二甲氧基多西紫杉醇的結晶形式及其製備方法

2023-07-21 23:16:41

二甲氧基多西紫杉醇的結晶形式及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及二甲氧基多西紫杉醇或4-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧-1-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基醇的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯的酸酐、溶劑化物和乙醇異溶劑化物和水合物的形式，以及它們的製備方法。
【專利說明】二甲氧基多西紫杉醇的結晶形式及其製備方法
[0001 ] 本申請是中國申請號為200980102389.8、發明名稱為「二甲氧基多西紫杉醇的結晶形式及其製備方法」且申請日為2009年I月15日的專利申請(PCT申請號為PCT/FR2009/000042)的分案申請。

【技術領域】
[0002]本發明涉及二甲氧基多西紫杉醇(dimethoxy docetaxel)或(2R, 3S)_3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 a-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧_1_羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯(4_acetoxy-2 a -benzoyloxy-5β , 20-epoxy-1-hydroxy-7β , 10 β -dimethoxy-9-oxotax-ll_en_13 α -yl(2R, 3S) -3~tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylprop1nate)的結晶形式，以及它們的製備方法。

【背景技術】
[0003](2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氛基_2_羥基_3_苯基丙酸4_乙酸氧基_2 α -苯甲酸氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯顯示了顯著的抗癌和抗白血病特性。
[0004](2R, 3S) -3-叔丁氧基羰基氨基_2_羥基_3_苯基丙酸4_乙醯氧基_2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的製備是根據以下申請中更具體描述的方法進行=PCT國際申請W096/30355或PCT國際申請W099/25704。根據在這些申請中的方法，所述產物不是結晶的且沒有表徵。
[0005]根據W02005/028462專利申請文本發現了，完全確定了並表徵了(2R，3S)_3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧_1_羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的丙酮溶劑化物(稱為形式Α)。


【發明內容】

[0006]本發明涉及新的結晶形式，不包括丙酮化物(acetonate)的形式(此為目前唯一已知的形式)。
[0007]從物理和化學結構的觀點看，本發明目前已經完全表徵了某種無水的形式、某種乙醇化物或異溶劑化物(heterosolvates)和水合形式(hydrated forms)。
[0008]根據本發明，在(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α-基酯的無水形式中，籤定了五種不同形式；在(2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α-基酯的乙醇化物或異溶劑化物中，籤定了四種不同形式；以及在(2R，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的水合物中，籤定了兩種不同形式。
[0009]根據下述方法得到所籤定的五種無水形式:
[0010]-無水形式B的製備方法包括:根據上面提及的專利申請文本中所獲得的丙酮形式或形式A在真空或氮氣氣氛下在100和110°C之間的溫度進行加熱。該方法優選地在恢復至環境溫度前進行至少9小時且不引起化學分解。無水形式B的熔點經DSC確定約為150。。。所述無水形式 B 的 PXRD 圖顯示了位於 7.3,8.1,9.8,10.4、IL 1,12.7,13.1,14.3、
15.4 和 15.9±0.2。2 Θ 的特徵峰(characterisrtic line)。
[0011]-無水形式C通過如下得到:在水中使丙酮化物形式A或無水形式B熟化(maturat1n)，接著在至多50°C的溫度乾燥，並且在環境溫度保持在O和5% RH(相對溼度)之間。無水形式C的熔點經DSC確定約為146°C。所述無水形式C的PXRD圖顯示了位於 4.3,6.8,7.4,8.7,10.1,11.1、11.9,12.3、12.6 和 13.1±0.2。2 Θ 的特徵峰。在各種無水形式中，無水形式C是在本發明所述所有形式中最不穩定的。在相對溼度大於5%的情況下，其變為水合形式。
[0012]-無水形式D由以下方法得到:第一種方法:在油中(特別是Miglyol)對形式A進行結晶化，接著用烷烴(例如庚烷)洗滌；第二種製備方法是在PH3.5的聚山梨酯80、乙醇和水的混合物(優選為25/25/50的混合物)中對(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧_1_羥基_7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的溶液進行結晶化約48小時。無水形式D的熔點經DSC確定約為175°C (參照圖1)，並且發現該形式的熔點是所有分離的無水形式中最高的。所述無水形式D的PXRD圖(參照圖2)顯示了位於3.9,7.7,7.8,7.9,8.6,9.7,10.6,10.8、11.1和12.3±0.2° 2 Θ的特徵峰。無水形式D的FTIR光譜顯示了位於979、1072、1096、1249、1488、1716、1747、3436± IcnT1 的特徵譜帶(characterisrtic band)(參見圖 3)。在本發明所述所有形式中，無水形式D是最穩定的無水形式。
[0013]-無水形式E如下獲得:在環境溫度，將所述丙酮化物形式或形式A在乙醇中熟化，然後形成乙醇化物形式中間體，隨後將所述乙醇化物形式中間體在氮氣氣氛下進行去溶劑化(desolvate);或者對所述丙酮溶劑化物或形式A在約100°C進行加熱2小時。無水形式E的熔點經DSC確定約為157°C。所述無水形式E的PXRD圖顯示了位於7.1、8.1、8.9、10.2、10.8、12.5、12.7、13.2、13.4和13.9±0.2。2 Θ 的特徵峰。
[0014]-無水形式F如下得到:在120°C且在氮氣氣氛下對乙醇/水異溶劑化物進行去溶劑化24小時然後在0% RH且在環境溫度維持在乾燥環境中。無水形式F的熔點經DSC確定約為1480C ο所述無水形式F的PXRD圖顯示了位於4.4,7.2,8.2,8.8,9.6、10.2、10.9、
11.2、12.1 和 12.3±0.2° 2 Θ 的特徵峰。
[0015]所鑑定的四種結晶形式為乙醇化物或異溶劑化物的形式:
[0016]-乙醇化物形式B如下獲得:在環境溫度，使無水形式B維持在乙醇-蒸氣-飽和環境(an ethanol-vapour-saturated environment)中。所述乙醇化物形式 B 的 PXRD 圖顯示了位於7.3,7.8,8.8,10.2,12.6,12.9,13.4,14.2、14.7和 15.1±0.2。2 Θ 的特徵峰。
[0017]- 乙醇化物形式D如下獲得:在環境溫度，使無水形式D維持在乙醇-蒸氣-飽和環境中。所述乙醇化物形式D的PXRD圖(參照圖4)顯示了位於3.8、7.5、7.7、8.4、9.4、
10.3、10.5、11.1、11.5 和 11.9±0.2° 2 Θ 的特徵峰。
[0018]-乙醇化物形式E如下獲得:在環境溫度，使丙酮化物形式A在乙醇中熟化。所述乙醇化物形式E的PXRD圖(參照圖5)顯示了位於7.1,8.1、8.8、10.2、10.7、12.5、13.2、
13.4、13.9 和 14.2±0.2° 2 Θ 的特徵峰。
[0019]-乙醇/水異溶劑化物形式F如下獲得:使形式B維持在最少量乙醇中回流，緩慢冷卻並在環境溫度和環境相對溼度中分離。所述乙醇/水異溶劑化物形式F的PXRD圖顯示了位於 4.4,7.2,8.2,8.3,8.8,9.6,10.3,10.9,11.2 和 12.2±0.2。2 Θ 的特徵峰。
[0020]兩種結晶形式鑑定為水合形式:
[0021]-一水合物的形式C如下獲得:在環境溫度，使無水形式C維持在含有至少10%相對溼度的環境中。所述一水合物形式C的PXRD圖顯示了位於4.3,6.8,7.4,8.6,10.1、
11.1、11.9、12.2、12.6 和 13.3±0.2° 2 Θ 的特徵峰。
[0022]- 二水合物的形式C如下獲得:在環境溫度，使無水形式C維持在含有至少60 %相對溼度的環境中。所述二水合物形式C的PXRD圖顯示了位於4.2、6.9、7.5、8.4、9.9、10.9、
11.7、12.3、12.6 和 13.2±0.2° 2 Θ 的特徵峰。
[0023]製備了形式B的其他、 非乙醇化物，例如，特別是與下述溶劑所獲得那些溶劑化物:二氯甲烷、二異丙醚、正丙醇、異丙醇、甲苯、甲基異丁基甲酮、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙酸乙酯等。
[0024]本發明將通過以下實施例進行更完整地描述，所述實施例不應認為是限制本發明。
[0025]實驗分析條件:
[0026]差TK掃描量熱法(Differential Scanning Calorimetry, DSC):
[0027]本測量方法在T.A.儀器DSC2010熱分析儀中進行。對樣品進行25°C至225°C的程序升溫且加熱速率為5°C /分鐘。將產物置于波紋招盒(crimped aluminium capsule)中且待分析的產物的量在2和5mg之間。在烘箱室中使用速率為55mL/分鐘的恆定氮氣氣氛(nitrogen sweeping)。
[0028]粉末 X-身寸線衍身寸(Powder X-Ray Diffract1n, PXRD):
[0029]該分析在配備有反射模式Bragg-Brentano聚焦幾何(θ _2 Θ )裝置的Panalytical X』Pert Pro衍射儀中進行。將待分析的產物在單晶娃上沉積為薄層的形式。銅陽極電子管(45kV/40mA)提供入射輻射Cu Ka' (λ = 1.5406 Α)。使用Sollers狹縫儀校準光線，Sollers狹縫儀改善平行度和限制散射的可變狹縫。該設備還包括X』Celerator檢測器。譜圖記錄特徵如下所述:2至30° 2 Θ的掃描、100至500秒每步(步長為0.017° )的計數時間。
[0030]傅立葉變換紅外(Fourier Transform InfraRed, FTIR)光譜測I定法:
[0031]使用Nicolet Nexus光譜儀分析固體樣品。該分析通過衰減全反射(attenuatedtotal reflectance, ATR)使用Thermo公司的Smart Orbit配件(單反射金剛石晶體ATR配件)來進行。掃描的光譜範圍在4000和400CHT1之間，其解析度為2CHT1且累積掃描數量為20。
[0032]本發明還涉及以下項:
[0033]1.(2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氣基_2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酸氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的結晶形式，不包括丙酮化物的形式。
[0034]2.根據項I的形式，其特徵在於它們是(2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β , 20-環氧-1-羥基_7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的無水形式。
[0035]3.根據項2的(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13α -基酯的無水形式B，其通過PXRD圖表徵顯示了位於7.3,8.1,9.8,10.4,11.1、
12.7、13.1、14.3、15.4 和 15.9±0.2° 2 Θ 的特徵峰。
[0036]4.根據項2的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙醯氧基-2 α-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯的無水形式C，其通過PXRD圖表徵顯示了位於4.3,6.8,7.4,8.7,10.1、
11.1、11.9、12.3、12.6 和 13.1±0.2° 2 Θ 的特徵峰。
[0037]5.根據項2的(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯的無水形式D，其通過PXRD圖表徵顯示了位於3.9,7.7,7.8,7.9,8.6,9.7、10.6、10.8、11.I 和 12.3±0.2° 2 Θ 的特徵峰。
[0038]6.根據項2的(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α-基酯的無水形式Ε，其通過PXRD圖表徵顯示了位於7.1,8.1、8.9、10.2、10.8、
12.5、12.7、13.2、13.4 和 13.9±0.2。2 Θ 的特徵峰。
[0039]7.根據項2的(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯的無水形式F，其通過PXRD圖表徵顯示了位於4.4,7.2,8.2,8.8,9.6、10.2、10.9、11.2、12.I 和 12.3±0.2° 2 Θ 的特徵峰。
[0040]8.根據項I的形式，其特徵在於它們為(2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β , 20-環氧-1-羥基_7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的乙醇化物或異溶劑化物形式。
[0041]9.根據項8的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙醯氧基-2 α-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯的乙醇化物形式B，其通過PXRD圖表徵顯示了位於7.3,7.8,8.8、10.2、
12.6、12.9、13.4、14.2、14.7 和 15.1±0.2。2 Θ 的特徵峰。
[0042]10.根據項8的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的乙醇化物形式D，其通過PXRD圖表徵顯示了位於3.8,7.5,7.7,8.4,9.4、10.3、10.5、11.1、11.5 和 11.9±0.2° 2 Θ 的特徵峰。
[0043]11.根據項8的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙醯氧基-2 α-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α-基酯的乙醇化物形式Ε，其通過PXRD圖表徵顯示了位於7.1,8.1、8.8、10.2、
10.7、12.5、13.2、13.4、13.9 和 14.2±0.2。2 Θ 的特徵峰。
[0044]12.根據項8的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的乙醇/水異溶劑化物形式F，其通過PXRD圖表徵顯示了位於4.4、7.2、8.2、8.3、8.8、9.6、10.3、10.9、11.2 和 12.2±0.2° 2 Θ 的特徵峰。
[0045]13.根據項I的形式，其特徵在於它們為(2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β , 20-環氧-1-羥基_7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的水合物的形式。
[0046]14.根據項13的(2R, 3S) _3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基_3_苯基丙酸4_乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的一水合物形式C，其通過PXRD圖表徵顯示了位於4.3,6.8,7.4,8.6、10.1、
11.1、11.9、12.2、12.6 和 13.3±0.2° 2 Θ 的特徵峰。
[0047]15.根據項13的(2R, 3S) _3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基_3_苯基丙酸4_乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的二水合物形式C，其通過PXRD圖表徵顯示了位於4.2,6.9,7.5,8.4,9.9、
10.9、11.7、12.3、12.6 和 13.2±0.2。2 Θ 的特徵峰。
[0048]16.製備項3的無水形式B的方法，所述方法如下進行:在真空或氮氣氣氛下在100和110°C之間的溫度對丙酮溶劑化物形式A進行加熱，優選地為加熱至少9小時，然後恢復到環境溫度。
[0049]17.製備項4的無水形式C的方法，所述方法如下進行:在水中使丙酮溶劑化物形式A或無水形式B熟化，接著在至多約50°C乾燥，然後維持在環境溫度和小於5%的相對溼度。
[0050]18.製備項5的無水形式D的方法，所述方法如下進行:在環境溫度且在乙醇中使丙酮溶劑化物形式A熟化，並在氮氣或真空乾燥。
[0051]19.製備項5的無水形式D的方法，所述方法如下進行:在環境溫度對丙酮溶劑化物形式A從油中進行結晶化，接著用烷烴洗滌。
[0052]20.製備項5的無水形式D的方法，所述方法如下進行:在環境溫度且在pH3.5的聚山梨酯80、乙醇和水的混合物(優選為25/25/50的混合物)中對(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙醯氧基-2 a-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧_1_羥基-7 β，10 β -二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的溶液進行結晶化約48小時。
[0053]21.製備項6的無水形式E的方法，所述方法如下進行:使丙酮溶劑化物形式A在乙醇中熟化，形成乙醇化物形式中間體，所述乙醇化物形式中間體隨後在氮氣氣氛下進行去溶劑化；或對丙酮溶劑化物形式A在約100°C進行加熱2小時然後恢復至環境溫度。
[0054]22.製備項7的無水形式F的方法，所述方法如下進行:在120°C且在氮氣氣氛下對乙醇/水異溶劑化物進行去溶劑化24小時，然後維持在O %的相對溼度和環境溫度。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0055]圖1顯示無水形式D的DSC。
[0056]圖2顯示無水形式D的PXRD。
[0057]圖3顯示無水形式D的FTIR光譜。
[0058]圖4顯示乙醇化物形式D。
[0059]圖5顯示乙醇化物形式E。
具體實施方案
[0060]實施例1
[0061]進行兩組溶出實驗:將約550mg(2R，3S)_3_叔丁氧基羰基氨基_2_羥基_3_苯基丙酸4-乙醯氧基-2 α-苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α-基酯溶解在14g Sasol的Miglyol812Neutral油中。在環境溫度以500rpm速度磁力攪拌24小時。
[0062]一周後，將樣品真空過濾並用庚烷洗滌。每個樣品通過PXRD分析以確認所得到的形式。在過濾後，得到300和350mg之間的無水形式D。
[0063]實施例2
[0064]將約3g (2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氛基_2_羥基_3_苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲醯氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯溶解在50mL乙醇+50mL pH3.5的聚山梨酯80的混合物中。將10mL水加入到前述的混合物中並使整個混合物均勻化。在環境溫度貯存48小時後，出現了無水形式D的晶體。過濾回收，得到的結晶產物的量約為2.45g。
[0065]比較穩定性研究在丙酮溶劑化物形式A和無水形式D之間進行。在製備形式A和D之後並且在將所述形式維持在40°C—個月之後，立即進行PXRD分析的比較，得到以下結果:
[0066]-形式A:部分去溶劑化，生成了丙酮溶劑化物形式A和無水形式B的混合物。
[0067]-形式D:在40°C維持一個月後檢測不到變化。
【權利要求】
1.(2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酸氧基-2 α-苯甲酸氧基-5 β，20-環氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的無水形式 B，其通過 PXRD 圖表徵顯示了位於 7.3,8.1,9.8,10.4,11.1、12.7,13.1,14.3、15.4 和15.9±0.2° 2 Θ的特徵峰。
2.製備權利要求1的無水形式B的方法，所述方法包括在真空或氮氣氣氛下在100和110°C之間的溫度對丙酮 溶劑化物形式A進行加熱，然後恢復到環境溫度。
【文檔編號】C07D305/14GK104130220SQ201410257561
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2009年1月15日 優先權日:2008年1月17日
【發明者】帕斯卡爾.比洛特, 馬裡爾.杜夫雷格尼, 哈吉特.埃爾馬利, 亞歷山大.朱利亞尼, 法布裡斯.曼金, 帕特裡夏.羅泰斯, 萊昂內爾.扎斯克 申請人:安萬特醫藥股份有限公司