一種頭孢拉定結晶的製備工藝的製作方法
2023-07-07 07:01:08 1
本發明屬於化工結晶技術領域，具體涉及一種頭孢拉定結晶的製備工藝。
背景技術：
頭孢拉定(cephradine):別名頭孢菌素Ⅵ，化學名(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-環己烯基)乙醯氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式：C16H19N3O4S，分子量：349.4，CAS No.：38821-53-3。是第一代半合成頭孢菌素的重要代表，為白色或類白色結晶性粉末，微臭，略溶於水，幾乎不溶於乙醇、氯仿、乙醚等有機溶劑。
其化學結構式為：
分子結構中含有羧基、羰基、硫基的結構，其中2位羧基成酸性，三位甲基影響藥物動力學性質，7位後的支鏈決定抗菌譜和抗菌活性。頭孢拉定吸收好，血藥濃度較高，擁有耐β內醯胺酶的特點，有迅速而可靠的殺菌作用。臨床應用是泌尿道、呼吸道、皮膚和軟組織等的感染，如耳鼻咽喉感染、腸炎及痢疾，支氣管炎、肺炎、膀胱炎等。
頭孢拉定結晶常用反應結晶工藝。反應結晶是氣體與液體或液體與液體之間進行化學反應，反應產物在液相中的濃度超過飽和濃度以晶體形式析出。在pH＝4.8，即等電點時，頭孢拉定溶解度最低。目前，頭孢拉定的結晶均採用傳統的結晶方法，即直接將氨水滴入頭孢拉定的結晶液中，調節pH獲得頭孢拉定晶體。結晶過程中pH變化較大，結晶的物理化學環境不穩定，很難避免初級成核現象的發生，對加入晶種的量沒有一個合理理論指導，產品普遍存在著結晶產品粒度小，顆粒不均勻，粒度分布寬，晶體流動性差等問題。
技術實現要素：
為了克服頭孢拉定傳統結晶工藝中的不足，本發明提供一種頭孢拉定結晶的製備工藝，採用雙股進料的結晶方法，並對晶種添加量提供標準，能有效避免傳統結晶過程中過飽和度不易控制，晶習差，粒度分布寬，主粒度小等問題。
本發明採用的技術方案為：
一種頭孢拉定結晶的製備工藝，包括以下步驟：
a.在結晶器中加入水和頭孢拉定晶體，製得pH為2.5～3.0的飽和溶液，再加入少量頭孢拉定晶體作為晶種混勻作為晶種底液；
b.啟動結晶器攪拌器並控制攪拌轉速，並向結晶器通氮氣，通過恆溫水浴將結晶器內溫度升到30～48℃；
c.另取頭孢拉定粗品和去離子水按質量比1:2～5混合，並用濃鹽酸調節pH至1.6～1.8使其溶解，加少量抗氧化劑，溶解55～65min，得溶液A；用0.45μm濾膜過濾一下，防止細小不溶物對結晶過程產生幹擾。
d.然後將溶液A與濃氨水分別用蠕動泵同時勻速滴入步驟a的晶種底液，控制pH值處於2.5～3.0之間，養晶30min；
e.繼續調節pH到4.8，即等電點，再養晶60min，降溫到10℃，過濾，用丙酮洗滌，35～45℃下真空乾燥2h，得到頭孢拉定結晶產品。
2、如權利要求1所述的頭孢拉定結晶的製備工藝，其特徵是：加入晶種的量可以由下式計算得到，
式中，MS、MP分別代表晶種和產品的質量，LS、LP分別代表晶種和產品的平均粒度，係數λ為0.1～1.0。
通過此方法可以有效地控制結晶產品的平均粒度。其中晶種的平均粒度需要使用粒度分析儀提前測定，產品質量根據多次試驗穩定收率進行估算。
優選的，所述步驟b中，控制攪拌轉速在135～150r/min，得到粒度均勻的短棒狀頭孢拉定晶體。
優選的，所述步驟b中，控制攪拌轉速在60～80r/min，同時步驟d中雙股進料時控制底液pH為2.8～2.9，得到均勻緻密的頭孢拉定球形聚結體。
優選的，所述抗氧化劑為亞硫酸氫鈉、偏重亞硫酸鈉、亞硫酸銨、亞硫酸氫銨、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鉀中的一種，並用氮氣保護，防止頭孢拉定被氧化為頭孢氨苄；所述抗氧化劑的添加量為頭孢拉定質量的1％～4％。
優選的，頭孢拉定粗品與去離子水質量比為1:2。濃度越高收率越高，濃度過高不易控制。
優選的，步驟d中雙股進料時控制底液pH為2.6～2.7，控制結晶環境處於介穩區內，得到粒度均勻的短棒狀頭孢拉定晶體。
優選的，步驟d中雙股進料時控制底液pH為2.8～2.9，得到均勻緻密的頭孢拉定球形聚結體。
球形聚結可以提高藥物的流動性和可壓縮性，物理化學性質顯著提高，有利於製藥工藝，比如研磨，混合和壓片等，還可以用於製備微海綿體，微球，納米球，納米粒子和微藥丸等新型微粒藥物傳遞系統。
優選的，反應結晶溫度控制在30～48℃。
優選的，反應結晶溫度控制在35℃。
本發明與現有技術相比具有的突出優點：
本發明能有效避免傳統結晶過程中過飽和度不易控制，晶習差，粒度分布寬，主粒度小等問題。雙進料的結晶工藝可以使頭孢拉定結晶處於一個穩定的環境。有效避免局部過飽和度過大引起的初級成核現象的發生。可以通過控制不同條件製得粒度均勻的短棒狀頭孢拉定晶體，或均勻緻密的頭孢拉定球形聚結體。球形聚結可以提高藥物的流動性和可壓縮性，物理化學性質顯著提高，有利於下遊藥物製劑工藝的順利實施，比如研磨，混合和壓片等，還可以用於製備微海綿體，微球，納米球，納米粒子和微藥丸等新型微粒藥物傳遞系統。同時，為頭孢拉定結晶過程中晶種的添加量提供了一個明確的指標，可以較有效的控制結晶產品的平均粒徑。
附圖說明
圖1為應用本發明結晶製備的頭孢拉定短棒狀晶體顯微鏡照片。
圖2為應用本發明結晶製備的頭孢拉定球形聚結體照片，其中每小格為1mm。
具體實施方式
下面參照附圖對本發明的具體實施方式進行詳細說明。
參見圖1、圖2。
實施例1
在結晶器中加入1g頭孢拉定和20ml水，製得pH＝2.64的飽和液，再加入0.0176g平均粒度為20μm的頭孢拉定晶體混勻作為晶種底液，開啟結晶器內攪拌，控制攪拌轉速145r/min，並向其中通入氮氣，通過恆溫水浴將結晶器內溫度升至35℃。另取頭孢拉定粗品20g加入到40g去離子水中並用濃鹽酸調節pH至1.8使頭孢拉定粗品溶解，加入0.4g亞硫酸氫鈉。將此溶液在60min內用蠕動泵勻速滴入結晶器內晶種底液中，同時向結晶器滴加濃氨水，控制pH值處於2.6～2.7之間，滴加完畢，養晶30min。然後再用濃氨水在60min內調節pH到等電點4.8，再養晶60min，同時持續降溫到10℃，過濾，10ml丙酮洗滌2次，35℃真空乾燥2h得到頭孢拉定棒狀結晶產品。收率90.71％，平均粒度200μm。
實施例2
在結晶器中加入1g頭孢拉定和20ml水，製得pH＝2.86的飽和液，再加入0.0234g平均粒度為55μm的頭孢拉定晶體混勻作為晶種底液，開啟結晶器內攪拌，控制攪拌轉速70r/min，並向其中通入氮氣，通過恆溫水浴將結晶器內溫度升至35℃。另取頭孢拉定粗品20g加入到40g去離子水中並用濃鹽酸調節pH至1.8使頭孢拉定粗品溶解，加入0.4g亞硫酸氫鈉。將此溶液在60min內用蠕動泵勻速滴入晶種底液，同時向結晶器滴加濃氨水，控制pH值處於2.8～2.9之間，滴加完畢，養晶30min。然後再用濃氨水在60min內調節pH到等電點4.8，再養晶60min，同時持續降溫到10℃，過濾，10ml丙酮洗滌2次，35℃真空乾燥2h得到頭孢拉定球形聚結產品。收率90.83％，平均粒度500μm。
實施例3
在結晶器中加入1g頭孢拉定和20ml水，製得pH＝2.58的飽和液，再加入0.0176g平均粒度為11μm的頭孢拉定晶體混勻作為晶種底液，開啟結晶器內攪拌，控制攪拌轉速150r/min，並向其中通入氮氣，通過恆溫水浴將結晶器內溫度升至35℃。另取頭孢拉定粗品20g加入到40g去離子水中並用濃鹽酸調節pH至1.8使頭孢拉定粗品溶解，加入0.5g亞硫酸氫銨。將此溶液在60min內用蠕動泵勻速滴入晶種底液，同時向結晶器滴加濃氨水，控制pH值處於2.6～2.7之間，滴加完畢，養晶30min。然後再用濃氨水在60min內調節pH到等電點4.8，再養晶60min，同時持續降溫到10℃，過濾，10ml丙酮洗滌2次，35℃真空乾燥2h得到棒狀頭孢拉定結晶產品。收率90.28％，平均粒度100μm。
實施例4
在結晶器中加入1g頭孢拉定和20ml水，製得pH＝2.67的飽和液，再加入0.0176g平均粒度為20μm的頭孢拉定晶體混勻作為晶種底液，開啟結晶器內攪拌，控制攪拌轉速135r/min，並向其中通入氮氣，通過恆溫水浴將結晶器內溫度升至35℃。另取頭孢拉定粗品10g加入到40g去離子水中並用濃鹽酸調節pH至1.8使頭孢拉定粗品溶解，加入0.3g亞硫酸鈉。將此溶液在60min內用蠕動泵勻速滴入晶種底液，同時向結晶器滴加濃氨水，控制pH值處於2.5～2.7之間，滴加完畢，養晶30min。然後再用濃氨水在60min內調節pH到等電點4.8，再養晶30min，同時持續降溫到10℃，過濾，10ml丙酮洗滌2次，35℃真空乾燥2h得到棒狀頭孢拉定結晶產品。收率83.75％，平均粒度200μm。
實施例5
在結晶器中加入1g頭孢拉定和20ml水，製得pH＝2.89的飽和液，再加入0.3660g平均粒度為55μm的頭孢拉定晶體混勻作為晶種底液，開啟結晶器內攪拌，控制攪拌轉速80r/min，並向其中通入氮氣，通過恆溫水浴將結晶器內溫度升至45℃。另取頭孢拉定粗品10g加入到40g去離子水中並用濃鹽酸調節pH至1.8使頭孢拉定粗品溶解，加入0.3g亞硫酸氫鉀。將此溶液在60min內用蠕動泵勻速滴入晶種底液，同時向結晶器滴加濃氨水，控制pH值處於2.8～3.0之間，滴加完畢，養晶30min。然後再用濃氨水在60min內調節pH到等電點4.8，再養晶30min，同時持續降溫到10℃，過濾，10ml丙酮洗滌2次，35℃真空乾燥2h得到頭孢拉定球形聚結產品。收率83.65％，平均粒度200μm。
實施例6
在結晶器中加入1g頭孢拉定和20ml水，製得pH＝2.65的飽和液，再加入0.0176g平均粒度為11μm的頭孢拉定晶體混勻作為晶種底液，開啟結晶器內攪拌，控制攪拌轉速145r/min，並向其中通入氮氣，通過恆溫水浴將結晶器內溫度升至45℃。另取頭孢拉定粗品20g加入到40g去離子水中並用濃鹽酸調節pH至1.8使頭孢拉定粗品溶解，加入0.5g偏重亞硫酸鈉。將此溶液在60min內用蠕動泵勻速滴入晶種底液，同時向結晶器滴加濃氨水，控制pH值處於2.6～2.7之間，滴加完畢，養晶30min。然後再用濃氨水在60min內調節pH到等電點4.8，再養晶50min，同時持續降溫到15℃，過濾，10ml丙酮洗滌2次，35℃真空乾燥2h得到棒狀頭孢拉定結晶產品。收率89.55％，平均粒度100μm。