藥物在腫瘤組織蓄積的增強劑的製作方法
2023-07-13 14:31:31
專利名稱：藥物在腫瘤組織蓄積的增強劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有前列腺素Ⅰ衍生物作為有效成分，用於提高這些抗癌藥在腫瘤組織中蓄積性的並用劑。
為了利用這種腫瘤組織結構上的特點，將藥物輸送到腫瘤細胞或腫瘤組織，提高治療效果進行了各種嘗試。例如已有使用幹擾素(癌與化學療法，14,1194,1987)、腫瘤壞死因子(醫學進展，141,641,1987)或白介素(J.Natl.Cancer.Inst.,75,595,1985)等蛋白質作為抗癌藥的例子，或者使用高分子或微粒子作為載體，與載體形成複合體將抗癌藥選擇性輸送到腫瘤組織的技術。有關通過高分子化輸送到腫瘤組織，已知例如SMANCS(苯乙烯-馬來酸共聚物與新制癌素(neocarzinostatin)形成的共價結合物)(Gann,73,278,1982)、葡聚糖-絲裂黴素C結合體(Pharm.Res.,4,293,1987)、K-18(苯丙氨酸氮芥(melphalan)與IgG形成的共價結合物)(In ViVo,1,205,1987)、Estracyt(雌二醇與氮芥類的結合體)(癌與化學療法，11,2106,1984)、聚乙二醇與L-精氨酸酶的結合體(Chem.Lett.,773,1980)，以及HPMA聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、各種聚胺基酸與抗癌藥的結合體。另外，關於通過微粒子化輸送到腫瘤組織，已知封入順鉑的微球、封入阿黴素的白蛋白微球、封入阿黴素的脂質體(Chem.Rev.,95,2601,1995)、封入順鉑的脂質體(J.Neurosurg.,84,180,1996)、封入柔紅黴素的脂質體(Am.J.Clin.Oncol.,17,498,1994)等。而且，為了進一步提高這些抗癌藥的治療效果，也給予並用劑，例如血管緊張素Ⅱ由於可以腫瘤組織選擇性地使血流量亢進，提高腫瘤組織中抗癌藥的濃度，從而增強抗腫瘤作用，已應用於臨床(World J.Surg.,19,836,1995)。另外，也已經公開了降壓藥奎寧分解酶抑制劑引起的腫瘤組織選擇性高分子抗癌藥的血管透過性亢進作用(特開平1-66130號公報)。而且，有報導指出對於進行性宮頸癌在動脈注射卡鉑之前投給前列腺素E1的脂微球製劑，增大卡鉑在子宮組織內的濃度(癌與化學療法，23,1697,1996)。
另外，在腫瘤的診斷中利用X射線、MRI或RI閃爍顯象等成象，這時為了提高腫瘤圖象的對比度投給造影劑。例如，在X射線CT診斷中使用各種水溶性、油性碘類造影劑。在MRI攝影中使用Gd-DTPA(二亞乙基三胺五乙酸的釓螯合物)等釓化合物作為造影劑進行腫瘤的診斷(Radiology,156,681,1985)。另外，進行RI閃爍顯象時，投給檸檬酸鎵(67Ga)或氯化鉈(201TI)作為造影劑，進行腫瘤的局部·廣泛診斷、腫瘤壞死與復發的鑑別、治療效果的判斷和惡性度的評價等(日本醫學放射線學會雜誌，51,415,1991)。投給這些造影劑進行診斷時，為了使腫瘤圖象變得鮮明、清晰，同時減少對正常組織的副作用，與抗癌藥治療同樣，對於腫瘤組織選擇性地輸送造影劑進行了各種嘗試，但是尚未得到充分的效果。
前列腺素I具有很強的血小板凝集抑制作用以及血管擴張作用，用於末梢循環障礙等各種疾病。另外，也發現了具有抗潰瘍作用的化合物，根據化合物其藥理效果也很多。但是，迄今為止尚不知道使用前列腺素I作為藥物的並用劑提高藥物在腫瘤組織中的蓄積性的例子。
本發明人發現前列腺素I衍生物通過特異地使腫瘤血管透過性亢進，同時降低血流量，可以把從腫瘤組織的回收抑制到最小限度，使藥物高濃度地滯留在腫瘤組織內，從而完成了本發明。
也就是說，本發明提供以前列腺素I衍生物作為有效成分的藥物在腫瘤蓄積的增強劑。另外，本發明還提供前列腺素I衍生物作為藥物在腫瘤蓄積的增強劑的用途。
本發明中，確認前列腺素I衍生物特異地使腫瘤血管透過性亢進，同時降低血流量。基於這種作用，可以期待增強抗癌藥或造影劑等藥物在腫瘤組織中的蓄積性，安全性、有效性高地治療、診斷腫瘤。
圖2表貝拉普羅鈉靜脈內給藥、不給藥時各組織的伊凡斯藍透過量。
圖3表示貝拉普羅鈉動脈內給藥伴有的各組織血流量的變化。
圖4表示貝拉普羅鈉靜脈內給藥伴有的各組織血流量的變化。
發明的最佳實施方式作為本申請中藥物的例子，並沒有特別的限定，例如抗癌藥或腫瘤診斷用的造影劑。
作為抗癌藥，只要是具有抗腫瘤作用的物質即可，並沒有特別的限定，從充分提高治療效果的角度考慮，優選高分子抗癌藥或封入有效成分製成微粒子形態的抗癌藥。另外，高分子抗癌藥更優選包括有效成分以及製劑所用載體部分的結構單元的分子量為5000以上。這時，高分子抗癌藥的有效成分自身也可以是高分子，例如幹擾素、腫瘤壞死因子或白介素等蛋白質就相當於這種物質。另外，有效成分也可以通過與高分子載體形成複合體進行高分子化，SMANCS(苯乙烯-馬來酸共聚物與新制癌素形成的共價結合物)、葡聚糖-絲裂黴素C結合體、K-18(苯丙氨酸氮芥與IgG形成的共價結合物)、Estracyt(雌二醇與氮芥類的結合體)、聚乙二醇與精氨酸酶的結合體，以及HPMA聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、各種聚胺基酸與抗癌藥的結合體等就相當於此。另一方面，封入有效成分製成微粒子形態的抗癌藥優選封入有效成分的脂質體、微球、毫微球、微膠囊、毫微膠囊、乳液等。其中，特別優選使用脂質、高分子作為微粒子化的材料。
用於診斷腫瘤的造影劑沒有特別的限定，在X射線CT診斷中例如碘油等油性碘類造影劑，或碘帕醇、碘海醇等水溶性碘類造影劑。在MRI診斷中例如Gd-DTPA(二亞乙基三胺五乙酸的釓螯合物)等釓化合物。另外，RI閃爍顯象診斷中例如檸檬酸鎵(67Ga)或氯化鉈(201TI)注射劑等。
發現對於用來治療和診斷腫瘤的任意一種藥物，腫瘤組織中的蓄積性均增大，特別是高分子藥物、脂質體及其它分子集合體非常顯著。這樣，可以更有效而且安全的診斷、治療腫瘤，同時可以減少藥物的用量。
使用前列腺素I衍生物作為藥物在腫瘤蓄積的增強劑，作為前列腺素I衍生物的例子，可以是前列腺素I1衍生物、前列腺素I2衍生物、前列腺素I3衍生物、它們的鹽或它們的酯類中任意一種。優選使用前列腺素I2衍生物、其鹽或其酯類。更優選下述通式(Ⅰ)表示的化合物。 〔式中，R1為下述基團(A)COOR2其中，R2為下述基團1)氫或藥理學上可接受的陽離子，2)碳原子數1～12的直鏈烷基或碳原子數3～14的支鏈烷基3)-Z-R3其中Z為共價鍵或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1～6的整數，R3表示碳原子數3～12的環烷基或1～3個R4取代的碳原子數3～12的取代環烷基，R4表示氫或碳原子數1～5的烷基4)-(CH2CH2O)nCH3其中n表示1～5的整數5)-Z-Ar1其中Z與上述定義相同，Ar1為苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻嗯基、β-噻嗯基或取代苯基(其中取代基至少是1個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對乙醯氨基苯甲醯胺基、-CH=N-NH-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-Ph、-NH-C(=O)-CH3或-NH-C(=O)-NH2)6)-CtH2tCOOR4其中CtH2t、R4與上述定義相同7)-CtH2tN(R4)2
其中CtH2t、R4與上述定義相同8)-CH(R5)-C(=O)-R6其中R5為氫或苯甲醯基，R6為苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯苯基、對硝基苯基、對苯甲醯氨基苯基、2-萘基9)-CpH2p-W-R7其中W為-CH=CH-、-CH=CR7-或-C≡C-,R7為氫、碳原子數1～30的直鏈或支鏈烷基或芳烷基，p為1～5的整數10)-CH(CH2OR8)2其中R8為碳原子數1～30的烷基或醯基(B)-CH2OH(C)-C(=O)N(R9)2其中，R9表示氫、碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～12的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數4～13的環烷基亞烷基、苯基、取代苯基(其中取代基與上述(A)5)的場合相同)、碳原子數7～12的芳烷基或-SO2R10,R10表示碳原子數1～10的烷基、碳原子數3～12的環烷基、苯基、取代苯基(其中取代基與上述(A)5)的場合相同)、碳原子數7～12的芳烷基，2個R9可以相同也可以不同，但一方表示-SO2R10時另一個R9不是-SO2R10(D)-CH2OTHP(THP為四氫吡喃基)，A為下述基團1)-(CH2)m-2)-CH=CH-CH2-3)-CH2-CH=CH-4)-CH2-O-CH2-5)-CH=CH-6)-O-CH2-7)-C≡C-其中m表示1至3的整數，Y為氫、碳原子數1～4的烷基、氯、溴、氟、甲醯基、甲氧基或硝基，B為-X-C(R11)(R12)OR13其中，R11為氫或碳原子數1～4的烷基，R13為氫、碳原子數1～14的醯基、碳原子數6～15的芳醯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基(furanyl)、1-乙氧基乙基或叔丁基，X為下述基團1)-CH2-CH2-2)-CH=CH-3)-C≡C-R12為下述基團1)碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基2)-Z-Ar2其中Z與上述定義相同，Ar2表示苯基、α-萘基、β-萘基、或者被至少1個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基3)-CtH2tOR14其中CtH2t與上述定義相同，R14表示碳原子數1～6的直鏈烷基、碳原子數3～6的支鏈烷基、苯基、至少被1個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、環戊基、環己基、或1～4個碳原子數1～4的直鏈烷基取代的環戊基或環己基4)-Z-R3其中Z、R3與上述定義相同5)-CtH2t-CH=C(R15)R16其中CtH2t與上述定義相同，R15、R16表示氫、甲基、乙基、丙基或丁基6)-CuH2u-C≡C-R17其中u為1～7的整數，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數1～6的直鏈烷基，E為氫或-OR18
其中，R18表示碳原子數1～12的醯基、碳原子數7～15的芳醯基或R2(其中R2與上述定義相同)通式表示d體、l體或dl體〕另外，上述定義中，「藥理可接受的陽離子」的優選例子可以舉出鈉、鉀等鹼金屬離子。
作為本發明使用的前列腺素I衍生物的具體例子，除下述通式(Ⅱ)表示的貝拉普羅之外，還可以舉出伊洛前列素、克林前列素、阿前列素、西前列烯、那前列烯、他前列烯、西卡前列素、匹米前列素(Pimilprost)、CH-169、SM-10902、CS570等，或者它們的鹽或酯類等，但是對此沒有特別的限定。作為鹽，只要是藥理學上允許的鹽即可，並沒有特別的限定，優選的例子可舉出鈉或鉀等鹼金屬鹽。作為酯類，只要是藥理學上允許的酯類即可，並沒有特別的限定，特別是可以舉出上述通式(Ⅰ)中R1的定義記載的酯類，特別優選的例子可以舉出碳原子數1～12的直鏈烷基酯和碳原子數3～14的支鏈烷基酯 本發明的前列腺素I衍生物可以按照公知方法製備，例如通式(Ⅰ)表示的化合物可以按照特開昭58-124778號公報以及特公平6-62594號公報記載的方法製備。
作為治療的腫瘤並沒有特別的限定，例如肺、胃、肝、腎、膽囊、胰、皮膚、腦、膀胱等的惡性腫瘤。
在腫瘤組織蓄積的增強劑可以製成片劑、顆粒劑、細粒劑、膠囊劑、糖漿劑等口服給藥，也可以通過皮下、肌肉、動脈、靜脈、直腸、經皮等非口服給藥。在製劑化時，口服製劑的場合也可以實施包衣等製劑處理，另外非口服給藥的劑型也可以利用用於微粒子化、高分子化的載體進行製劑化。
本發明中，抗癌藥在腫瘤組織蓄積的增強劑可以與抗癌藥等藥物同時給藥，也可以根據治療目的在與抗癌藥等藥物的給藥不同的時間給藥。
在腫瘤組織蓄積的增強劑的給藥量根據腫瘤的種類、藥物、患者的年齡·體重、給藥方法等不同，例如使用貝拉普羅鈉時，成人每日0.1μg～10g，優選10μg～1g。
以下，結合實施例說明本發明，下述實施例是為了舉例而記載的，不能構成任何意義上的限定性解釋。
權利要求
1.藥物在腫瘤組織蓄積的增強劑，以前列腺素I衍生物作為有效成分。
2.如權利要求1所述的藥物在腫瘤組織蓄積的增強劑，前列腺素I衍生物為前列腺素I2衍生物。
3.如權利要求1或2所述的藥物在腫瘤組織蓄積的增強劑，前列腺素I衍生物為通式(Ⅰ)表示的化合物， 式中，R1為下述基團(A)COOR2其中，R2為下述基團1)氫或藥理學上可接受的陽離子，2)碳原子數1～12的直鏈烷基或碳原子數3～14的支鏈烷基3)-Z-R3其中Z為共價鍵或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1～6的整數，R3表示碳原子數3～12的環烷基或1～3個R4取代的碳原子數3～12的取代環烷基，R4表示氫或碳原子數1～5的烷基4)-(CH2CH2O)nCH3其中n表示1～5的整數5)-Z-Ar1其中Z與上述定義相同，Ar1為苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻嗯基、β-噻嗯基或取代苯基(其中取代基至少是1個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對乙醯氨基苯甲醯胺基、-CH=N-NH-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-Ph、-NH-C(=O)-CH3或-NH-C(=O)-NH2)6)-CtH2tCOOR4其中CtH2t、R4與上述定義相同7)-CtH2tN(R4)2其中CtH2t、R4與上述定義相同8)-CH(R5)-C(=O)-R6其中R5為氫或苯甲醯基，R6為苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯苯基、對硝基苯基、對苯甲醯氨基苯基、2-萘基9)-CpH2p-W-R7其中W為-CH=CH-、-CH=CR7-或-C≡C-,R7為氫、碳原子數1～30的直鏈或支鏈烷基或芳烷基，p為1～5的整數10)-CH(CH2OR8)2其中R8為碳原子數1～30的烷基或醯基(B)-CH2OH(C)-C(=O)N(R9)2其中，R9表示氫、碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～12的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數4～13的環烷基亞烷基、苯基、取代苯基(其中取代基與上述(A)5)的場合相同)、碳原子數7～12的芳烷基或-SO2R10,R10表示碳原子數1～10的烷基、碳原子數3～12的環烷基、苯基、取代苯基(其中取代基與上述(A)5)的場合相同)、碳原子數7～12的芳烷基，2個R9可以相同也可以不同，但一方表示-SO2R10時另一個R9不是-SO2R10(D)-CH2OTHP(THP為四氫吡喃基)，A為下述基團1)-(CH2)m-2)-CH=CH-CH2-3)-CH2-CH=CH-4)-CH2-O-CH2-5)-CH=CH-6)-O-CH2-7)-C≡C-其中m表示1至3的整數，Y為氫、碳原子數1～4的烷基、氯、溴、氟、甲醯基、甲氧基或硝基，B為-X-C(R11)(R12)OR13其中，R11為氫或碳原子數1～4的烷基，R13為氫、碳原子數1～14的醯基、碳原子數6～15的芳醯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基，X為下述基團1)-CH2-CH2-2)-CH=CH-3)-C≡C-R12為下述基團1)碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基2)-Z-Ar2其中Z與上述定義相同，Ar2表示苯基、α-萘基、β-萘基、或者被至少1個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基3)-CtH2tOR14其中CtH2t與上述定義相同，R14表示碳原子數1～6的直鏈烷基、碳原子數3～6的支鏈烷基、苯基、至少被1個氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、環戊基、環己基、或被1～4個碳原子數1～4的直鏈烷基取代的環戊基或環己基4)-Z-R3其中Z、R3與上述定義相同5)-CtH2t-CH=C(R15)R16其中CtH2t與上述定義相同，R15、R16表示氫、甲基、乙基、丙基或丁基6)-CuH2u-C≡C-R17其中u為1～7的整數，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數1～6的直鏈烷基，E為氫或-OR18其中，R18表示碳原子數1～12的醯基、碳原子數7～15的芳醯基或R2(其中R2與上述定義相同)通式表示d體、l體或dl體。
4.如權利要求3所述的藥物在腫瘤組織蓄積的增強劑，為貝拉普羅或其鹽。
5.如權利要求1至4中任意一項所述的藥物在腫瘤組織蓄積的增強劑，藥物為抗癌藥或造影劑。
6.如權利要求1至5中任意一項所述的藥物在腫瘤組織蓄積的增強劑，藥物為高分子藥物。
7.如權利要求1至6中任意一項所述的藥物在腫瘤組織蓄積的增強劑，藥物的有效成分、或有效成分部分和製劑所用載體部分的複合體的分子量為5000以上。
8.權利要求1至4中任意一項所述的前列腺素I衍生物作為藥物在腫瘤組織蓄積的增強劑的用途。
9.如權利要求8所述的用途，藥物為抗癌藥或造影劑。
10.如權利要求8或9所述的用途，藥物為高分子藥物。
11.如權利要求8至10中任意一項所述的用途，藥物的有效成分、或有效成分部分和製劑所用載體部分的複合體的分子量為5000以上。
全文摘要
本發明提供了一種藥物在腫瘤組織蓄積的增強劑,可以使腫瘤的診斷或治療時使用的藥物在腫瘤組織中的蓄積性增大。本發明涉及的藥物在腫瘤組織蓄積的增強劑含有前列腺素Ⅰ衍生物作為有效成分,例如貝拉普羅或其鹽。
文檔編號A61K9/00GK1319011SQ00801509
公開日2001年10月24日 申請日期2000年6月13日 優先權日1999年6月14日
發明者前田浩, 原三千雄 申請人:東麗株式會社, 前田浩