和該鼠齡的STR/ORT鼠的9/10損傷軟骨。結果示於表1中，即不同治療後STR/ORT鼠脛骨平頂軟骨基質中每μm的幹質。單獨用雙氯芬酸(Df)治療3隻鼠，單獨用三苄糖苷(Tb)治療四隻鼠，用兩者(Df+Tb)治療四隻鼠。
表1
*雙份切片-被彎液面覆蓋或切片中無邊緣部分
權利要求
1.一種組合物，其包含(i)作用在軟骨細胞上的化合物和(ii)減少軟骨細胞基質水含量的化合物，其作為聯合製劑同時，分別或順序用於治療骨關節炎。
2.一種治療應用組合物，其含有權利要求1中定義的化合物(i)和(ii)及生理上可接受載體的混合物。
3.按照權利要求1或2的組合物，其中化合物(i)為雙氯芬酸鈉。
4.按照權利要求1或2的組合物，其中化合物(ii)為三苄糖苷。
5.一種治療患者骨關節炎的方法，其包括給予所述患者有效量的(i)一種作用在軟骨細胞上的化合物和(ii)一種減少軟骨細胞基質水含量的化合物。
6.按照權利要求5的方法，其中化合物(i)為雙氯芬酸鈉。
7.按照權利要求5的方法，其中化合物(i)為三苄糖苷。
全文摘要
雙氯芬酸鈉和三苄糖苷,或更一般來說(i)一種作用在軟骨細胞上的化合物和(ii)一種減少軟骨細胞基質水含量的化合物,用於治療骨關節炎。
文檔編號A61P43/00GK1170366SQ9519681
公開日1998年1月14日 申請日期1995年12月18日 優先權日1994年12月16日
發明者J·查耶, L·比登斯基 申請人:Ks生物醫學有限公司