減輕牙質過敏的牙用組合物的製作方法

2023-07-31 03:07:11

專利名稱：減輕牙質過敏的牙用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及封閉牙小管的牙用組合物。更具體地說，本發明涉及一種通過封閉牙小管來減輕遇冷水、熱水、甜酸食品和磨擦引起疼痛的牙質過敏的牙用組合物。此外，本發明還涉及一種能衛生穩定地保存的牙用組合物。
當牙齒接觸到溫度與體溫不同的空氣或水時，會有冷熱引起的痛感；當食用甜酸食品時，會有甜酸引起的痛感；當牙齒與牙刷之類接觸時，會有磨擦引起的痛感；其他痛感是由牙質過敏或牙髓炎引起的。
牙髓炎是細菌感染牙髓引起的炎症，它引起的疼痛感會持續相當長的時間，且只能通過去除牙髓來治療。
同時，牙質過敏是由物理或化學刺激瞬時引起的疼痛感。因此，緩解牙髓神經細胞與刺激物的反應即牙質過敏反應的技術和排除對牙髓的外部刺激的技術已被建議作為克服牙質過敏的方法。
Pashley等人在US4057621說明書中提出了一種減輕牙質過敏的牙用組合物和減輕牙質過敏的技術，其中所說的組合物包括從2％重量到飽和濃度的單-或雙-鹼金屬草酸鹽或草酸銨。
在JP-A-4-217904(本文所用的術語「JP-A」表示已公開但未審查的日本專利申請)中，Imai等人提出了一種牙科治療組合物，該組合物通過相繼施以兩種含有混合在一起會生成難溶沉澱物的液體A和B來形成沉澱。此建議中，液體A是含有1-70％無機或有機鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽的水溶液，液體B是含有選自由鈣、鋅、鍶、鎂、鋁、鋇、鐵、銅、銀、鉛和錫的氯化物、硝酸鹽、硫酸鹽和醋酸鹽組成的組中的至少之一的混合物，或含有1-70％氯化鈣、氯化鋅或氯化鍶的水溶液。
JP-A-6-145020提出了一種針對產生晶體的牙齒的產晶前體，其中包括(A)1-35％草酸鉀溶液，(B)草酸鋁和(C)2％的硝酸。
JP-A-5-70358提出了一種牙質過敏的治療劑，包括以下組分(A)和(B)組分(A)是膠態氫氧化鋅和/或氧化鋅，它們是通過在水介質中混合水溶性鋅鹽和多元醇磷酸酯和/或其鹽得到的。組分(B)是多元醇磷酸酯的鋅鹽。
JP-A-5-255029中，Imai等人提出一種牙科治療組合物，該組合物通過相繼施以兩種含有一經混合立即能產生氟化磷灰石的物質的液體A和B來形成沉澱。其中，液體A含有濃度為1-30％的水溶性磷酸鹽和濃度為0.01-5％重量的水溶性氟化物，液體B含有1-30％重量的水溶性鈣鹽。
JP-A-6-116153提出了一種減輕牙質過敏的包覆劑，它由第一和第二液體組成，第一液體含有鋁化合物，第二液體含有選自由磷酸化合物、草酸化合物、矽酸化合物、氟化物和提供鹼性的化合物所組成的組中的至少一種化合物。此方案的目的在於，通過施加一種能夠在牙齒表面上形成沉澱的化合物或組合物溶液使之在開口於牙本質暴露表面的牙小管中形成一種沉澱物，封閉住牙小管。還利用某種化合物，如，鉀離子來降低感覺神經的活性。
但是，由於牙齒的性質和牙本質表面的衛生情況等幹擾條件，在牙本質表面形成預定量的、足以封閉據說直徑為1-3μm的牙小管的沉澱是困難的。為達到該目的，需進行長期和反覆治療，患者在治療期間要遭受更加嚴重的痛苦。
減緩牙髓神經細胞的技術的目的在於，用藥物之類來麻痺或減緩發生過敏的神經細胞。但其機理至今尚未闡述清楚。如上所述，排除牙髓外部刺激的一種方法是，封閉連接牙髓和外界的牙小管。有一種建議是，通過在牙齒表面上形成沉澱來封閉牙小管。但是，沉澱物的形成或沉澱物的沉澱不能在牙小管中令人滿意地完成，要看接近牙本質表面的牙小管的開口情況和牙齒的性質而定，因此不能保證牙小管長期穩定地封閉。
在JP-A-6-57080中，Nakabayashi等人提出了一種聚合物乳劑，其中包括(甲基)丙烯酸酯衍生的重複單元，和具有-SO3R(R是氫原子，鹼金屬或銨離子)官能團的乙烯基化合物衍生的重複單元；還提出了一種用該乳劑減輕牙質過敏的方法。向牙質過敏施以聚合物乳劑的優點是(1)可以藉助粘度較低的液體施加大量的聚合物，和(2)當聚合物形成的膜乾燥時將不溶於水。由於聚合物水乳劑的溶劑是水，幾乎沒有諸如毒性和通風等操作上的問題。
本發明的發明人在Nakabayashi等人的上述提議的基礎上進行了額外的試驗，在17例牙質過敏患者中觀察到15例得到減輕。但是，對剩下的兩個患者沒有觀察到明顯的牙質過敏減輕效果。本發明人對無效原因做了深入仔細研究，發現填入牙小管的乳劑量和所成膜的穩定性(保持性)隨牙小管的開口情況和牙的位置、性質不同而不同。換句話說，當牙小管的開口小時，其中就不能充分地填入乳劑。此外，當羥基磷灰石，如深層牙質和牙根的含量低時，所成的膜在牙質表面上的附著力和附著狀態的保持力就不理想。
因此，本發明的一個目的是提供一種通過封閉牙小管來減輕牙質過敏的牙用組合物。
本發明的另一個目的是提供一種即使在管徑小的情況下也能封閉牙小管的牙用組合物。
本發明的進一步目的是提供一種能即時和長期減輕牙質過敏的牙用組合物。
本發明的上述目的和好處可以首先如下實現一種用於減輕牙質過敏的牙用組合物，包括(A)含乳膠粒狀的直徑小於牙小管直徑，而與鈣化合物反應則生成比牙小管的直徑大的附聚物的聚合物顆粒的水乳劑組分，(B)水溶性有機酸組分或其水溶性鹽組分，不溶或難溶於水的有機酸鈣鹽。
本發明的上述目的和好處可以再如下實現用於減輕牙質過敏的牙用組合物，包括(A)一種水乳劑組分，(1)含有乳膠粒狀的直徑小於牙小管直徑，而與鈣化合物反應則生成比牙小管的直徑大的附聚物的聚合物顆粒，和(2)在分散介質中鹼離子的濃度為1000ppm或更小，和(B)水溶性有機酸組分或其水溶性鹽組分，不溶或難溶於水的有機酸鈣鹽。
通過下面對本發明的詳細說明，本發明的其他目的和好處將更明顯。
組分(A)是通過在水中乳化或分散天然樹脂或合成樹脂製得的聚合物乳劑(後文有時稱為「膠乳」)。組分(A)的特徵在於，乳化或分散的聚合物含有粒徑小於牙小管直徑的乳膠粒，該聚合物與鈣化合物反應時會生成比牙小管的直徑大的附聚物。
為了使水乳劑凝結至足以封閉牙小管的深度，聚合物乳膠粒的粒徑必須小於牙小管的直徑。牙小管的直徑依其位置和深度的不同而彼此不同，但一般每個牙小管的直徑在1-3μm範圍。因此，組分(A)中所含的聚合物乳膠粒的平均粒徑優選為3μm或更小，更優選1μm或更小。
一般可以如下測定牙小管的直徑，用牙刷或潔牙劑刷洗一顆移出的牙1分鐘或更長時間，然後在水中進行超聲波清洗，切除牙釉質使牙本質表面裸露，通過掃描電子顯微鏡(SEM)觀察裸露出的牙本質表面。
組分(A)中的乳膠粒的粒徑有一定的分布，並不需要所有的乳膠粒的粒徑都小於牙小管的直徑。優選的是，在組分(A)所含的全部乳膠粒中，等於或大於50％重量的乳膠粒的粒徑小於3μm，更優選所有乳膠粒的粒徑小於3μm。除上述情況外，特別優選的是，粒徑等於或小於1μm的乳膠粒的量為等於或大於65％重量，更優選等於或大於75％重量。藉助具有上述粒徑分布的乳膠粒可以達到本發明的目的。
可用作本發明組分(A)的聚合物是由可自由基聚合的單體合成的共聚物或均聚物。可自由基聚合的單體的例子包括，共軛二烯單體，如丁二烯和異戊二烯；芳香乙烯基單體，如苯乙烯，α-甲基苯乙烯和氯苯乙烯；乙烯基氰單體，如丙烯腈和甲基丙烯腈；(甲基)丙烯酸烷基酯，如，(甲基)丙烯酸甲酯，(本文將丙烯酸和甲基丙烯酸統稱為(甲基)丙烯酸)，(甲基)丙烯酸乙酯，和(甲基)丙烯酸丁酯；乙烯基滷化物和亞乙烯基滷化物，如乙烯基氯，乙烯基溴，1，1-二氯乙烯和二溴乙烯；乙烯基酯，如，乙烯基乙酸酯和乙烯基丙酸酯；等等。用於聚合時，這些單體可以單獨使用，也可以兩種或多種混合使用。
優選地，由上述可自由基聚合的單體合成的聚合物化學鍵合到與鈣化合物反應的官能團上。與鈣化合物反應的官能團是選自下組基團中的至少一種基團羧基，具有至少一個鍵合於磷原子的羥基的基團，和磺酸基團。引入上述官能團的方法包括，向聚合物引入官能團的方法，典型的是通過聚苯乙烯磺化法引入官能團，和水解含有羧酸鹽或磷酸鹽的聚合物的方法。另一種優選的方法是，共聚上述可自由基聚合的單體和具有上述官能團或具有容易在水中形成上述官能團的官能團的可自由基聚合的單體。下面給出具有與鈣化合物反應的官能團的可自由基聚合的單體的例子。
具有羧基或具有容易在水中轉化為羧基的官能團的可自由基聚合的單體的例子包括一羧酸、二羧酸、三羧酸、四羧酸及其鹽和酸酐，如，(甲基)丙烯酸，馬來酸，對-乙烯苯甲酸，11-(甲基)丙烯醯氧基-1，1-十一碳二羧酸(MAC-10)，1，4-二(甲基)丙烯醯氧基乙基苯四酸，6-(甲基)丙烯醯氧基乙基萘-1，2，6-三羧酸，4-(甲基)丙烯醯氧基甲基苯三酸及其酸酐，4-(甲基)丙烯醯氧基乙基苯三酸及其酸酐，4-(甲基)丙烯醯氧基丁基苯三酸及其酸酐，4-[2-羥基-3-(甲基)丙烯醯氧基]丁基苯三酸及其酸酐，2，3-雙(3，4-二羧基苯甲酸基)丙基(甲基)丙烯酸酯，N，O-二(甲基)丙烯醯氧基酪氨酸，O-(甲基)丙烯醯氧基酪氨酸，N-(甲基)丙烯醯氧基酪氨酸，N-(甲基)丙烯醯氧基苯丙氨酸，N-(甲基)丙烯醯基-對-氨基苯甲酸，N-(甲基)丙烯醯基-鄰-氨基苯甲酸，2-，3-或4-(甲基)丙烯醯氧基苯甲酸，2-羥乙基(甲基)丙烯酸酯和苯四酸二酐(PMDM)的加合物，2-羥乙基(甲基)丙烯酸酯和馬來酸酐或3，3′，4，4′-二苯酮四羧酸二酐(BTDA)或3，3′，4，4′-聯苯基四羧酸二酐的加合物，2-(3，4-二羧基苯甲酸基)1，3-二(甲基)丙烯醯氧基丙烷、 N-苯基甘氨酸或N-甲苯基甘氨酸與縮水甘油基(甲基)丙烯酸酯、4-[(2-羥基-3-(甲基)丙烯醯氧基丙基)氨基]苯二甲酸、3-或4-[N-甲基-N-(2-羥基-3-(甲基)丙烯醯氧基丙基)氨基]苯二甲酸的加合物等。在這些中，優選的是11-甲基丙烯醯氧基-1，1-十一碳二羧酸(MAC-10)和4-甲基丙烯醯氧基乙基三羧酸(4-MET)及其酸酐(4-META)。
具有至少一個鍵合於磷原子的羥基基團和容易在水中轉化成上述基團的官能團的基團例子包括，具有一個或兩個羥基的磷酸酯基團及其鹽。具有這樣的基團的可聚合單體的例子包括，2-(甲基)丙烯醯氧基乙基酸磷酸酯，2-或3-(甲基)丙烯醯氧基丙基酸磷酸酯，4-(甲基)丙烯醯氧基丁基酸磷酸酯，6-(甲基)丙烯醯氧基己基酸磷酸酯，8-(甲基)丙烯醯氧基辛基酸磷酸酯，10-(甲基)丙烯醯氧基癸基酸磷酸酯，12-(甲基)丙烯醯氧基十二烷基酸磷酸酯，雙{2-(甲基)丙烯醯氧基乙基}酸磷酸酯，雙{2-或3-(甲基)丙烯醯氧基丙基}酸磷酸酯，2-(甲基)丙烯醯氧基乙基苯基酸磷酸酯，2-(甲基)丙烯醯氧基乙基-對-甲氧基苯基酸磷酸酯，等等。在這些例子中還包括上述化合物的磷酸基團被硫代磷酸基團所取代的化合物。在這些例子中，優選的是2-(甲基)丙烯醯氧基乙基苯基酸磷酸酯，和10(甲基)丙烯醯氧基癸基酸磷酸酯。
具有磺酸基或具有容易在水中轉化為磺酸基的官能團的可聚合單體的例子包括2-磺乙基(甲基)丙烯酸酯，2-或1-磺基-1或2-丙基(甲基)丙烯酸酯，1-或3-磺基-2-丁基(甲基)丙烯酸酯，3-溴-2-磺基-2-丙基(甲基)丙烯酸酯，3-甲氧基-1-磺基-2-丙基(甲基)丙烯酸酯，1，1-二甲基-2-磺乙基(甲基)丙烯醯胺，苯乙烯磺酸及其鹽，其中，2-甲基-2-(甲基)丙烯醯胺丙烯磺酸，苯乙烯磺酸及其鹽是優選的。
用GPC法測定得到的組分(A)所含的聚合物的數均分子量Mn一般為3000或更大，優選7000或更大，更優選10000或更大。數均分子量的上限一般為5000000。以乳膠粒存在的聚合物在組分(A)中的含量可以為0.1-60％重量，優選0.5-40％重量，更優選1-20％重量。
優選地，組分(A)是含有乳膠粒狀共聚物的乳劑，該共聚物含有具有4-8個碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯單元和苯乙烯磺酸單元，其中丙烯酸烷基酯單元∶苯乙烯磺酸單元的摩爾比為50/50-99.5/0.5，製備該共聚物的方法是不使用乳化劑的聚合方法，即所謂的無皂乳液聚合法。JP-A-6-57080提出的一種乳劑可用作此共聚物乳劑。更優選的例子為組分(A)是按下述方法製得的，即用諸如高速混合機或均質機之類的分散研磨機形成直徑為3μm或更小，優選1μm或更小，更優選0.5μm或更小的共聚物乳膠粒，使得組分(A)中乳膠粒的含量為0.5％重量或更大，從而提高分散穩定性。粒徑為1.0μm或更小的共聚物乳膠粒在全部乳膠粒中優選佔50％重量，更優選佔75％重量或更多，最優選為100％重量。
當鈣化合物，如氯化鈣被加到組分(A)中時，組分(A)中所含的粒徑小於牙小管直徑的乳膠粒能夠通過其與鈣化合物的反應生成粒徑大於牙小管直徑的附聚物。附聚物的直徑一般大於3μm，優選為10μm或更大，更優選50μm至幾千μm。
以乳劑中所含100重量份的非揮發性組分為基礎計，鈣化合物的加入量為10-100重量份。
在本發明組合物中使用具有上述性質的組分(A)，滲進牙小管的小顆粒乳膠粒與從牙本質上存在的組成牙小管的羥基磷灰石洗脫的鈣離子反應或與牙本質中所含牙髓液中的鈣離子反應，形成大量的大顆粒附聚物。如此形成的大量附聚物大顆粒象包覆膜一樣沿牙小管的縱向連續分布。於是，牙小管被所形成的包覆膜封閉。使用本發明組分(B)迅速形成這些封閉了的牙小管，由於附聚物與牙本質之間的附著力能長時間地保持，所以牙小管的封閉狀態得以長期保持。
以100重量份牙用組合物計，組分(A)的非揮發性組分的含量在0.1-60重量份，優選0.5-40重量份，更優選1-20重量份。
本發明組合物的組分(B)被用來控制組分(A)中的乳膠粒的附聚速度，即形成難溶凝膠(附聚物)的速度，還被用來提高難溶凝膠所形成的包覆膜的耐久性，方法是令組分(B)形成不溶或難溶於水的鈣鹽。
組分(B)的鈣鹽是各種形式的晶體。一般是球形，相對橢圓形，層狀或針狀。雖然其大小依晶體的形狀不同而不同，但球形或橢圓形晶體的平均直粒為0.1-10μm，層狀晶體的平均邊長為0.1-10μm，針狀晶體的厚度為0.1-5μm，長度為1-10μm。具有這種形狀的鈣鹽與組分(A)生成的難溶凝膠一起存在於牙本質的表面上和牙小管中，加速了牙小管的封閉，減小了難溶凝膠形成或乾燥時的體積收縮。
本發明組分(B)是水溶性有機酸或其水溶性的鹽。有機酸的鈣鹽是難溶或不溶於水的鹽。通過含組分(B)的溶液與含鈣溶液混合時是否形成沉澱物來判斷水不溶性或難溶性。從溶度積和離子積之間的關係可以知道沉澱物存在與否。就是說，當組分(B)的鈣鹽的離子積等於或大於溶度積時，該鈣鹽被認為是難溶或不溶於水的。
為了簡易測定沉澱物是否生成，有一種直觀的方法，當含1-5％重量的水溶性有機酸或其水溶性鹽的水溶液與含同體積的氯化鈣的水溶液混合時，觀察是否生成有沉澱物。
本發明的組分(B)可包括草酸或水溶性的草酸鹽，選自草酸以及草酸的金屬鹽、銨鹽和胺鹽，或者丙酸或水溶性的丙酸鹽，選自丙酸以及丙酸的金屬鹽、銨鹽和胺鹽。
水溶性是指25℃下水溶性為0.5g/100ml或更多。水溶性草酸化合物的具體例子包括草酸、草酸氫鈉、草酸鈉、草酸氫鉀、草酸鉀、草酸氫鋰、草酸鋰、草酸氫銨、草酸銨、草酸苯胺、草酸鋅鉀、草酸鋁、草酸鋁銨、草酸鋁鈉、草酸氧銻鉀、草酸鉻鉀、草酸氫鋇、草酸鐵鉀等等。在這些中，優選的是草酸，草酸氫鉀和草酸鐵鉀。
在本發明中，以組分(A)和組分(B)的總重量100份計，組分(A)的含量優選為50-99.5重量份，更優選70-99重量份，最優選90-98重量份，此時本發明的效果非常顯著。
組分(B)的比例影響組分(B)鈣鹽沉澱物的大小和量。如果因比例低於上述範圍而使沉澱量少或晶體顆粒太小，就不能充分得到預期效果。另一方面，如果組分(B)的比例超過上述範圍，當鈣鹽達到飽和時就會從溶液中沉澱出來或使乳膠粒大量附聚。
包括組分(A)和(B)的組合物使用如下(1)將組分(A)和組分(B)混合在一起，放在容器中，所得混合物用以形成包覆膜，或
(2)含組分(A)的組合物放在容器A中，含組分(B)的組合物放在容器B中，按所要求的順序先後使用或使用前即刻混合在一起，形成包覆膜。
可向本發明牙用組合物中加入濃度範圍不致破壞本發明效果的附聚促進劑。附聚促進劑的例子包括，無機酸，如鹽酸和硝酸；鐵、銅、鋅、鍶、銀和錫的氯化物和氧化物；有機酸，如甲酸、乙酸、乳酸、檸檬酸、衣康酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、單寧酸、甲苯磺酸、己二酸、酒石酸和抗壞血酸；EDTA及其金屬鹽；等等。需要時也可使用氟化物，如氟化鈉或氟化鉀。無機或有機鈣鹽，如氯化鈣，氫氧化鈣，碳酸氫鈣，碳酸鈣，氧化鈣，磷酸氫鈣，磷酸鈣，羥基磷灰石等也可以在不破壞本發明效果的濃度範圍內使用。
本發明人所作的進一步的研究表明，包括本發明組分(A)和(B)的組合物在牙本質表面上形成的包覆膜其耐久性受乳劑分散介質中所含的金屬離子濃度的影響，金屬離子濃度越高，膜的耐久性變得越低。於是，本發明人研究了乳劑分散介質中的金屬離子和包覆膜的耐久性，發現通過提純乳劑使金屬離子濃度優選降低到1000ppm或更小，更優選800ppm或更小，最優選500ppm或更小，就能得到具有優異耐久性的包覆膜。
為了把金屬離子的濃度降低到上述低水平，可以使用超濾設備的超濾法或滲析法。在這些方法中，優選上述超濾法。
使用超濾設備的超濾法在食品、製藥和其他工業領域中被用作一種膜過濾和膜分離技術。Hiroshi Shimizu編，MasayukiNakagaki審，Fuji Technosystem Publication Co.出版的Outline of Membrane Treatment Technology對超濾設備和膜進行了闡述。
上述出版物闡述的設備可用於本發明。還可以使用SuguruHigasa在1990年12月撰寫，Gekkan food Chemical出版的Recent Application of Flat Membrane-typeUltrafiltration Apparatus中闡述的超濾設備和膜。更具體地說，可以使用Rhone Poulenc製造的PC箱式系統。用於箱式膜的材料的例子包括，聚丙烯腈共聚物，聚偏氟乙烯，磺化聚碸，聚醚碸等，其中，磺化聚碸是優選的。
可用來降低本發明乳劑的分散介質中金屬離子濃度的水選自蒸餾水，去離子水，純水等。也可以使用通過水的電解得到的「強氧化水」或「強酸性水」。上述水中的金屬離子濃度優選為100ppm或更低，更優選10ppm或更低，最優選1ppm或更低。
此外，在本發明中，考慮到組合物是用在口腔中，優選使用符合醫藥和食品標準的水，如，符合日本藥品法標準的水，或批准可作為食品添加劑的水。
令人驚異地發現，通過降低分散介質中金屬離子的濃度至1000ppm或更低，特別是通過使用超濾設備的超濾法降低金屬離子的濃度，本發明組分(A)除了能提供優異耐久的膜以外，還能抑制細菌的繁殖。就是說，研究結果表明，通過將組分(A)的分散介質中的金屬離子的濃度降低到1000ppm或更低，就觀察不到黴菌的產生，另外移殖的黴菌也不能生長。象黴菌一樣，細菌的產生和繁殖不僅不衛生，還會引起惡劣的氣味，並使乳劑遭到破壞，因為乳膠粒發生不利的附聚。
為了防止乳劑中產生細菌，可以使用抗菌劑組分(C)。術語「抗菌劑」包括防黴劑。
本發明使用的抗菌劑是那些通常能在工業中使用的抗菌劑。但是，適於本發明目的的抗菌劑應當對人體來說低毒、衛生，且不破壞減輕牙質過敏的效果，不短時或長期使乳膠粒顯著附聚。乳膠粒的粘聚性在很大程度上受所用抗菌劑的化學結構和量的影響。同時，抗菌劑的效果在很大程度上受到構成乳劑的組分和聚合物的組成，溶在乳劑中的組分如陰離子和陽離子的濃度，和乳劑的pH值的影響。因此應當綜合考慮選擇抗菌劑，以使其滿足上述三個要求，即對人體低毒、衛生，不使乳膠粒附聚以及抗菌效果。
適用於本發明牙用組合物的抗菌劑組分(C)的例子包括，脂肪醇，如乙醇、正丙醇，異丙醇；滷代脂肪醇，如氯代丁醇和2-溴-2-硝基-丙醇-1，3-二醇(下文縮寫為Bronopol)，芳香醇，如2，4-二氯苄基醇、2-苯氧基乙醇、苯氧基異丙醇、苯乙醇和3-(4-氯苯氧基)-1，2-丙二醇；醛，如5-溴-5-硝基-1，3-二噁烷、甲醛、仲甲醛和戊二醛；在酸性條件下能形成醛的緩釋劑，如六甲基四胺、一羥甲基二甲基海因和二羥甲基甲基海因；醯胺，如氯乙醯胺；脲，如N，N′-亞甲基-雙(N′-(1-(羥甲基)-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)脲、N-(羥甲基)-N-(1，3-二羥甲基-2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-N′-(羥甲基)脲；無機亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，焦亞硫酸鹽，如亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉和焦亞硫酸鉀；無機酸，如硼酸；有機酸化合物，如甲酸、丙酸、10-十二碳烯酸、山梨酸、苯甲酸、水楊酸和2-乙醯-5-羥基-3-氧代-4-己酸δ內酯；抗菌素，如2，6-二乙醯-7，9-二羥基-8，9b-二甲基-1，3-(2H，9bH)-dibenzoflane-dione；對-羥基苯甲酸酯化合物，如苯甲酸對-羥基甲酯、苯甲酸對-羥基乙酯、苯甲酸對-羥基正丙酯、苯甲酸對-羥基異丙酯、苯甲酸對-羥基正丁酯、苯甲酸對-羥基異丁酯、苯甲酸對-羥基叔丁酯和苯甲酸對-羥基苄酯；滷代酚化合物，如4-氯-3-甲基苯酚、4-氯-3，5-二甲苯酚、3，4，5，6-四溴-O-甲酚、2，4-二氯-3，5-二甲苯酚、2-苄基-4-氯-苯酚、2，2′-亞甲基-雙(4-氯苯酚)、3，3′-二溴-5，5′-二氯-2，2′-羥基-二苯基甲烷和2，2′-亞甲基-雙(3，4，6-三氯苯酚)；苯酚化合物，如4-氯-5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯酚、1-甲基-2-羥基-4-異丙基苯、2-苯基苯酚和4-異丙基-3-甲基-苯酚；二苯醚化合物，如2，4，4，-三氯-2』-羥基二苯醚；碳醯苯胺化合物，如3，4，4′-三氯碳醯苯胺和4，4′-二氯-3-(3-氟甲基)碳醯苯胺；苄脒化合物，如4，4『-二脒基-α，ω-二苯氧基丙烷羥乙磺酸酯，4，4』-(三亞甲基二氧)-雙-(3-溴苄脒)羥乙磺酸酯和1，6-二(4-脒基苯氧基)-正己烷；環硫代異羥肟酸及其鹽，如吡啶-1-氧化物-2-硫羥-鈉鹽，雙-(2-吡啶硫羥-1-氧化物)雙-2(2-吡啶硫代)鋅-1，1′-二氧化鋅(巰氧吡啶鋅)；N-乙縮醛化合物，如5-氨基-1，3-雙(2-乙基己基)-5-甲基六氫嘧啶(合克替啶)和三-羥基乙基六氫三嗪；苯鄰二甲醯亞胺衍生物，如N-(三氯甲基硫代)-4-環己烷-1，2-二羧基醯亞胺(克菌丹)；鄰乙縮醛化合物，如6-乙醯氧基-2，4-二甲基-間-二噁烷(dimethoxane)；噁唑烷化合物，如4，4-二甲基-1，3-噁唑烷(噁嗪A)；喹啉化合物，如，8-羥基喹啉；陽離子物質，如，雙(對-氯苯基縮二胍)己烷和聚六亞甲基縮二胍氫氯化物；季鹽化合物，如烷基三甲基銨溴化物，N-十二烷基-N，N-二甲基苄基銨，和N，N-二甲基-N-(2-(2-(4-(1，1，3，4-四甲基丁基)苯氧基)乙氧基)乙基)-苯甲烷銨氯化物；有機汞化物，如硫代水楊酸乙酯汞和苯基乙酸汞；碘化物，如，碘化鈉；甘油單月桂酸酯；吡啶酮衍生物，如1-羥基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基苯基)-2-(1H)吡啶酮乙醇胺鹽；等等。
不明顯破壞乳膠粒附聚或牙小管封閉的抗菌劑優先選自這些抗菌劑中。
能用來與(甲基)丙烯酸烷基酯和苯乙烯磺酸共聚物乳劑結合使用的抗菌劑是2-苯氧基乙醇，苯甲酸或苯乙醇。在這些抗菌劑和防黴劑的毒性方面，苯甲酸最終已被允許用於化妝品，2-苯基醇和苯乙醇以前就已被允許用於化妝品(參見Jon J.Kabara編，Fragrance journal Co.出版的″COSMETIC AND DRUGPRESERVATION，PRINCIPLES AND PRACTICE″)。
抗菌劑組分(C)的量根據所使用的乳劑和化合物的不同而不同，一般以組分(A)加(C)為100重量份計使用量為0.01-50重量份，優選0.01-20重量份，最優選0.01-10重量份。
實施例下面結合實施例更加詳細地說明本發明。但應當了解本發明並不限於這些實施例。
(過敏牙質模型的製備)在使用前將冷凍保存的牛下頜前牙取出解凍，在注射水下用低速旋轉的玻璃刀(ISOMET，BUHLER)在牛牙上切出10×10×2mm的牙質板。在注射水下，用有牙膏(Sun Star Co.製造的WHITESUNSTAR F)的牙刷(Battler Co.製造的GUM)，以20-30g/cm2的力刷洗牙質板的一面2-3分鐘。用水充分清洗後，在水中用超聲波清洗牙板10分鐘以製得一個刷洗過的表面作為過敏牙質模型。然後，將其保存在水中以備後續試驗使用。在該製備過程中，這樣製備的牙質模型應在24小時內使用。
(減輕牙質過敏的效果的評價方法)從水中取出過敏牙質模型，吹風除去其表面上的附著水，乾燥。用鑷子夾取海綿球(海綿是Super Bond CB附件，S號)在本發明牙用組合物中充分浸漬，將組合物施用於過敏牙質模型表面上。將模型靜置20秒，以液體不致向周圍擴散的方式吹風乾燥。這樣就形成了減輕牙質過敏的包覆膜。
將其上形成有包覆膜的過敏牙質模型在水中進行超聲波處理5分鐘(處理(i))，或在注射水下，用有100g負載的牙刷刷洗1000次，再用水洗(處理(ii))。然後，用1000X掃描電子顯微鏡觀察牙小管的封閉情況。用下面等式代表的牙小管封閉程度來評價該牙小管的封閉情況。
牙小管的封閉程度(％)＝(封閉的牙小管數目/所觀察的牙小管總數)×100Yoshiyama等人在J.Dent.Res.68(11)，pp.1498-1502，(1989年11月)中計算了牙小管的開口程度，指出有牙質過敏的牙小管約75％開口，而沒有牙質過敏的牙小管只有約25％是開口的。評價是基於這個報告作出的。即，當本發明牙小管的封閉程度為約75％或更高時，即被評價為充分減輕了牙質過敏，當牙小管的封閉程度為約25％或更低時，評價為沒有減輕牙質過敏。
在上述評價中，在處理(i)中除去粘附在包覆膜表面上的雜質只對包覆膜對牙小管的封閉情況進行評價。由處理(ii)能評價包覆膜對牙刷磨損的耐性和封閉耐性，從而評價膜在真實口腔中的耐久性。
(乳劑的合成例子)將50ml蒸餾水加熱到60℃，吹氮氣1小時。在氮氣環境下，向蒸餾水中加入2.0g甲基丙烯酸甲酯(MMA)，0.54g苯乙烯磺酸鈉(SSNa)，30mg過硫酸鉀和10mg亞硫酸氫鈉，在60℃下劇烈攪拌2.5小時。然後分四次每間隔30分鐘加入1.0gMMA，15g過硫酸鉀和7mg亞硫酸氫鈉，劇烈攪拌19.5小時。所得混合物冷卻到室溫，加入0.19ml濃鹽酸，攪拌2小時。將混合物引入滲析管進行反覆滲析，同時每天更換蒸餾水，共5天。此管在常溫和常壓下乾燥，得到含固量10.9％重量的乳劑。經元素分析發現，此聚合物的MMA單元含量為96.9mol％。用分子量已知的聚甲基丙烯酸甲酯作標準試樣，經GPC分析得到所得聚合物的數均分子量(Mn)為1.0×106。用透射顯微鏡觀察證實了此聚合物乳劑的粒徑在0.1-0.5μm，用雷射衍射/散射型粒徑分布測量儀(Horiba製造的LA-910)還證實了所有的聚合物乳膠粒的粒徑為1μm或更小。此乳劑在下文稱為MSE。
向MSE中加入作為鈣化合物的氯化鈣並攪拌。用透射顯微鏡觀察到聚合物乳膠粒發生附聚，附聚顆粒的粒徑在0.1-700μm範圍，高峰範圍在約0.3-約40μm。實施例1用蒸餾水稀釋MSE製得的含5％重量聚合物的乳劑，和含3％重量草酸的水溶液分開保存在獨立的容器中，在使用前的即刻從每個容器中取出0.05g，充分混合製得本發明牙用組合物。使用該混合後1分鐘內製得的牙用組合物。結果，經處理(i)和處理(ii)後牙小管的封閉程度為100％。實施例2以過度使用牙刷造成的牙齒損傷作為外加影響。給20名自願的患者使用實施例1牙用組合物，這些患者的牙質過敏主要是引起冷水和磨擦疼痛。由於牙質表面比較乾淨，故吹溫空氣乾燥，然後用同實施例1的方法包覆實施例1牙用組合物，形成包覆膜。結果是，所有患者在使用之後馬上和過約3個月後均沒有感到由牙質過敏引起的冷水和磨擦疼痛。實施例3以牙齦退化暴露出牙根作為外加影響。給10個自願的患牙質過敏主要引起冷水疼痛的患者使用實施例1的牙用組合物。由於牙質表面比較乾淨，故吹溫空氣乾燥，然後用同實施例1的方法包覆實施例1牙用組合物，形成包膜。結果是，所有患者在使用之後馬上和過約3個月後均沒有感到由牙質過敏引起的冷水疼痛。
對比例1在進行了處理(i)和處理(ii)後，不使用本發明實施例1的牙用組合物，檢測牙小管的封閉程度，在兩種處理的情況都未發現牙小管封閉。所有的牙小管都開口。
對比例2重複實施例1的操作，只是用含5％重量聚合物的乳劑代替本發明牙用組合物。結果是，處理(i)後的牙小管封閉程度為約10％，而處理(ii)後的程度為0％。
對比例3重複實施例3的操作，只是用對比例2的乳劑代替本發明牙用組合物。即，外部影響是牙齦退化造成牙根暴露，上述乳劑給5個自願的患牙質過敏主要引起冷水疼痛的患者使用。結果是，5個患者中有4個不感到牙質過敏，因為在使用之後馬上冷水疼痛被緩解，但在3或4天後牙質過敏又復發了。有一個患者在使用乳劑之後牙質過敏沒有減輕。
對比例4重複實施例1的操作，只是用含30％重量草酸鉀的水溶液代替本發明牙用組合物。結果是，處理(i)後的牙小管封閉程度為約70％，處理(ii)後牙小管封閉程度為10％。
實施例4重複乳劑合成實施例的操作合成出乳劑，只是，用有超濾設備的超濾代替滲濾管。用超濾設備(Rhone Poulenc Co.製造的PC箱式系統)和磺化聚碸膜(Rhone Poulenc Co.製造的IRIS3026)作為提純乳劑的超濾設備，稀釋倍數大至5倍。在如下條件下進行超濾操作膜的總面積為0.506m2，平均操作壓力為0.5-3kgf/cm2。在下面的實施例中可以使用與之相同的超濾設備和超濾膜。用蒸餾水將乳劑稀釋到非揮發組分濃度為5％重量。從所得試樣中取出一部分，用超濾設備過濾乳膠粒，用臺式等離子發射分光鏡分析儀(desk-top plasma emission spectroscopic analyzer)(Seiko Denshi Kogyo Co.製造的SPS7700)測定濾液中金屬離子的濃度。同樣的測定裝置用於後面的實施例。在分散介質中測到的金屬離子大多數是來自單體和聚合引發劑的鈉和鉀離子，而其他的金屬離子很少被測出。因此，只測定了鈉和鉀離子的量。發現金屬離子(Na＋K)的濃度為230ppm。將乳劑移到塑料容器中在室溫避光下保持約3個月。結果沒有觀察到黴菌的產生。用以觀察的容器事先要用乙醇洗滌並乾燥，以消除附著在容器上的細菌的影響。在下面實施例中使用的容器也要在用前洗滌。
在獨立的容器中分別盛裝如上製備的含5％重量聚合物的乳劑和草酸(二水合物)3％重量的水溶液，使用時從這些容器中分別取出0.05g，立即混合。這樣製備的本發明牙用組合物在混合後1分鐘內使用，以評價減輕牙質過敏的效果和耐久性。結果是，在處理(i)和處理(ii)後的牙小管封閉程度均為100％，用超聲波清洗35分鐘(處理(iii))代替處理(i)的超聲波清洗5分鐘，其後牙小管封閉程度為約40％。
通過處理(ii)可以檢查牙質表面上形成的包覆膜和牙小管封閉對牙刷損傷的耐受能力。但是，由於牙刷毛的直徑一般在100-400μm，無法測定牙小管中形成的包覆膜的封閉耐久性。雖然在實際中不會發出超聲波，但為了測定平小管裡面的包覆膜的封閉耐性，對牙質作35分鐘的超聲波暴露試驗(處理(iii))。
黴菌生長試驗和抗菌劑適用性試驗試驗1用蒸餾水將按相同於乳劑合成實施例的方法新合成的、並經滲析管提純的乳劑稀釋到非揮發組分濃度為5％重量。取出所得試樣的一部分，用乳膠粒按相同於實施例4的方法測定濾液中的金屬離子的濃度。發現金屬離子(Na＋K)的濃度為1200ppm。將乳劑移到帶蓋的塑料容器中，在室溫避光下保持約3個月。結果，在乳劑的許多地方長出了0.1-3mm那麼大的深色黴菌。
試驗2在獨立的容器中分別盛裝試驗1的含5％重量聚合物且剛剛經過提純的乳劑和草酸(二水合物)3％重量的水溶液，使用時從這些容器中分別取出0.05g，立即混合。這樣製備的本發明牙用組合物在混合後1分鐘內使用，以評價減輕牙質過敏的效果和耐久性。結果是，在處理(i)和處理(ii)後的牙小管封閉程度均為100％，處理(iii)後為0％。
試驗3用蒸餾水將按相同於乳劑合成實施例的方法新合成的、並經滲析管提純的乳劑稀釋到非揮發組分濃度為5％重量。取出所得試樣的一部分，用乳膠粒按相同於實施例4的方法測定濾液中的金屬離子的濃度。發現金屬離子(Na＋K)的濃度為300ppm。將乳劑移到帶蓋的塑料容器中，在室溫避光下保持約3個月。結果，在乳劑的某些地方長出了0.1-3mm那麼大的深色黴菌。
試驗4按與乳劑合成實施例相同的方法重新合成乳劑，用超濾設備以0.3倍稀釋率過濾提純。用蒸餾水將乳劑稀釋到非揮發組分濃度為5％重量。取出所得試樣的一部分，用乳膠粒按相同於實施例4的方法測定濾液中的金屬離子的濃度。發現金屬離子(Na＋K)的濃度為1500ppm。將乳劑移到帶蓋的塑料容器中，在室溫避光下保持約3個月。結果，沒有觀察到黴菌長出。減輕牙質過敏效果的評價結果和耐久性的評價結果是，在處理(i)和處理(ii)後都約為80％，處理(iii)後為0％。通過這個試驗和試驗3對比證實了使用超濾設備阻止了黴菌的生長。但是，所得包覆膜的耐久性不理想。
試驗5按與乳劑合成實施例相同的方法重新合成乳劑，用超濾設備以2倍稀釋率過濾提純。用蒸餾水將乳劑稀釋到非揮發組分濃度5％重量。取出所得試樣的一部分，按相同於實施例4的方法測定濾液中的金屬離子的濃度。發現金屬離子(Na＋K)的濃度為約970ppm。將乳劑移到帶蓋的塑料容器中，在室溫避光下保持約3個月。結果，沒有觀察到黴菌長出。減輕牙質過敏效果的評價結果和耐久性的評價結果是，在處理(i)和處理(ii)後都約為90％，處理(iii)後約為20％。通過這個試驗和試驗4對比，證實了降低分散介質中金屬離子的濃度能改進所得包覆膜的耐久性。
試驗6按與乳劑合成實施例相同的方法重新合成乳劑，用超濾設備以5倍稀釋率過濾提純。用蒸餾水將乳劑稀釋到非揮發組分濃度為5％重量。取出所得試樣的一部分，用乳膠粒按相同於實施例4的方法測定濾液中的金屬離子的濃度。發現金屬離子(Na＋K)的濃度為約300ppm。將乳劑移到塑料容器中，在室溫避光下保持約3個月。結果，沒有觀察到黴菌長出。減輕牙質過敏效果的評價結果和耐久性的評價結果是，在處理(i)和處理(ii)後均為100％，處理(iii)後約為40％。
試驗7取10g試驗5的乳劑(金屬離子970ppm)放入20cc帶塑料旋塞的褐色玻璃瓶中作為試樣，製備3個乳劑試樣。將在試驗1乳劑中長出的黴菌切成1-2mm的塊，分別轉移到上述試樣中。用卡尺測量黴菌的大小後，將黴菌放置在室溫避光下2個月。結果是，三個試樣中有一個中的黴菌長大了約25％，但在另兩個試樣中的黴菌保持大小不變。這表明即使黴菌進入超濾後的乳劑中，與細菌一樣黴菌的生長可以被抑制。
試驗8取10g試驗6的乳劑(金屬離子300ppm)放入20cc帶塑料旋塞的褐色玻璃瓶中作為試樣，製備3個乳劑試樣。將在試驗1乳劑中長出的黴菌切成1-2mm的塊，分別轉移到上述試樣中。用卡尺測量黴菌的大小後，將黴菌放置在室溫避光下1-2個月。結果是，全部三個試樣中的黴菌保持大小不變。
試驗9取10g試驗4的乳劑(金屬離子1500ppm)放入20cc帶塑料旋塞的褐色玻璃瓶中作為試樣，製備3個乳劑試樣。將在試驗1乳劑中長出的黴菌切成1-2mm的塊，分別轉移到上述試樣中。用卡尺測量黴菌的大小後，將黴菌放置在室溫避光下1-2個月。結果是，全部三個試樣中的黴菌長大了10-50％。這表明細菌如黴菌進入超濾後的乳劑後有所生長，破壞了本發明組合物的衛生性，這是不理想的。
試驗10向試驗4的乳劑(金屬離子1500ppm)中加入3％重量的2-苯基醇作為抗菌劑，象試驗7那樣將黴菌轉移到乳劑中並在室溫避光中放置1個月。在全部3個試樣中沒有觀察到黴菌的尺寸增大，乳劑的狀態也沒有發生變化。
試驗11向試驗4的乳劑(金屬離子1500ppm)中加入0.3％重量的苯甲酸作為抗菌劑，象試驗7那樣將黴菌轉移到乳劑中並在室溫避光中放置1個月。在全部試樣中沒有觀察到黴菌的尺寸增大，乳劑的狀態也沒有發生變化。
試驗12向試驗4的乳劑(金屬離子1500ppm)中加入2％重量的苯乙醇作為抗菌劑，象試驗7那樣將黴菌轉移到乳劑中並在室溫避光中放置1個月。在全部試樣中沒有觀察到黴菌的尺寸增大，乳劑的狀態也沒有發生變化。
試驗13向試驗4的乳劑(金屬離子1500ppm)中加入0.5％重量的水楊酸作為抗菌劑，但水楊酸不溶於乳劑。
試驗14向試驗4的乳劑(金屬離子1500ppm)中加入0.5％重量的甲醛作為抗菌劑，但乳劑在1周內附聚。
試驗15向試驗4的乳劑(金屬離子1500ppm)中加入0.5％重量的戊二醛作為抗菌劑，但乳劑在1周內附聚。
試驗16向試驗4的乳劑(金屬離子1500ppm)中加入0.5％重量的雙-(2-吡啶硫羥-1-氧化物)雙-(2-吡啶硫代)鋅-1，1′-二氧化鋅(巰氧吡啶鋅)作為抗菌劑，但乳劑立刻就附聚。
權利要求
1.一種減輕牙質過敏的牙用組合物，該組合物包括(A)含乳膠粒狀的、直徑小於牙小管直徑、而與鈣化合物反應則生成比牙小管的直徑大的附聚物的聚合物顆粒的水乳劑組分，和(B)水溶性有機酸組分或其水溶性鹽組分，不溶或難溶於水的有機酸鈣鹽。
2.一種減輕牙質過敏的牙用組合物，該組合物包括(A)一種水乳劑組分，該水乳劑組分(1)含有乳膠粒狀的直徑小於牙小管的直徑，而與鈣化合物反應則生成比牙小管的直徑大的附聚物的聚合物顆粒，和(2)在分散介質中金屬離子的濃度為1000ppm或更小，和(B)水溶性有機酸組分或其水溶性鹽組分，不溶或難溶於水的有機酸鈣鹽。
3.根據權利要求1或2的牙用組合物，其中通過使用超濾設備的超濾方法使分散介質中的金屬離子濃度降低到1000ppm或更低來提純水乳劑組分(A)。
4.根據權利要求1或2的牙用組合物，其中組分(A)在組分(A)和(B)的總重量100份中的比例為50-99.5重量份。
5.根據權利要求1或2的牙用組合物，其中，以100重量份牙用組合物計，按含固量計，組分(A)中所含的聚合物比例為0.1-60重量份。
6.根據權利要求1或2的牙用組合物，其中，組分(A)中所含的聚合物乳膠粒包括粒徑小於3μm的顆粒。
7.根據權利要求1或2的牙用組合物，其中，組分(A)是這樣的聚合物的乳劑，該聚合物具有至少一個能與鈣化合物反應的官能團，並選自由羧基、具有至少一個鍵合於磷原子的羥基，和磺酸基所組成的組中。
8.根據權利要求1或2的牙用組合物，其中，組分(A)是由(甲基)丙烯酸烷基酯組分和苯乙烯磺酸組分組成的共聚物乳劑。
9.根據權利要求1或2的牙用組合物，其中，組分(B)是至少一種選自由草酸和草酸的金屬鹽、銨鹽和胺鹽所組成的組中的水溶性草酸化合物。
10.根據權利要求1或2的牙用組合物，進一步包括(C)，該(C)是選自無機或有機抗菌劑的至少一種抗菌劑組分。
全文摘要
本發明提供了一種減輕牙質過敏的牙用組合物，包括(A)含有乳膠粒狀的、直徑小於牙小管直徑、與鈣化合物反應生成比牙小管的直徑大的附聚物的聚合物顆粒的水乳劑組分，和(B)水溶性有機酸組分或其水溶性鹽組分，不溶或難溶於水的有機酸鈣鹽。用此組合物可封閉開口至牙質表面的牙小管，立即並持久地減輕牙質過敏。
文檔編號C08F2/26GK1130500SQ9511313
公開日1996年9月11日 申請日期1995年12月13日 優先權日1994年12月13日
發明者中林宣男, 山本隆司, 細美靖和, 荒田正三, 田中晴美 申請人:太陽醫療株式會社, 中林宣男