取代亞碸化合物的合成方法
2023-07-06 19:15:51 1
專利名稱：取代亞碸化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及有機合成技術領域，具體而言涉及一種以單一對映體或以富含對映體形式存在的取代亞碸化合物的立體選擇性合成方法。
背景技術：
取代亞碸化合物(如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮託拉唑、雷貝拉唑、來明拉唑等)可有效地抑制胃酸分泌，常用於治療與胃酸分泌紊亂有關的疾病，如胃潰瘍、十二指腸潰瘍等。 這類化合物硫原子上具有立體異構中心，並因此具有兩個光學異構體即對映體。近年來，藥物活性化合物的單一對映體已引起人們日益增加的關注。因此，需要可用於生產藥物活性化合物單一對映體或富含對映體形式的對映選擇性合成方法，所述對映體如光學純的取代亞碸化合物。目前獲得單一對映體或富含對映體形式的取代亞碸化合物主要有兩種途徑 外消旋化合物的拆分以及硫醚的選擇性氧化。由於外消旋化合物的拆分會涉及複雜的分離步驟，且在分離和清除不需要的以相反的非對映體形式存在的立體異構體時，會損耗大量高精細產物，工業上更傾向於選擇性氧化的方法。Kagan 等(Kagan，J.Am.Chem.Soc. 106(1984)，8188)發現，在摩爾比 1 2 1 的四異丙醇鈦/ (+)-或(_)-酒石酸二乙酯/水的反應條件下氧化硫醚，可以獲得高對映選擇性的亞碸產物。專利CN 100482658C描述了在異丙醇鋯(IV)或異丙醇鉿(IV)與手性酒石酸衍生物組成的手性鋯或鉿絡合物存在下，氧化相應硫醚獲得高對映選擇性的亞碸產物。專利CN 1810803A描述了在四烷氧基鈦和手性芳基二醇存在下，氧化相應硫醚獲得高對映選擇性的亞碸產物。專利CN 1995037A描述了在烷氧基釩化合物和手性酒石酸衍生物的存在下，氧化相應硫醚獲得高對映選擇性的亞碸產物。專利US 2006/0281782公開了鎢或釩化合物和手性醇胺類化合物配體存在下，氧化相應硫化物獲得高對映選擇性的亞碸產物。儘管上述的這些選擇性氧化方法為硫醚的不對稱氧化提供了不錯的選擇，然而工業上仍然需要更佳的硫醚不對稱氧化方法，以獲得更高的產率和純度，更特異的選擇性，更少且便於分離雜質的特性。
發明內容
本發明提供了一種製備以單一對映體或富含對映體形式存在的如式I所示的亞碸化合物的方法
權利要求
1. 一種製備以單一對映體或富含對映體形式存在的式I所示的亞碸化合物的方法
2.權利要求1所述的方法，其特徵在於 R1選自氫或烷基；&選自氫、烷氧基、商代烷氧基或烷氧基烷氧基； R3選自氫、烷基、烷氧基、氨基或烷基氨基； R4和R7相同均為氫；R5和&相同或不同，選自氫、烷基、烷氧基、滷素、滷代烷氧基或烷氧羰基；X為CH或N。
3.權利要求1或2所述的方法，其特徵在於烷基是CV4的烷基。
4.權利要求3所述的方法，其特徵在於烷基是甲基。
5.權利要求1-4任一項所述的方法，其特徵在於烷氧基是CV4的烷氧基。
6.權利要求5所述的方法，其特徵在於烷氧基是甲氧基或環丙基甲氧基。
7.權利要求1-6任一項所述的方法，其特徵在於滷代烷氧基是被一個或多個滷素原子取代的Ch烷氧基。
8.權利要求7所述的方法，其特徵在於滷代烷氧基是被一個或多個F原子取代的CV4 烷氧基。
9.權利要求8所述的方法，其特徵在於滷代烷氧基是被一個或多個F原子取代的C"烷氧基。
10.權利要求9所述的方法，其特徵在於滷代烷氧基是二氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基。
11.權利要求1-10任一項所述的方法，其特徵在於烷氧基烷氧基是c2_6烷氧基烷氧基。
12.權利要求11所述的方法，其特徵在於烷氧基烷氧基是-O-CV3烷基-O-CV3烷基基 團。
13.權利要求12所述的方法，其特徵在於烷氧基烷氧基是3-甲氧基丙氧基。
14.權利要求1-13任一項所述的方法，其特徵在於烷基氨基是-NCH3[CH2CH (CH3)2]。
15.權利要求1-14任一項所述的方法，其特徵在於滷素是F。
16.權利要求1-15任一項所述的方法，其特徵在於烷氧基羰基是C2_4的-COO-烷基基團。
17.權利要求16所述的方法，其特徵在於烷氧基羰基是C2_3的-C00-烷基基團。
18.權利要求17所述的方法，其特徵在於烷氧基羰基是甲氧羰基。
19.權利要求2所述的方法，其特徵在於 R1選自氫或甲基；&選自氫、甲氧基、環丙基甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基； R3選自氫、甲基、甲氧基、-NCH3[CH2CH(CH3)2]； R4和R7相同均為氫；R5和&相同或不同，選自氫、甲基、甲氧基、氟、二氟甲氧基或甲氧羰基； X為CH或N。
20.權利要求19所述的方法，其特徵在於，式I所示的亞碸化合物是以單一對映體或富含對映體形式存任一個式I-I至1-7的亞碸類化合物
21.權利要求1-20任一項所述的方法，其特徵在於，有機溶劑是甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲乙酮、甲基異丁基酮、碳酸二乙酯、叔丁基甲基醚、乙酸異丙酯、四氫呋喃、吡啶或其中一種或多種的混合溶劑。
22.權利要求21所述的方法，其特徵在於，有機溶劑是甲苯、乙酸乙酯或其混合溶劑。
23.權利要求1-22任一項所述的方法，其特徵在於，鈦(IV)化合物是鏈烷醇鈦(IV)。
24.權利要求23所述的方法，其特徵在於，鈦(IV)化合物是異丙醇鈦(IV)。
25.權利要求I-M任一項所述的方法，其特徵在於，手性四醇是手性丁四醇。
26.權利要求25所述的方法，其特徵在於，手性四醇是2位和3位碳原子為手性碳原子的手性丁四醇。
27.權利要求沈所述的方法，其特徵在於，手性四醇是手性四異丙基丁四醇、四苯基丁四醇、四苄基丁四醇或四對甲氧基苯基丁四醇。
28.權利要求27所述的方法，其特徵在於，手性四醇是(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、(2R，3R)-1，1，4，4-四苄基丁四醇、(2R，3R)-1，1，4，4-四對甲氧基苯基丁四醇、(2S, 3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、(2S，3S)-1，1，4，4-四異丙基丁四醇。
29.權利要求觀所述的方法，其特徵在於，手性四醇是(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇或(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇。
30.權利要求1- 任一項所述的方法，其特徵在於，氧化劑為過氧化氫、叔丁基過氧化氫或氫過氧化枯烯。
31.權利要求30所述的方法，其特徵在於，氧化劑為氫過氧化枯烯。
32.權利要求1-31任一項所述的方法，其特徵在於，反應在有機鹼存在的條件下進行。
33.權利要求32所述的方法，其特徵在於，反應在有機胺存在的條件下進行。
34.權利要求33所述的方法，其特徵在於，有機胺是三乙胺或二異丙基乙胺。
全文摘要
本發明涉及取代亞碸化合物的合成方法，具體而言涉及一種以單一對映體或以富含對映體形式存在的取代亞碸化合物的立體選擇性合成方法。本發明的合成方法是以手性四醇和四價鈦化合物為催化劑，立體選擇性催化氧化取代硫醚化合物。與現有技術相比，本發明的方法具有更低的成本，更廣泛的適用性，特別適於工業化生產，在工業化生產過程中可以獲得更高的產率和更高的手性選擇性，而且在氧化過程中雜質含量低且更易於除去。
文檔編號C07D401/12GK102558150SQ20101061592
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月31日 優先權日2010年12月31日
發明者夏春光, 張喜全, 張愛明, 程興棟 申請人:江蘇正大天晴藥業股份有限公司