對抗驚厥劑及與抗驚厥劑有關的改進的製作方法

2023-08-04 20:44:06

專利名稱：對抗驚厥劑及與抗驚厥劑有關的改進的製作方法
美國市場上出售的幾種抗驚厥藥物只能明顯解除50-70%癲癇病發作者的痛苦，其治療效果常常伴有鎮靜、運動失調、精神失常、憂鬱自殺、胃腸功能紊亂、牙齦增生、淋巴結病、肝毒性、腎病、巨成紅細胞性貧血、多毛症及胎兒畸形等多種副作用。由於市場上的抗驚厥藥療效都非常低，所以這些涉及從輕微的鎮靜引起的嚴重程度到再生障礙性貧血引起死亡的副作用使人極為煩惱，比如廣泛用於抗驚厥的藥物之一苯妥英，只有當血藥濃度達到10mcg/ml時，才能控制患者病性發作，而觀察到毒性作用的劑量分別為眼球震顫約20mcg/ml左右;運動失調30mcg/ml;嗜睡症約40mcg/ml。參見「The Pharmacologlcal Basis of Therapeutics」(Gilman，Goodman and Gilmn，ed.，6th Ed.，MacMillan Publishing Co.，Inc.，New York，New York(1980))，第455頁。基於上述現象，許多癲癇病專家指出急需一些選擇性強而毒性較小的抗驚厥藥物。
本發明涉及式(Ⅰ)所示的吡啶甲醯胺類化合物及其可藥用的鹽類，
其中，R1為甲基、乙基、氯、甲氧基、甲硫基或甲氨基;R2為甲基或氯;Y和Z中的一個為N，而另一個為CH。
本發明中較好的化合物是那些Y為N，Z為CH，R2為甲基的化合物。該系列中最好的化合物是那些R1為甲氨基的化合物或特別地R1為甲基的化合物。
本發明的可藥用酸加成鹽可用技術上已知的標準製備方法製備，即使用酸性足夠強的酸與式(Ⅰ)的尼古丁醯胺類化合物反應即可製得。這些鹽包括由無機酸(如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等)衍生所得的鹽和由有機酸(如脂族單羧酸、脂族二羧酸、苯取代鏈烷酸、羥基鏈烷酸、羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳香磺酸等)衍生所得的鹽。這些可藥用的酸加成鹽包括硫酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及其類似物。較好的鹽是那些由無機酸衍生而來的鹽，特別是鹽酸鹽。
本發明亦涉及製備式(Ⅰ)化合物的方法，式(Ⅰ)中的某些化合物可用如下的技術上熟知的標準醯化步驟製備。
其中X為溴、氯或羥基;R1′為甲基、乙基、氯、甲氧基或甲硫基。
這裡可以使用所有常規醯化技術，一種方法是將醯滷化合物(Ⅱ，X為溴或氯)與苯胺(Ⅲ)在非反應性溶劑(如四氫呋喃或二甲基甲醯胺)中反應，最好在酸清除劑如碳酸鹽、特別是碳酸鉀，或有機鹼如三乙胺或吡啶存在的條件下進行。雖然反應物最好以大約1.25∶1(Ⅱ∶Ⅲ)的摩爾比加入，但其它比率也是可以使用的。該反應是在室溫至反應混合物的回流溫度之間進行的，在優選反應溫度約25℃條件下，反應通常可在1～2小時內完成。
用羧酸(Ⅲ，X＝-OH)進行的標準偶聯技術也可以使用偶聯試劑如DCC、EEDQ、CDI等進行反應。
按照上述反應式，製備式(Ⅰ)化合物的較好方法包括在非反應性酸清除劑(其最好為有機鹼，如三乙胺)存在的條件下於非反應性溶劑如丙酮等中使吡啶羧酸(Ⅱ，X＝OH)與滷代甲酸烷基酯(如氯甲酸乙酯)反應，該轉化成混合酸酐的反應最好在約-20℃～20℃的溫度下進行;然後將所得的混合酸酐溶液用苯胺Ⅲ處理。
當將混合物保持在約20～30℃時，轉化成所需產物Ⅰ的反應通常在12-18小時完成。
本發明的甲氨基取代的化合物可從相應的氯化物(即R1為氯的式(Ⅰ)化合物)通過與甲胺反應製得。此反應通常由大大過量的胺與氯化物反應來完成，最好在非反應性溶劑如乙醇或其類似物的存在下進行。該反應一般在約50～250℃於密閉容器中進行，250℃時，反應通常約在72小時內完成。
製備本發明化合物所用的式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中間體及其它必需的試劑均為市售的，技術上已知的，或者是可用文獻報導方法製備的化合物。
按照本發明的另一方面，本發明進一步提供了藥物組合物，包括作為活性成份的式(Ⅰ)吡啶甲醯胺類化合物及一種或多種可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
式(Ⅰ)吡啶甲醯胺類化合物作為抗驚厥劑，可以以各種途徑給藥，包括口服、直腸、皮膚、皮下、靜脈、肌內或鼻內給藥等多種途徑。通常以藥物組合物形式使用，這些組合物具有口服有效的特性。
本發明包括由約1～95%(重量)的式(Ⅰ)化合物或其可藥用酸加成鹽和可藥用載體組成的藥物組合物。
製備本發明的組合物時，通常將有效成份與載體混合，或被載體稀釋，或以膠囊、香囊、紙劑或其它包含物的形式包在載體當中。當載體作為稀釋劑時，它可為固體、半固體或液體物質，這些物質可以作為活性成份的媒介物、賦形劑或介質。因此，組合物可以是下述形式片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳濁液、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固態或在液態介質中)、含例如高達10%(重量)的活性成分的軟膏、軟質或硬質明膠膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌包裝粉劑。
合適的載體和稀釋劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯或丙酯、滑石、硬脂酸鎂及礦物油。組合物中還可包含潤滑劑、潤溼劑、乳化及懸浮劑、防腐劑、甜味劑或調味劑。本發明的組合物可製成各種對病人給藥後有效成分能快速、持續或緩慢地釋放的形式。
最好，將本發明的組合物配製成單位劑量形式，每劑中有效成份的含量約為5～500mg，更常見的是25～300mg。術語「單位劑量形式」指適於作為單一劑量供人或其它哺乳動物使用的物理上分散單位，每一單位含有根據所希望的治療效果計算的予定量的活性物質和所需的藥物載體。
活性化合物的有效劑量範圍很寬，如每天的用量通常在約0.5～300mg/kg體重範圍內。優選地，成人的治療量約為1～50mg/kg，分一次或幾次服用。然而應該理解，化合物的實際給藥量是由醫生根據有關情況，包括所治療的疾病、所選擇的給藥化合物、所選給藥途徑、個體病人的年齡、體重及反應和病人病性的輕重而決定的。
下面的實施例將進一步說明本發明化合物和組合物的製備。這些實施例僅僅是說明性的，而不是對本發明的任何方面的限制。
實施例16-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-3-吡啶甲醯胺將25g 6-氯煙酸加入約300ml丙酮中製成漿狀物，再加入22.6ml三乙胺進行處理。反應混合物用一個外加冰/甲醇浴冷卻至-10℃左右，然後將15.5ml氯甲酸乙酯的丙酮溶液緩緩加入，加入速度以保持溫度在0℃以下為宜。在冷卻浴中攪拌2小時，之後加入38.5g 2，6-二甲基苯胺溶在約150ml丙酮中的溶液，同時保持反應溫度在0℃以下。加完後，將混合物溫熱至室溫放置過夜。將混合物傾入水中並用乙酸乙酯萃取，有機層分別用水、稀鹽酸、水、稀碳酸氫鈉溶液、水(兩次)及飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得30.5g固體，在甲醇/水溶劑中結晶，得14.6g標題化合物，熔點165～166℃。
C14H13ClN2O分析結果理論值C，64.50;H，5.03;N，10.74;
實驗值C，64.34;H，5.27;N，10.55。
實施例2-3下列化合物可由適當的煙酸衍生物與相應的苯胺按實施例1的步驟製得。
2、N-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基-3-吡啶甲醯胺，產率30%，熔點164～165℃。
C15H16N2O 分析結果理論值C，74.97;H，6.71;N，11.66;
實驗值C，74.75;H，6.43;N，11.44。
3、N-(2-氯-6-甲基苯基)-6-甲基-3-吡啶甲醯胺，產率7%，熔點111～112℃。
C14H13ClN2O 分析結果理論值C，64.50;H，5.03;N，10.74;
實驗值C，64.74;H，5.30;N，10.80。
實施例46-(甲氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)-3-吡啶甲醯胺將5g 6-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-3-吡啶甲醯胺和6g甲胺(得自40%水溶液)在100ml乙醇中的溶液在密閉容器中於250℃加熱反應72小時，將反應混合物冷卻至室溫後，減壓除去溶劑，產物在乙醇中重結晶，得標題化合物2.8g，熔點207～209℃。
C15H17N3O 分析結果理論值C，70.56;H，6.71;N，16.46;
實驗值C，70.43;H，6.85;N，16.36。
下列組合物實施例可以使用任何式(Ⅰ)藥用化合物或其可藥用鹽作為有效成份。
實施例5用下述諸成分製備硬明膠膠囊重量(mg/囊)5-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-2-吡啶甲醯胺 250幹澱粉 200硬脂酸鎂 10將上述成份混合後裝入容量為460mg的硬明膠膠囊中。
實施例6用如下成分製備片劑重量(mg/片)N-(2，6-二甲基苯基)-5-甲氧基-2-吡啶甲醯胺 250微晶纖維素 400烘製過的二氧化矽 10硬脂酸 5將各組份摻合後壓成重量為665mg的片劑即可。
實施例7製備含有下列成分的氣霧劑重量百分比(%)N-(2，6-二甲基苯基)-5-甲基-氨基-2-吡啶甲醯胺 0.25乙醇 29.75
拋射劑22(一氯二氟甲烷) 70.00將有效成份與乙醇混合後，將混合物加入部分推進劑22中，冷卻至-30℃，轉移至充填設備中。然後將所需的量送入一個不鏽鋼容器中，並用剩下的推進劑22稀釋，然後，將閥裝置裝配到容器上。
實施例8如下製備含有60mg有效成份的片劑N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-甲基-氨基-2-吡啶甲醯胺 60mg澱粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧甲基澱粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總計 150mg將活性成份、澱粉及纖維素過45目美國篩並充分混合後，將聚乙烯吡咯烷酮溶液與上述粉末相混合後通過14目美國篩。所得的顆粒於50～60℃乾燥後過18目美國篩。先將羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石過60目美國篩，然後加入顆粒中，混合後，用壓片機壓成重量為150mg的片劑即可。
實施例9如下製備含有80mg藥物的膠囊N-(2-氯-6-甲基苯基)-6-甲基-氨基-3-吡啶甲醯胺 80mg
澱粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總計 200mg將活性成份、纖維素、澱粉及硬脂酸鎂混合後過45目美國篩，然後裝入容量為200mg的硬明膠膠囊中即可。
實施例10如下製備含225mg活性成份的栓劑N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-甲硫基-2-吡啶甲醯胺 225mg飽和脂肪酸甘油酯 加至2，000mg將活性成分過60目美國篩並懸浮於用最小必需熱熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將混合物倒入容量為2g的栓劑模具中並使其冷卻。
實施例11如下製備每5ml中含有50mg活性物質的懸浮液N-(2，6-二甲基苯基)-6-甲硫基-3-吡啶甲醯胺 50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.1ml調味劑 適量著色劑 適量純水 加至5ml
將藥物過45目美國篩後與羧甲基纖維素鈉和糖漿一起混合製成均勻膏狀物，將苯甲酸溶液、調味劑和著色劑用一些水稀釋後，於攪拌的情況下加入膏狀物中，最後加水至所需的體積。
本發明還提供了防治需要這種治療的哺乳動物的驚厥的方法，所述方法包括給所述哺乳動物服用有效量的式(Ⅰ)吡啶甲醯胺類化合物。
式(Ⅰ)化合物均為具有很高療效和長半衰期的抗驚厥劑，因此這類化合物對治療和預防哺乳動物驚厥非常有用。此外，與某些醯胺類抗驚厥藥相比，這些化合物還具有與藥物代謝酶相互作用小的特點。這些化合物可有效地抵抗由最大的電休克所誘導的強直伸肌發作，因此，可用於治療人類一般的強直性陣攣(癲癇大發作)、皮層病灶性發作、綜合性部分發作(顳葉性癲癇)、簡單性部分發作(病灶運動原發作)以及後天損傷性發作。該活性可通過對電休克誘導的驚厥抑制試驗來說明，具體試驗方法如下。
在對電休克所誘導的驚厥抑制試驗(E.S.)中，將待試化合物懸浮在阿拉伯樹膠中，然後用管飼法以試驗的劑量分別給十隻體重為18～24g的雄性Cox標準株白化小鼠服藥，將化合物給藥後30～180分鐘，讓小鼠接受0.2秒、50毫安的電休克(通過角膜電極實施)，電休克後，對動物直接檢查陣攣性、屈肌強直性或伸肌強直性驚厥或死亡並作出評價，在電休克後直接對每種化合物測定其ED50值，即抑制一半動物發生伸肌強直性驚厥的劑量。對照組通常在18毫安電休克時足以使大約半數的受試動物馬上產生伸肌強直性驚厥，在50毫安時，幾乎所有受試動物(僅給媒介物組)全部死亡。表(Ⅰ)中綜述的測試結果以ED50值給出，該ED50值是在給藥後為提供最佳響應所找到的時間間隔內通過固定劑量的計算機插入法計算的。
表Ⅰ式(Ⅰ)化合物的抗驚厥活性實施例編號電休克ED50(mg/kg)＊給藥後的時間(分鐘)＊＊1 37.1 302 6.7 603 20.2 604 8.7 60＊口服量(管飼法)一見本文的方法部分＊＊給出大約最佳響應的時間(給藥後到電休克前的一段時間)。
權利要求
1.製備式(Ⅰ)化合物及其可藥用酸加成鹽的方法，
其中，R1為甲基、乙基、氯、甲氧基、甲硫基或甲氨基；R2為甲基或氯；Y和Z中的一個為N，而另一個為CH，所述方法包括a)使式Ⅲ所示的苯胺與式Ⅱ所示的醯基化合物進行醯化反應，得到其中R1為R1′的式(Ⅰ)化合物，
其中R2如上述所定義，
其中，X為溴、氯或-OH；R1′為甲基、乙基、氯、甲氧基或甲硫基；Y和Z如上所定義；b)使其中R1為氯的式(Ⅰ)化合物與甲胺反應得到其中R1為甲氨基的式(Ⅰ)化合物；及c)需要時把得到的產物轉化成其可藥用鹽。
2.根據權利要求1的方法，其中製備的化合物為R2為甲基的化合物。
3.根據權利要求1的方法，其中製備的化合物為Y為N、Z為CH的化合物。
4.根據權利要求1的方法，其中製備的化合物為N-(2，6-二甲基苯基)-6-甲基-3-吡啶甲醯胺或其可藥用酸加成鹽。
5.製備藥物組合物的方法，其中包括將權利要求1-4中任一項所定義的式(Ⅰ)吡啶甲醯胺或其可藥用鹽與適用的一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑進行混合。
全文摘要
本發明提供了一系列吡啶甲醯胺類衍生物、它們的藥物組合物及其作為抗驚厥藥的應用。
文檔編號A61P25/08GK1048382SQ9010329
公開日1991年1月9日 申請日期1990年6月29日 優先權日1989年6月30日
發明者戴維·韋恩·羅伯特遜 申請人:伊萊利利公司