新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相的製備方法及其應用的製作方法

2023-07-24 11:20:21 2

新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相的製備方法及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相的製備方法，包括兩個步驟：首先利用矽烷偶聯劑通過醚鍵在矽膠表面引入疊氮基單取代的環糊精，然後通過一價銅催化的1，3-偶極環加成反應（click?chemistry），將炔基取代環糊精鍵合到疊氮環糊精矽膠表面，進而製備了具有良好協同效應的三唑橋聯複式環糊精矽膠手性固定相。該類固定相在液相色譜中展現了對丹磺醯胺基酸，小分子芳香酸和中性消旋體等不用類別藥物的優異拆分能力，可作為色譜手性固定相應用於藥物手性拆分領域。
【專利說明】新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相的製備方法及其應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物外消旋體的手性拆分領域，涉及色譜手性固定相，通過自下而上的方式在矽膠表面通過點擊化學構建複式環糊精手性分子從而製備出一系列新型環糊精手性固定相，可用於各種色譜技術的藥物手性拆分和製備。
【背景技術】
[0002]手性藥物已成為當前醫藥領域的研究熱點。許多藥物的兩個對映異構體在體內的藥理活性、代謝過程、速率及毒性等差異顯著。單一對映體手性藥物不但可以排除無效(不良)對映體引的毒副作用，還能減少代謝負擔，提高藥物專一性。手性分離是獲得單一對映體的有效手段，已成為當前醫藥領域的熱點和難點。在眾多的手性分離技術中，應用手性固定相的色譜分析分離技術已被廣泛應用於手性藥物生產在線分析以及單一對映體藥物的規模製備，成為迄今為止應用最為成功的分離手段之一。環糊精手性固定相以其優異的手性選擇性以及良好的化學穩定性始終處在該研究領域的前沿。
[0003]環糊精具有內部疏水外部親水的錐形圓筒中空結構，可基於疏水作用、範德華力以及主客體分子間的匹配等與多種無機或有機分子形成穩定的主體-客體包合物，因而被廣泛應用於分子識別、分子組裝、藥物載體、模擬酶以及結構異構和手性化合物的分離。目前環糊精手性固定相的研究主要集中在兩方面:鍵合臂的開發以及新型改性環糊精的合成。新型鍵合臂的開發是環糊精固定相研究的一個重要方面。Armstrong採用醚鍵為鍵合臂首次獲得了對反相分離模式穩定的化學鍵合環糊精固定相併實現了商品化(參見:D.ff.Armstrong, US_Patent4539399)。Ng開發了以脲基和胺基作為鍵合臂的結構可控的衍生環糊精手性固定相(參見美國專利文獻US-Patent6017458，6296768，6720285 )。中科院大連化物所的梁鑫淼課題組及南京新珞美新型材料有限公司吳小聰等則將β-環糊精通過點擊化學的方法接枝到炔基衍生的矽膠表面製備了一種新型三唑鍵合臂天然環糊精手性固定相(參見中國專利文獻CN101745371A和CN102343258A)。
[0004]除了鍵合臂方式，環糊精固定相的拆分能力更大程度上依賴於對環糊精分子進行改性。研究表明，環糊精改性可以改變其疏水空腔的幾何型貌，引入鍵、氫鍵、疏水作用以及偶極作用力等使環糊精鍵合固定相表現出更高的立體選擇性，並使其能夠適應更多的色譜分離模式如:正相、反相以及極性有機相模式。目前比較成功的衍生基團主要包括甲氧基、羥丙基、二硝基苯基(缺電子型)、芳胺甲醯酯(富電子型)以及一些帶有手性碳的基團等。北京理工大學周智明及合作者在Ng等人的研究基礎上發展了首種化學鍵合單衍生陽離子環糊精固定相。該課題組還發展了一系列希夫鹼單臂衍生環糊精手性固定相併成功地分離了包括二茂鐵手性對映體在內的多類手性化合物(Anal.Chim.Acta.2010, 678，208-214;Talanta.2011, 84, 1080-1092)。
[0005]綜上所述，目前國內外環糊精固定相的研究主要集中在基於功能型鍵合臂以及新型環糊精衍生物的單層環糊精固定相，已經取得了長足的進步，出現了一系列優秀的環糊精固定相，但仍存在許多問題:首先，具有多重作用位點的新型鍵合臂的開發相對困難且難以保證其對不同分離條件的穩定性，已開發的功能型鍵合臂在提高固定相手性識別性能方面能力有限；其次，雖然環糊精改性基團通過引入鍵、氫鍵、疏水作用以及偶極作用等很大程度上提高了其手性選擇性、拓展了應用空間，但不同的改性環糊精往往只能拆分特定類別的對映體，針對性較強；再次，環糊精改性在引入立體作用基團的同時削弱了天然環糊精羥基的氫鍵作用，導致其對一些對映體的拆分能力減弱甚至消失。

【發明內容】

[0006]針對現有技術存在的以上問題，本發明提供一種新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相的製備方法及其應用。本發明製備方法中將性能各異的天然或改性環糊精相結合，通過自下而上地在矽膠表面實現有序、可控地構建複式三唑橋聯環糊精雙分子層，以提高環糊精固定相的分離性能和分離通量，同時豐富環糊精固定相的結構設計。發展功能複合型環糊精手性固定相是解決目前環糊精固定相發展瓶頸的重要途徑，對於實現手性對映體的高通量、高選擇性拆分具有重要的意義。一方面，將不同環糊精及其衍生物結合，可以利用各自特殊的手性識別能力，有效提高固定相的分離通量；另一方面，通過功能橋構建環糊精雙分子層，可以充分發揮雙分子層間以及與橋鏈的協同作用，顯著增強固定相的手性識別能力。高效、高選擇性的點擊化學接枝方法的出現為可控橋聯複式環糊精的設計製備創造了條件，且三唑雜環能夠提供氫鍵、作用位點，有助於加強固定相的拆分能力。這種複式環糊精手性固定相結構如附圖1所示，該類固定相由環糊精頂層、三唑橋和環糊精底層組成。
[0007]為了解決上述技術問題，本發明新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相的製備方法，其步驟如下:
[0008]步驟一、含疊氮基的單取代環糊精和含炔基的單取代環糊精的製備，包括:
[0009]1-1)疊氮環糊精的製備:水中加入單-6-對甲基苯磺醯基環糊精和疊氮化鈉；所述單-6-對甲基苯磺醯基環糊精和疊氮化鈉的摩爾比為1:0.5?1:5，於55?110°C反應10?30小時，然後將反應體系倒入丙酮中析出固體，用丙酮洗滌兩次，即得到單-6-疊氮基環糊精；
[0010]1-2)炔基環糊精的製備:單-6-對甲基苯磺醯基環糊精與炔丙胺混合，每克單-6-對甲基苯磺醯基環糊精所需的炔丙胺為I?8mL，於40?100°C反應10?30小時，然後將反應體系倒入丙酮中析出固體，用丙酮洗滌兩次，即得到單-6-N-炔丙基氨基環糊
不目；
[0011]步驟二、疊氮基環糊精矽膠衍生物的製備，包括:
[0012]2-1)疊氮基天然環糊精矽膠衍生物的製備:在有機溶劑中加入氫化鈉和由步驟一得到的單-6-疊氮基環糊精，單-6-疊氮基環糊精與氫化鈉的摩爾比為1:1?1:20，於室溫條件下反應I?5小時，過濾，然後加入矽烷偶聯劑於50?120°C條件下反應2?12小時，矽烷偶聯劑與疊氮基環糊精的摩爾比為0.5:6，最後加入活化的微球型矽膠，每克微球型矽膠所需矽烷偶聯劑的量為I?5mmol，在60?130°C下繼續反應12?36小時，用砂芯漏鬥過濾，依次用N，N-二甲基甲醯胺、水、乙醇和丙酮洗滌，所得的固體於真空乾燥箱中40?80°C條件下乾燥，即得疊氮基天然環糊精矽膠衍生物；
[0013]2-2)羥基改性疊氮環糊精矽膠衍生物的製備:在有機溶劑中加入苯基異氰酸酯和由步驟2-1)得到的疊氮基天然環糊精矽膠衍生物，每克疊氮基天然環糊精矽膠衍生物所需苯基異氰酸酯的量為0.1~2mmol，在50~120°C下反應8~24小時，用砂芯漏鬥過濾，然後分別用吡啶和丙酮各洗滌兩次，所得固體於真空乾燥箱中40~80°C條件下乾燥，即得改性疊氮環糊精矽膠衍生物；
[0014]步驟三、click chemistry反應製備三唑橋聯複式環糊精固定相,包括:
[0015]3-1)催化劑的製備:將碘化亞銅和乙腈依次加入反應瓶中，再向溶液中加入三苯基膦的乙腈溶液，攪拌反應，過濾，用乙腈洗滌，真空乾燥得到產物三苯基膦-碘化亞銅配合物，其中三苯基膦與碘化亞銅的摩爾比為1:1~1:2 ;
[0016]3-2)將催化劑、由步驟一得到的炔基環糊精、由步驟二得到的天然疊氮基環糊精矽膠衍生物和改性疊氮基環糊精矽膠衍生物中的一種加入N，N-二甲基甲醯胺中，所用天然疊氮基環糊精矽膠衍生物或改性疊氮基環糊精矽膠衍生物與炔基環糊精的質量比為1:
0.1~1:3，炔基環糊精與催化劑摩爾比為1:0.1%~1:0.3%;在40~120°C條件下反應12~48小時，用砂芯漏鬥過濾，依次用DMF，丙酮洗滌，所得的固體於真空乾燥箱中40~80°C條件下乾燥，即得新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相。
[0017]進一步講，本發明新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相的製備方法，其中，步驟一所用的環糊精為α-環糊精、β-環糊精和Y-環糊精中的一種。
[0018]步驟二中，所用的有機溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、甲苯和吡啶中的一種；每克微球型矽膠所用的有機溶劑的量為5~25mL。
[0019]步驟2-1)中，所用的矽烷偶聯劑有如下結構:
[0020]
【權利要求】
1.一種新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相的製備方法，其特徵在於，按如下步驟製備: 步驟一、含疊氮基的單取代環糊精和含炔基的單取代環糊精的製備，包括: 1-1)疊氮環糊精的製備:水中加入單-6-對甲基苯磺醯基環糊精和疊氮化鈉；所述單-6-對甲基苯磺醯基環糊精和疊氮化鈉的摩爾比為1:0.5~1:5，於55~110°C反應10~30小時，然後將反應體系倒入丙酮中析出固體，用丙酮洗滌兩次，即得到單-6-疊氮基環糊精； 1-2)炔基環糊精的製備:單-6-對甲基苯磺醯基環糊精與炔丙胺混合，每克單-6-對甲基苯磺醯基環糊精所需的炔丙胺為I~8mL，於40~100°C反應10~30小時，然後將反應體系倒入丙酮中析出固體，用丙酮洗滌兩次，即得到單-6-N-炔丙基氨基環糊精； 步驟二、疊氮基環糊精矽膠衍生物的製備，包括: 2-1)疊氮基天然環糊精矽膠衍生物的製備:在有機溶劑中加入氫化鈉和由步驟一得到的單-6-疊氮基環糊精，單-6-疊氮基環糊精與氫化鈉的摩爾比為1:1~1:20，於室溫條件下反應I~5小時，過濾，然後加入矽烷偶聯劑於50~120°C條件下反應2~10小時，矽烷偶聯劑與疊氮基環糊精的摩爾比為0.5:6，最後加入活化的微球型矽膠，每克微球型矽膠所需矽烷偶聯劑的量為I~5mmol，在60~130°C下繼續反應12~36小時，用砂芯漏鬥過濾，依次用N，N- 二甲基甲醯胺、水、乙醇和丙酮洗滌，所得的固體於真空乾燥箱中40~80°C條件下乾燥，即得疊氮基天然環糊精矽膠衍生物； 2-2)羥基改性疊氮環糊精矽膠衍生物的製備:在有機溶劑中加入苯基異氰酸酯和由步驟2-1)得到的疊氮基天然環.糊精矽膠衍生物，每克疊氮基天然環糊精矽膠衍生物所需苯基異氰酸酯的量為10~20mmol，在50~120°C下反應8~24小時，用砂芯漏鬥過濾，然後分別用吡啶和丙酮各洗滌兩次，所得固體於真空乾燥箱中40~80°C條件下乾燥，即得改性疊氮環糊精矽膠衍生物； 步驟三、click chemistry反應製備三唑橋聯複式環糊精固定相,包括: 3-1)催化劑的製備:將碘化亞銅和乙腈依次加入反應瓶中，再向溶液中加入三苯基膦的乙腈溶液，攪拌反應，過濾，用乙腈洗滌，真空乾燥得到產物三苯基膦-碘化亞銅配合物，其中三苯基膦與碘化亞銅的摩爾比為1:1~1:2 ; 3-2)將催化劑、由步驟一得到的炔基環糊精、由步驟二得到的天然疊氮基環糊精矽膠衍生物和改性疊氮基環糊精矽膠衍生物中的一種加入N，N- 二甲基甲醯胺中，所用天然疊氮基環糊精矽膠衍生物或改性疊氮基環糊精矽膠衍生物與炔基環糊精的質量比為1:0.1~1:3，炔基環糊精與催化劑摩爾比為1:0.1%~1:0.3%;在40~120°C條件下反應12~48小時，用砂芯漏鬥過濾，依次用N，N-二甲基甲醯胺，丙酮洗滌，所得的固體於真空乾燥箱中40~80°C條件下乾燥，即得新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相。
2.按照權利要求1所述新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相的製備方法，其中，步驟一所用的單-6-對甲基苯磺醯基環糊精為單-6-對甲基苯磺醯基-α -環糊精、單-6-對甲基苯磺醯基-β -環糊精和單-6-對甲基苯磺醯基-Y -環糊精中的一種。
3.按照權利要求1所述新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相的製備方法，其中，步驟二中所用的有機溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲苯和吡啶中的一種；每克微球型矽膠所用的有機溶劑的量為5~25mL。
4.按照權利要求1所述新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相的製備方法，其中，步驟2-1)中，所用的矽烷偶聯劑有如下結構: 其中，X 為-OCH3 或-OCH2CH3 或-Cl 或-Br。
5.按照權利要求1所述新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相的製備方法，其中，步驟2-1)中，所用的微球型矽膠是全多孔或核殼結構矽膠小球，其粒徑為2~40 μ m，其孔徑為60~300A,,
6.一種根據權利要求1所述新型三唑橋聯複式環糊精手性固定相在反相色譜模式下對手性化合物的分離中的應用.。
【文檔編號】B01J20/29GK103464125SQ201310430225
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月18日 優先權日:2013年9月18日
【發明者】王勇, 趙傑 申請人:天津大學