含取代苄氧基的醚類化合物作為製備抗腫瘤藥物的應用的製造方法與工藝
2023-07-11 04:35:06 2
本發明屬於醫藥領域，涉及一種抗腫瘤藥物領域。具體地涉及一種含取代苄氧基的醚類化合物作為抗腫瘤藥物的應用。
背景技術：
如下期刊和專利報導了含有甲氧基丙烯酸酯結構的苯並吡喃酮類化合物具有農用殺菌活性：PestManagementScience，Volume：67，Issue：6，Pages：647-655；NaturalProductCommunications，Volume：6，Issue：12，Pages：1917-1920；Nongyao，Volume：50，Issue：2，Pages：90-92；NongyaoxueXuebao，Volume：12，Issue：4，Pages：453-457；NaturalProductCommunications，Volume：2，Issue：8，Pages：845-848；ChineseChemicalLetters，Volume：22，Issue：6，Pages：663-666；WO2005044813。JournalofMedicinalChemistry，Volume：50，Issue：12，Pages：2886-2895報導了如下含有苯並吡喃酮結構的通式化合物具有抗血小板活性。Bioorganic&MedicinalChemistryLetters23(2013)3505-3510報導含有取代嘧啶胺基的甲氧基丙烯酸酯類化合物具有活性一定的抗腫瘤活性，其中化合物9b結構如下(本文編號為化合物A)：專利US6084120公開了如下結構通式化合物對惡性瘧原蟲(plasmodiumfalciparum)NF54菌株和柏格氏鼠瘧原蟲(plasmodiumberghei)具有一定的抑制作用，同時公開了具體化合物B，但無活性數據報導。專利US7947734公開了化合物B(即氟菌蟎酯)具有很好的農用殺菌、殺蟎活性。現有技術中，結構如本發明通式I所示的含取代苄氧基的醚類化合物未見作為抗腫瘤藥物應用的報導。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供結構如通式I所示的含取代苄氧基的醚類化合物在製備抗腫瘤藥物中的應用。本發明的技術方案如下：含取代苄氧基的醚類化合物作為製備抗腫瘤藥物的應用，化合物結構如通式I所示：式中：Ar選自如下所示的Ar1至Ar16所示的基團之一：Q選自如下Q1至Q22所示的基團之一：R1、R2、R3、R4、R5、R6可相同或不同，分別各自獨立地選自氫、滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、CHO、CO2H、CO2Na、CO2NH4、C1-C12烷基、滷代C1-C12烷基、C3-C8環烷基、C1-C12烷氧基、滷代C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、滷代C1-C12烷硫基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、滷代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C1-C12烷氧基C1-C12烷氧基、滷代C1-C12烷氧基C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基C1-C12烷基、滷代C1-C12烷硫基C1-C12烷基、C1-C12烷基氨基、滷代C1-C12烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、滷代C2-C12二烷基氨基、哌啶基、四氫吡咯基、N-甲基哌嗪基、嗎啉基、C2-C12烯基、滷代C2-C12烯基、C2-C12炔基、滷代C2-C12炔基、C2-C12烯氧基、滷代C2-C12烯氧基、C2-C12炔氧基、滷代C2-C12炔氧基、C1-C12烷基磺醯基、滷代C1-C12烷基磺醯基、C1-C12烷基亞磺醯基、滷代C1-C12烷基亞磺醯基、C1-C12烷基羰基、滷代C1-C12烷基羰基、C1-C12烷基羰基氧基、C1-C12烷基羰基氨基、C1-C12烷基磺醯基氧基、C1-C12烷氧基羰基、滷代C1-C12烷氧基羰基、C1-C12烷基氨基磺醯基、C1-C12烷氧基羰基氨基、C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷基、C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷氧基、氨基C1-C12烷基、C1-C12烷基氨基C1-C12烷基、C2-C12二烷基氨基C1-C12烷基、C(＝O)NR10R11、OC(＝O)NR10R11、C(＝S)NR10R11、SO2NR10R11、C(＝NOR9)R8或R7；或者R1、R2及與其連接的碳原子之間形成五元環、六元環或七元環；R7選自未取代的或被1-5個獨立選自以下基團進一步取代的苯基、苯氧基、苯氧基C1-C12烷基、苯甲醯基、苯氧基羰基、苯基氨基羰基、苯基C1-C12烷基、苯基C1-C12烷氧基、苯基C1-C12烷氧基C1-C12烷基、萘基、萘氧基、萘氧基C1-C12烷基、萘基羰基、萘基C1-C12烷基、萘基C1-C12烷氧基、萘基C1-C12烷氧基C1-C12烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基C1-C12烷氧基C1-C12烷基、雜芳基氧基C1-C12烷基、雜芳基羰基、雜芳基氧基羰基、雜芳基氨基羰基、雜芳基C1-C12烷基或雜芳基C1-C12烷氧基：滷素、硝基、氰基、巰基、C1-C6烷基、滷代C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基、滷代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、滷代C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、滷代C2-C6烯基、C2-C6炔基、滷代C2-C6炔基、C3-C6烯氧基、滷代C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、滷代C3-C6炔氧基、C1-C6烷基亞磺醯基、滷代C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、滷代C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、滷代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺醯基氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷氧基、CHO、CO2H、CO2Na、CO2NH4、NR10R11、C(＝O)NR10R11、OC(＝O)NR10R11、C(＝S)NR10R11或SO2NR10R11；R8、R9分別選自氫、C1-C6烷基、芳基或芳基C1-C6烷基；R10、R11可相同或不同，分別選自氫、C1-C6烷基、滷代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、滷代C1-C6烷硫基或C3-C8環烷基；及其立體異構體。上述含取代苄氧基的醚類化合物中作為抗腫瘤藥物應用時較優選的化合物為：通式I中Ar選自如下所示的Ar1、Ar2、Ar3、Ar4或Ar16；Q選自Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8、Q9、Q19、Q20、Q21或Q22；R1、R2、R3、R4、R5、R6可相同或不同，分別各自獨立地選自氫、滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、CHO、CO2H、CO2Na、CO2NH4、C1-C6烷基、滷代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、滷代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、滷代C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、滷代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、滷代C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、滷代C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、滷代C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、滷代C2-C8二烷基氨基、哌啶基、四氫吡咯基、N-甲基哌嗪基、嗎啉基、C2-C6烯基、滷代C2-C6烯基、C2-C6炔基、滷代C2-C6炔基、C2-C6烯氧基、滷代C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、滷代C2-C6炔氧基、C1-C6烷基磺醯基、滷代C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基亞磺醯基、滷代C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基羰基、滷代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺醯基氧基、C1-C6烷氧基羰基、滷代C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基磺醯基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C2-C8二烷基氨基C1-C6烷基、C(＝O)NR10R11、OC(＝O)NR10R11、C(＝S)NR10R11、SO2NR10R11、C(＝NOR9)R8或R7；或者R1、R2及與其連接的碳原子之間形成五元環或六元環；R7選自未取代的或被1-5個獨立選自以下基團進一步取代的苯基、苯氧基、苯氧基C1-C6烷基、苯甲醯基、苯氧基羰基、苯基氨基羰基、苯基C1-C6烷基、苯基C1-C6烷氧基、苯基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、萘基、萘氧基、萘氧基C1-C6烷基、萘基羰基、萘基C1-C6烷基、萘基C1-C6烷氧基、萘基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、雜芳基氧基C1-C6烷基、雜芳基羰基、雜芳基氧基羰基、雜芳基氨基羰基、雜芳基C1-C6烷基或雜芳基C1-C6烷氧基：滷素、硝基、氰基、巰基、C1-C4烷基、滷代C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、滷代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、滷代C1-C4烷硫基、C2-C4烯基、滷代C2-C4烯基、C2-C4炔基、滷代C2-C4炔基、C3-C4烯氧基、滷代C3-C4烯氧基、C3-C4炔氧基、滷代C3-C4炔氧基、C1-C4烷基亞磺醯基、滷代C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、滷代C1-C4烷基磺醯基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、滷代C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基磺醯基氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷氧基、CHO、CO2H、CO2Na、CO2NH4、NR10R11、C(＝O)NR10R11、OC(＝O)NR10R11、C(＝S)NR10R11或SO2NR10R11；R8、R9分別選自氫、C1-C4烷基、芳基或芳基C1-C4烷基；R10、R11可相同或不同，分別選自氫、C1-C4烷基、滷代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、滷代C1-C4烷硫基或C3-C6環烷基。上述含取代苄氧基的醚類化合物中作為抗腫瘤藥物應用時進一步優選的化合物為：通式I中Ar選自如下所示的Ar1、Ar2、Ar3、Ar4或Ar16；Q選自Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7、Q8、Q9、Q19、Q20、Q21或Q22；R1、R2、R3、R4、R5、R6可相同或不同，分別各自獨立地選自氫、滷素、氰基、硝基、羥基、氨基、CHO、CO2H、CO2Na、CO2NH4、C1-C6烷基、滷代C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、滷代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、滷代C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、滷代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、滷代C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基C1-C4烷基、滷代C1-C4烷硫基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、滷代C1-C4烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、滷代C2-C6二烷基氨基、哌啶基、四氫吡咯基、N-甲基哌嗪基、嗎啉基、C2-C4烯基、滷代C2-C4烯基、C2-C4炔基、滷代C2-C4炔基、C2-C4烯氧基、滷代C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、滷代C2-C4炔氧基、C1-C4烷基磺醯基、滷代C1-C4烷基磺醯基、C1-C4烷基亞磺醯基、滷代C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基羰基、滷代C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基磺醯基氧基、C1-C4烷氧基羰基、滷代C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基氨基磺醯基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷氧基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、C2-C6二烷基氨基C1-C4烷基、C(＝O)NR10R11、OC(＝O)NR10R11、C(＝S)NR10R11、SO2NR10R11、C(＝NOR9)R8或R7；或者R1、R2及與其連接的碳原子之間形成飽和五元環或六元環；R7選自未取代的或被1-5個獨立選自以下基團進一步取代的苯基、苯氧基、苯氧基C1-C4烷基、苯甲醯基、苯氧基羰基、苯基氨基羰基、苯基C1-C4烷基、苯基C1-C4烷氧基、苯基C1-C4烷氧基C1-C4烷基、萘基、萘氧基、萘氧基C1-C4烷基、萘基羰基、萘基C1-C4烷基、萘基C1-C4烷氧基、萘基C1-C4烷氧基C1-C4烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基C1-C4烷氧基C1-C4烷基、雜芳基氧基C1-C4烷基、雜芳基羰基、雜芳基氧基羰基、雜芳基氨基羰基、雜芳基C1-C4烷基或雜芳基C1-C4烷氧基：滷素、硝基、氰基、巰基、C1-C4烷基、滷代C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、滷代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、滷代C1-C4烷硫基、C2-C4烯基、...