具有抗腫瘤活性的冬凌草甲素及6，7-開環冬凌草甲素含氟衍生物、製備方法及用途的製作方法

2023-07-27 19:34:46

專利名稱：具有抗腫瘤活性的冬凌草甲素及6，7-開環冬凌草甲素含氟衍生物、製備方法及用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉及14位以及1位和14位同時修飾的冬凌草甲素及ent-6，7-開環冬凌草甲素含氟衍生物。本發明公開了這些冬凌草甲素及 ent-6,7-開環冬凌草甲素含氟衍生物的製備方法以及用於製備抗腫瘤藥物的用途。
背景技術：
冬凌草甲素(oridonin)是從唇形科香茶菜屬(Rabdosia)植物中分離出的一種貝殼杉烯二萜類(ent-kaurene diterpenoid)天然有機化合物。1967年，日本京都大學教授E. Fujita首次從延命草中提取分離了冬凌草甲素，並對其結構進行了鑑定分析(見 E. Fujita, T. Fujita, et a 1. Chem. Comm.，1967，32 :252)。1977 年在國內首次得到冬凌草甲素，並經結構鑑定(見河南省醫學科學院研究所藥理藥化組，河南醫學院化學教研組，雲南省植物研究所植物化學研究室。科學通報，1978，23:53)。冬凌草甲素具有抗細胞增殖、抑制癌細胞DNA、RNA和蛋白質的合成、誘導細胞調亡、抗突變以及β-受體阻斷等作用。30年來隨著對其研究的深入，國內外學者發現它對食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、結腸癌、膀胱癌、宮頸癌和白血病均具有一定治療作用，其藥理活性及抗癌作用機理研究倍受關注。冬凌草甲素等二萜類化合物，水溶性較差，限制了這類藥物在臨床上的應用。本課題組對冬凌草甲素C-I和C-14位進行結構修飾，得到一系列衍生物，不但提高了化合物的水溶性，而且抗腫瘤活性也較冬凌草甲素有所提高(見CN101139350 Jinyi Xu, JingYi Yang, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. ,2008,18 4741 ；Wang Lei, Ran Qian, et al. Chin. J. Nat. Med.，2011，9 :194)。為尋找製備方便，並具有更強抗腫瘤活性的候選新藥，本課題組還發明了 ent-6， 7-開環冬凌草甲素結構類型的新化合物，通過改變冬凌草甲素的空間構象，來改善其抗腫瘤活性，並通過對ent-6，7-開環冬凌草甲素的C-14位進行結構修飾和改造，獲得了較冬凌草甲素具有更好抗腫瘤活性的衍生物。(見CN102002051A)。含氟藥物具有生物活性較高、穩定性較強和不易產生耐藥性等優勢，因此，在化合物分子中引入氟原子已經成為開發新的抗腫瘤藥物、抗病毒藥物、抗炎藥物、中樞神經系統藥物等的重要手段(見韓儉，楊小榮等。中國藥房，2011,22:67)。藥物分子結構中氟原子的引入能夠起到提高代謝穩定性、改善藥代動力學性質以及增加配體與靶標蛋白結合能力等作用。本發明將含氟基團引入冬凌草甲素及ent-6，7-開環冬凌草甲素，對其進行結構改造研究，獲得了通式為I、II和III的含氟衍生物。

發明內容
發明要解決的技術問題是尋找抗腫瘤活性好、代謝穩定以及藥代動力學性質改善的冬凌草甲素衍生物，並進一步提供一種治療腫瘤及其它疾病或病症的藥物組合物。
為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案通式I、II和III所示冬凌草甲素及ent-6，7-開環冬凌草甲素含氟衍生物或其可藥用鹽
權利要求
1.通式I、II和III所示冬凌草甲素及ent-6，7-開環貝殼杉烯型冬凌草甲素含氟衍生物或其可藥用鹽
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1代表羥基、氧代、乙醯氧基。
3.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R2代表對三氟甲基苯甲醯基、對氟苯甲醯基、間氟苯甲醯基、鄰氟苯甲醯基、對氟苯乙醯基、2，3，4，5-四氟苯甲醯基、對氟肉桂醯基。
4.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R3代表羥基、氧代。
5.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R4代表乙醯氧基、氧代。
6.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中通式I、II或III的化合物是ent-Ι α -羥基-6 β，7 β - 二羥基-[14 β _0_ (4_三氟甲基苯甲醯基)]-15-氧代_7， 20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-Ι α -羥基-6 β，7 β - 二羥基-[14 β-0-(4-氟苯甲醯基)]-15_ 氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-Ι α -羥基-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -0-(3-氟苯甲醯基)]_15_ 氧代 _7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-Ι α -羥基-6 β，7 β - 二羥基-[14 β _0-(2_ 氟苯甲醯基)]_15_ 氧代 _7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-Ι α -羥基-6 β，7 β - 二羥基-[14 β-0-(4-氟苯乙醯基)]-15_ 氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-Ι α -羥基-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -O- (2,3,4,5-四氟苯甲醯基)]-15-氧代-7， 20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-Ι α -羥基-6 β，7 β - 二羥基-[14 β-0-(4-氟肉桂醯基)]-15_ 氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-(l α -Q-乙醯基)_6 β，7 β - 二羥基-[14 β _0_ (4_三氟甲基苯甲醯基)]-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-(l α -O-乙醯基)_6 β，7 β - 二羥基 _[14β _0-(4_ 氟苯甲醯基)]-15-氧代-7， 20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-(l α -O-乙醯基)_6 β，7 β - 二羥基-[14 β _0-(3_ 氟苯甲醯基)]_15_ 氧代-7， 20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-(l α -O-乙醯基)_6 β，7 β - 二羥基-[14 β _0-(2_ 氟苯甲醯基)]_15_ 氧代-7， 20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-(l α -O-乙醯基)_6 β，7 β - 二羥基-[14 β _0-(4_ 氟苯乙醯基)]_15_ 氧代-7， 20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-(l α -O-乙醯基)-6 β，7 β - 二羥基-[14 β _0_ (2，3，4，5-四氟苯甲醯基)]-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-(l α -O-乙醯基)_6 β，7 β - 二羥基-[14 β _0_ (4_ 氟肉桂醯基)]-15-氧代-7， 20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-6i3，7β-二羥基-[14β-0-(4-三氟甲基苯甲醯基)]-1，15_ 二氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -O- (4-氟苯甲醯基)]_1，15- 二氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -0- (3-氟苯甲醯基)]_1，15- 二氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -0- (2-氟苯甲醯基)]_1，15- 二氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -0- (4-氟苯乙醯基)]_1，15- 二氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -0- (2,3,4,5-四氟苯甲醯基)]_1，15- 二氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-6 β，7 β - 二羥基-[14 β -0- (4-氟肉桂醯基)]_1，15- 二氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯ent-6 β -羥基-[14 α-0- (4_三氟甲基苯甲醯基)]_1，7_內酯_7，15_ 二氧代-6，20-半縮酮_6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6 β -羥基-[14 α -0_(4-氟苯甲醯基)]_1，7_內酯_7，15- 二氧代_6，20-半縮酮-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6 β -羥基-[14 α -0-(3-氟苯甲醯基)]-1，7-內酯-7，15- 二氧代-6，20-半縮酮-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6 β -羥基-[14 α -0-(2-氟苯甲醯基)]-1，7-內酯-7，15- 二氧代-6，20-半縮酮-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6 β -羥基-[14 α -0- (4-氟苯乙醯基)]-1，7-內酯-7，15- 二氧代-6，20-半縮酮-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6 β -羥基-[14 α -0- (2，3，4，5-四氟苯甲醯基)]_1，7_ 內酯 _7，15- 二氧代-6， 20-半縮酮-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6 β -羥基-[14 α -O-(4-氟肉桂醯基)]_1，7-內酯_7，15- 二氧代_6，20-半縮酮-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6,7,15-三氧代_1，7-內酯-6，20-內酯-[14 α -O- (4-三氟甲基苯甲醯基)]-6， 7-開環-16-貝殼杉烯ent-6，7，15-三氧代-1,7-內酯-6，20-內酯-[14 α-O-(4-氟苯甲醯基)]-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6, 7，15-三氧代-1，7-內酯-6，20-內酯-[14 α -O- (3-氟苯甲醯基)]-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6, 7，15-三氧代-1，7-內酯-6，20-內酯-[14 α -O- (2-氟苯甲醯基)]-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6, 7，15-三氧代-1，7-內酯-6，20-內酯-[14 α -O-(4-氟苯乙醯基)]-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-6, 7，15-三氧代-1,7-內酯 _6，20-內酯-[14 α -O- (2，3，4，5-四氟苯甲醯基)]_6， 7-開環-16-貝殼杉烯ent-6, 7，15-三氧代-1，7-內酯-6，20-內酯-[14 α -O- (4-氟肉桂醯基)]-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-1,6, 7，15-四氧代-7，20-內酯-[14 β -O- (4-三氟甲基苯甲醯基)]-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-1,6,7,15-四氧代-7，20-內酯-[14 β -O- (4-氟苯甲醯基)]_6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-1,6,7,15-四氧代-7，20-內酯-[14 β -O- (3-氟苯甲醯基)]_6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-1,6,7,15-四氧代-7，20-內酯-[14 β -O- (2-氟苯甲醯基)]_6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-1,6, 7，15-四氧代-7，20-內酯-[14 β -O-(4-氟苯乙醯基)]_6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-1,6, 7,15-四氧代 _7，20_ 內酯-[14 β-O-(2，3，4，5-四氟苯甲醯基)]-6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-1,6, 7，15-四氧代-7，20-內酯-[14 β -O-(4-氟肉桂醯基)]_6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-(l-0-乙醯基)-6，7，15_三氧代_7，20_內酯-[14 β-O-(4-三氟甲基苯甲醯基)]-6，7_開環-16-貝殼杉烯ent-(l-0-乙醯基)-6，7，15-三氧代-7，20-內酯-[14 β -O- (4-氟苯甲醯基)]_6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-(l-0-乙醯基)-6，7，15-三氧代-7，20-內酯-[14 β -O- (2-氟苯甲醯基)]_6，7-開環-16-貝殼杉烯ent-(l-0-乙醯基)-6，7，15_ 三氧代-7，20-內酯-[14 β-O-(2，3，4，5-四氟苯甲醯基)]-6，7_開環-16-貝殼杉烯。
7.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備治療腫瘤疾病的藥物的用途。
8.權利要求7的用途，其中腫瘤疾病是慢性粒細胞白血病、食管癌、肝癌和胃癌等。
全文摘要
本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，具體涉及一類具有抗腫瘤活性的冬凌草甲素及ent-6，7-開環貝殼杉烯型冬凌草甲素含氟衍生物。本發明還公開了這些冬凌草甲素及ent-6，7-開環冬凌草甲素含氟衍生物的製備方法以及含有所述化合物的藥物組合物和所述化合物在治療腫瘤疾病中的應用。
文檔編號C07D493/08GK102295649SQ201110254258
公開日2011年12月28日 申請日期2011年8月31日 優先權日2011年8月31日
發明者姚和權, 孫益軍, 孫飛, 徐盛濤, 徐進宜, 李達翃, 王磊, 蔣潔雲, 蔡浩 申請人:中國藥科大學