一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法
2023-07-16 00:23:36 1
專利名稱：一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法
技術領域：
本發明屬臨床醫學藥物安全性評估檢測領域，特別涉及一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法。
背景技術：
由於引起服藥者的嚴重藥物不良反應，許多藥物在臨床研發的早期階段會被放棄，或在上市後受到監管部門的銷售禁令或安全警告。當前，對藥物不良反應的預防和監控主要包括兩方面的手段。一方面，在藥物開發的早期階段，可以通過化合物構效關係或動物毒理學實驗等手段提前預測藥物的安全性風險，及早放棄高風險的候選藥物。然而實踐證明，研發早期的風險篩查並不能完全避免不良反應的發生，仍然有相當一部分風險藥物進入了大規模臨床試驗甚至進入上市階段。另一方面，在大規模臨床試驗中或在藥物上市後可以通過監控特定不良反應的發生頻率來實現特定藥物的安全性警告和幹預，但這類回顧性的監控手段往往具有明顯的滯後性，在安全性問題被發現之前，相當程度的人身傷害和經濟損失往往已經無法避免。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，本發明的檢測方法可通用於所有藥物品種，不受藥物種類的限制；該檢測方法簡單易操作，在不以實際人身傷害為代價的前提下，間接預計目標藥物的不良反應風險，對臨床藥物風險評估有著良好的應用前景。本發明的一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，包括如下步驟:( I)查詢(如美國食品藥物管理局FDA權威資料庫等)確認已知能夠引起特定不良反應的藥物，即風險藥物；(2)統計風險藥物引起不良反應的發生頻率(查詢如美國FDA管理的AdverseEvents Reporting System (AERS)資料庫等)；(3)使用風險藥物和目標藥物分別處理人類或動物細胞系，並通過基因組表達晶片技術平臺獲得細胞系的全基因組表達譜；(4)計算目標藥物與各風險藥物在基因組表達譜上的相似度，並根據風險藥物的不良反應相對發生頻率對表達譜相似度進行加權計算；(5)將目標藥物與各風險藥物的加權計算結果進行求和計算，從而得到目標藥物引起不良反應的風險係數，求和公式如下:Risk Score = E (RiXPi)其中，Ri代表第i個風險藥物的不良反應相對發生頻率；Pi代表檢驗藥物與第i個風險藥物的基因組表達譜相似度；(6)根據目標藥物的風險係數，判斷該係數高於50%以上已知的風險藥物，則可視為具有潛在的安全風險。
所述的不良反應是指按正常用法、用量應用藥物預防、診斷或治療疾病過程中，發生與治療目的無關的有害反應，包括但不限於心肌梗死、肝毒、腎毒、藥物過敏等等；所述的藥物指能影響機體生理、生化和病理過程，用以預防、診斷、治療疾病和計劃生育的化學物質，包括未上市實驗藥物，上市藥物或退市藥物；所述的風險藥物是指因不良反應而被各國藥物安全監管機構要求退市、加以安全警告或在生物學和醫學研究中被指出具有不良反應風險的藥物；所述的目標藥物是指不良反應風險未知或未被各國藥物安全監管機構承認，從而有待於通過本方法加以檢驗的上市或研發中的藥物；所述不良反應的發生頻率是指風險藥物引起目標不良反應的案例數與所有服藥人數的比率，或者目標不良反應(如心肌不良反應)的案例數與目標不良反應之外的其他不良反應(如除心肌不良反應之外的其他各種不良反應)的案例數的比率；所述的細胞系是指源於人類或動物的原代細胞培養物經傳代成功後所繁殖的細胞群體；所述的基因組表達晶片是指利用與標記的生物樣品進行雜交，從而對樣品的基因組表達譜進行快速定量分析的技術設備，包括但不限於Affymetrix和Luminex等公司出品的基因晶片；所述的基因組表達譜相似度是指兩個基因組表達譜之間在若干個基因的表達水平上的相似程度，其衡量標準包括但不限於皮爾森相關係數和歐氏距離等；所述的皮爾森相關係數，其計算公式為:
權利要求
1.一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，包括如下步驟: (1)查詢確認已知能夠引起特定不良反應的藥物，即風險藥物； (2)統計風險藥物引起不良反應的發生頻率； (3)使用風險藥物和目標藥物分別處理人類或動物細胞系，並通過基因組表達晶片技術平臺獲得細胞系的全基因組表達譜； (4)計算目標藥物與各風險藥物在基因組表達譜上的相似度，並根據風險藥物的不良反應相對發生頻率對表達譜相似度進行加權計算； (5)將目標藥物與各風險藥物的加權計算結果進行求和計算，從而得到目標藥物引起不良反應的風險係數； (6)根據目標藥物的風險係數，判斷該係數高於50%以上已知的風險藥物，則可視為具有潛在的安全風險。
2.根據權利要求1所述的一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，其特徵在於:所述的不良反應是指按正常用法、用量應用藥物預防、診斷或治療疾病過程中，發生與治療目的無關的有害反應。
3.根據權利要求2所述的一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，其特徵在於:所述的不良反應為心肌梗死、肝毒、腎毒或藥物過敏。
4.根據權利要求1所述的一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，其特徵在於:所述的風險藥物是指因不良反應而被各國藥物安全監管機構要求退市、加以安全警告或在生物學和醫學研究中被指出具有不良反應風險的藥物。
5.根據權利要求1所述的一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，其特徵在於:所述的目標藥物是指不良反應風險未知或未被各國藥物安全監管機構承認，從而有待於通過本方法加以檢驗的上市或研發中的藥物。
6.根據權利要求1所述的一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，其特徵在於:所述不良反應的發生頻率是指風險藥物引起目標不良反應的案例數與所有服藥人數的比率,或者目標不良反應的案例數與目標不良反應之外的其他不良反應的案例數的比率。
7.根據權利要求1所述的一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，其特徵在於:所述的細胞系是指源於人類或動物的原代細胞培養物經傳代成功後所繁殖的細胞群體。
8.根據權利要求1所述的一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，其特徵在於:所述的基因組表達譜相似度是指兩個基因組表達譜之間在若干個基因的表達水平上的相似程度，其衡量標準包括但不限於皮爾森相關係數和歐氏距離。
9.根據權利要求8所述的一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，其特徵在於:所述的皮爾森相關係數，其計算公式為: / —1 =1 Sx Sy 其中X1^P Yn分別代表500個基因中的第n個基因在目標藥物和風險藥物處理後的表達變化倍數和F分別代表在目標藥物和風險藥物處理後的表達變化倍數均值；sx和sY分別代表分別代表在目標藥物和風險藥物處理後的表達變化倍數標準差；其中，所述的500個基因是指表達譜中表達水平上調和下調倍數最高的各250個基因。
10.根據權利要求 1所述的一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，其特徵在於:所述的加權計算是指根據各個風險藥物的不良反應發生頻率設置權重的加權平均算法。
全文摘要
本發明涉及一種通過基因組表達譜檢測藥物不良反應的方法，包括查詢確認已知能夠引起特定不良反應的藥物，即風險藥物；統計風險藥物引起不良反應的發生頻率；使用風險藥物和目標藥物分別處理人類或動物細胞系，並通過基因組表達晶片技術平臺獲得細胞系的全基因組表達譜；計算目標藥物與各風險藥物在基因組表達譜上的相似度，並根據風險藥物的不良反應相對發生頻率對表達譜相似度進行加權計算，從而對目標藥物引起不良反應的風險進行打分判斷。本發明的檢測方法可通用於所有藥物品種，不受藥物種類的限制；該檢測方法簡單易操作，在不以實際人身傷害為代價的前提下，間接預計目標藥物的不良反應風險，對臨床藥物風險評估有著良好的應用前景。
文檔編號G06F19/00GK103150467SQ201310045029
公開日2013年6月12日 申請日期2013年2月5日 優先權日2013年2月5日
發明者王可鑑, 楊侖, 賀林 申請人:上海交通大學