新氨基四氫化萘衍生物的製作方法

2023-07-13 07:45:36

專利名稱：新氨基四氫化萘衍生物的製作方法
新氨基四氫化萘衍生物
背景技術：
血清素5-HTla受體(5-HTla)的機能障礙被認為是不同的疾病，例如疼痛，焦慮和恐慌症，注意力不集中，注意力缺陷多動障礙(ADHD)或抑鬱症的發病機理(見Savitz，神經生物學進展(Progress in Neurobiology) 2009，88,第17-31頁)。因此,選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)，例如氟西汀，舍曲林，帕羅西汀或西酞普蘭在治療抑鬱和相關疾病上具有顯著成就。然而，由於它們在血清素受體上作用的間接模式，SSRIs非選擇性地並通過拖延來刺激含血清素的受體，這種拖延需要幾個星期才能使藥物達到其完全的效力。同樣，SSRIs需要足夠的內源性血清素，而且SSRIs通常只能對達到約50-60%的病人起作用。為此，人們研究出直接作用5-HTla的激動劑。丁螺環酮可能是第一直接5-HTla的激動劑，在80年代，丁螺環酮被批准作為用於治療一般焦慮症的人用藥品。然而，丁螺環酮的生物利用度非常低，此外，螺環酮是一種部分5-HTla激動劑，它與其它受體，例如多巴胺Dl具有顯著親和性，以及與a -腎上腺素能 受體具有不可取的親和性。因此需要不尋常的5-HTla激動劑。吉吡隆和坦度螺酮都是部分的選擇性的5-HTla激動劑，它們與丁螺環酮共有4-嘧啶-2-基-哌嗪基丁基的部分結構。當吉吡隆用於治療焦慮和抑鬱的認可在2007年受到美國食品藥物監督管理局的拒絕時，只有在中國和日本可以獲得坦度螺酮來治療焦慮和大部分的抑鬱失調。8_輕基2_(雙-丙基-氨基)四氫化萘(8_輕基-DPAT)是一種被認為是完全5-HTla 的激動劑的化合物(Arvidsson 等，醫藥化學(J Med Chem)1981, Vol 24. 8,第 921頁；Arvidsson 等，醫藥化學(J Med Chem) 1984, Vol 27. I,第 45 頁)然而，這種化合物只用作實驗工具，這是由於其非常低的口服生物利用度(Mason等人，共生學(Xenobiotica)，1995，Vol 25. 12，第1371頁)。同樣，8-羥基DPAT開始被認為不具有顯著多巴胺能活性，隨後這種化合物被發現同樣對D3受體具有一定的親和性(Lejeune,藥物學與進出口療法(J Pharmacol Exp Ther) 1997，Vol 280.3，第 1241 頁) 80和90年代已經公開了不同的8-羥基DPAT衍生物，目的在於提高氨基四氫化萘的藥物動力學性質。這些衍生物主要基於四氫化奈骨架結構的改變，例如與第三環成環反應，生成了口服可用的苯並吲哚-8-氨基衍生物(Hansson，歐洲醫藥化學(Eur J MedChem)1997, Vol 32，第 571 頁;Ennis,醫藥化學(J Med Chem)1995, Vol 38，第 2217 頁)。然而，遺憾的是苯並吲哚族通過愛姆斯試驗呈陽性而被認為具有誘變潛力(Stjernlof，JMed Chem 1993，Vol 36，p2059)。儘管在文獻上有對不同的其它直接和選擇性的5-HTla激動劑進行描述，至今仍沒有一個能夠對人類的使用得到廣泛的認可。在WO 03/106449，W02009/060030, W002/83666，WO 02/60423, WO 04/14915, WO 05/90300, WO 05/12291，或 W099/65887 的專利中所公開的樣例。因此，需要提供一種替代的5-HTla激動劑。優選地，在一篇功能性的5-HTla分析中，與血清素相比，這種5_HTla激動劑為展示至少約70%，優選為至少80%，更優選為至少90%，更優選為至少95%活性，甚至更優選為約100%激動劑活性的完全激動劑。在一個實施例中，可以理想的在5-HTla受體上具有部分激動劑，以此展示約30%和約70%之間的血清素活性。在一個實施例中，這種新的5-HTla配體同樣可以理想地為選擇性5-HTla調節器，對系統產生的相關的多巴胺能和腎上腺素受體展示出顯著的選擇性。例如，在一定的實施例下，這種新的5-HTla激動劑有利地對至少一個，優選地2個，更優選地所有Dl，D2，D3和D4受體具有選擇性，有至少因子30，更優選地至少因子50，更優選地至少因子100，200或更多的。相反，取決於所要治療的疾病，在某種情況下，如果這種新的5-HTla激動劑同樣可以，優選地對D2和/或D3受體展示出顯著的多巴胺能活性則比較有利。例如在某些與多巴胺能系統有關的運動障礙的治療中，5-HTla激動劑可以比較理想地同樣展示出對D2 和/或D3的親和性，以此通過對受體D2和/或D3的選擇性有著大約小於30，更優選地小於約20或10的因子，來展示對D5-HTla受體的親和性。理想地，新5-THla激動劑可以口服獲得或可以通過生物膜，例如皮膚或黏膜來傳送。例如，如果新5-HTla激動劑可以經皮給藥，優選地通過被動經皮系統，如藥貼來使用則比較理想。

發明內容
其中一個實施例涉及通式I
權利要求
1.一種分子式I的化合物
2.根據權利要求I所述的化合物，其特徵在於，所述R為0R1，且Rl為甲基，羥基或-C(=0)R2基，其中R2為(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，優選為(C1-C6)烷基。
3.根據前述任一項權利要求所述的化合物，其特徵在於，Cy為5或6元芳香或雜芳環，該芳香或雜芳環選自苯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，I, 2，3-三唑基，I, 2，4-三唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，並未被取代或被一個或兩個R4基取代。
4.根據前述任一項權利要求所述的並具有以下通式的化合物，
5.根據權利要求4所述的化合物，其特徵在於， &.1 1為氫，甲基，或-((=0)1 2基，其中1 2為(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷氧基，優選為(C1-C3)烷基，且 b. Cy為噻吩基或苯基，每個所述基團未被取代或被一個或兩個R4基取代，該R4基選自1 素，輕基，(C1-C3)燒基，或(C1-C3)燒氧基，其中每個所述燒基或燒氧基可以被一個或多個滷原子或羥基取代。
6.根據權利要求4-5所述的化合物，其特徵在於， a.Rl為氫或甲基,且 b.Cy為苯基或噻吩基，優選為噻吩-2-基，其中所述苯基選擇性地被一個或兩個R4基所取代，所述R4基獨立地選自滷素，羥基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，或CF3。
7.根據權利要求I所述的化合物，其特徵在於，所述化合物選自 N-(8-羥基四氫化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺 (R)-N-(8-羥基四氫化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺 (S)-N-(8-羥基四氫化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺 N-(8-甲氧基四氫化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺 (R)-N-(8-甲氧基四氫化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺 (S)-N-(8-甲氧基四氫化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺 N- (8-羥基四氫化萘-2-基)-N- (2-苯基乙基)-N-丙胺 N- (8-甲氧基四氫化萘-2-基)-N- (2-苯基乙基)-N-丙胺 N-[2-(4-羥基四氫化萘)乙基]-N-(8-羥基四氫化萘-2-基)-N-丙胺 N-[2-(4-羥基四氫化萘)乙基]-N-(8-羥基四氫化萘-2-基)-N-丙胺 N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-(8-甲氧基四氫化萘-2-基)-N-丙胺 N- [2- (2，5- 二甲基苯基)乙基]-N- (8-羥基四氫化萘-2-基)-N-丙胺 N-[2-(2，5-二甲基苯基)乙基]-N-(8-甲氧基四氫化萘-2-基)-N-丙胺 N-[2-(I-金剛烷基)乙基]-N-(8-羥基四氫化萘-2-基)-N-丙胺 N-[2-(I-金剛烷基)乙基]-N-(8-甲氧基四氫化萘-2-基)-N-丙胺 N-(2- 二茂鐵基乙基)-N-(8-羥基四氫化萘-2-基)-N-丙胺 N-(2- 二茂鐵基乙基)-N-(8-甲氧基四氫化萘-2-基)-N-丙胺， 及其藥學可接受鹽，其中，所述化合物優選為(R)構型。
8.N-(8-羥基四氫化萘-2-基)-N-丙基-N-[2-(2噻吩基)乙基]胺，或其藥學可接受鹽，優選為(R)構型。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物在治療中的應用。
10.一種包括前述任一項權利要求所述的至少一種化合物以及製藥可接受載體的製藥組合物，優選地適用於口服或經皮給藥，例如經皮貼劑。
11.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物，其特徵在於，用於製備治療疾病的藥齊U，所述疾病選自抑鬱，焦慮或驚恐性障礙，注意力缺陷多動障礙(ADHD)，睡眠障礙，疼痛，性功能障礙，以及運動障礙，尤其是與左旋多巴相關的運動障礙。
全文摘要
本申請涉及一種分子式(I)的化合物，及其藥學可接受鹽和溶劑化合物，其中的取代基在此限定，並涉及包含這種化合物的組合物，以及這種化合物在製備用於治療例如中樞神經系統的不同疾病和狀況的藥物時的用途。
文檔編號C07D333/20GK102741220SQ201080059328
公開日2012年10月17日 申請日期2010年12月20日 優先權日2009年12月22日
發明者哈拉爾德·赫伯納, 彼得·格邁納, 米裡亞姆·魯貝格 申請人:彼得·格邁納