核苷膦酸酯化合物的製作方法

2023-08-01 23:36:56

專利名稱：核苷膦酸酯化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型核苷膦酸酯化合物。更具體地講，是關於具有抗病毒活性，可作為藥物的新型核苷膦酸酯化合物及其鹽，以及它們的水合物和溶劑合物。
背景技術：
病毒性疾病是一重要的醫學問題，病毒可以分為DNA病毒和RNA病毒，DNA病毒主要有單純皰疹病毒I(HSV-I)、單純皰疹病毒II(HSV-II)、人巨細胞病毒(HCMV)、水痘帶狀病毒(VZV)、B型肝炎病毒。RNA病有人類免疫缺陷病毒、流行性感冒病毒、C型肝炎病毒等、其中病毒性肝炎是一種嚴重危害人民生命健康的傳染病，流行範圍廣，發病率高是其它傳染病所不能比擬的。亞洲，非洲及南歐地區人民中B型肝炎病毒攜帶者高達15％-20％。中國是B型肝炎病毒的高發區。據統計每年新增加的B型肝炎病人就有100萬。在與型病毒性肝炎中，B型肝炎最易轉化為慢性，現已證實B型肝炎病毒與肝硬化，原發性肝癌密切相關。全世界每年有75萬人死於B型肝炎癌毒引起的肝癌。
核苷類藥物是抗B型肝炎藥物的生力軍，拉米夫啶(Lamivudine)是世界上批准的第一個抗B型肝炎病毒藥物，使用該藥一年後，有25％以上的病人產生耐藥性。阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil)對拉米夫啶耐藥的B肝患者有效，由於已預先磷酸化故不易產生耐藥性。然而，這些已知的核苷化合物類對生物體可能存在以骨髓細胞抑制的毒性和致突性，安全性問題(Antiviral Research，16，177(1991))，別外阿德福韋酯不穩定，作為藥物需冷藏，給生產、運輸、使用帶來不便。EP0785208及WO 0164693公開了一類新型核苷膦酸酯衍生物，其結構如下式
進而發現，通過將特定的結構引入鹼基中可以得到沒有骨髓細胞生長抑制和致突變性等毒性的抗病毒藥，通常較好的是甲氧基苯基等單取代苯硫基嘌呤核苷膦酸酯，幾乎沒有人對二取代苯硫基嘌呤核苷膦酸酯進行過嘗試。

發明內容
本發明者等人進行了旨在提供如上所述沒有骨髓細胞生長抑制和致突變性等毒性的新型化合物的深入研究，其結果是令人驚訝地發現，在作為嘌呤取代基的6-位甲氧基硫基等苯基上進一步引進作為第二取代基的烷氧基尤其是甲氧基的化合物有優異的抗B肝病毒活性，且沒有骨髓細胞生長抑制和致突變性等毒性，從而完成了本發明。
由於病毒存在變棄，患者存在個體差異，客觀上需要提供一種新的核苷膦酸酯化合物，以滿足不同患者治療要求。
本發明提供下述通式(I)所示的核苷膦酸酯化合物式其鹽，或它們的水合物或溶劑合物 式中，當R1表示氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，被1個以上的滷原子取代的C1-C4烷氧基、滷原子、氨基、羥基或硝基；R2、R3分別獨立表示C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，被1個以上的滷原子取代C1-C4烷氧基、滷原子、氨基、羥基或硝基；當R1表示C1-C6烷硫基時，則R2、R3分別獨立地表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1個以上的滷原子取代的C1-C4烷氧基、滷原子、氨基、羥基或硝基。
R4和R5分別獨立地表示氫原子、C1-C10烷基、C1-C10烷醯氧甲基、C1-C10醯硫乙基或被1個以上的滷原子取代的乙基；R6表示氫原子、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、或被1個或多個滷原子取代的C1-C4烷基；X表示CH或氮原子。
滿足上述條件優選的核苷膦酸酯化合物或其鹽，或它們的水合物或溶劑合物中，其中R1表示為氫原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2、R3分別獨立地表示C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，滷原子；R4和R5分別獨立地表示為氫原子、C1-C10烷基或被1個以上的滷原子取代的乙基；R6為氫原子或甲基。
更優選的核苷膦酸酯化合物或其鹽或它們的水合物或溶劑合物中，R1表示為氫原子；R2、R3分別獨立地表示C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷原子；R4、R5分別獨地表示為氫原子、C1-C4烷基或2，2，2-三氟乙基；R6為氫原子或甲基。
作為滿足這些條件的具體優選化合物可以列舉以下化合物2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2，6-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3，5-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2-甲基-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3-甲基-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3，5-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基)乙基]-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2-氟-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3，4-二氟苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(甲硫基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(4-羥基-3-甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(4-羥基-2-甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(4-羥基-3-氟苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(4-羥基-2-氟苯硫基)嘌呤。
這些化合物可採用下列兩條路線合成合成路線1
合成路線2
上述通式(1)表示的本發明的膦酸酯核苷酸化合物，作為鹽存有時，上述化合物無論形成那種鹽都包含在本發明範圍之內。作為這種鹽，例如可舉出醫藥上容許的鹽。例如，在存在酸性基團時，酸性基團可形成的鹽有鋰鹽、鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽等金屬鹽，等等。此外，在有氨基存在時，可形成的鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽等無機酸鹽，甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、鯨皮酸鹽、乳酸、吉草酸、硬酯酸、油酸、乳糖醛酸、紅黴素丁二酸、半琥珀酸、丁酸、棕櫚酸、胭脂紅酸、葡萄糖酸、月桂酸、水楊酸、單寧酸、丁基磺酸鹽等有機酸鹽等。
本發明的化合物可用作藥品的有效成分，具體講可用作後述試驗例中所示的抗病毒劑的有效成分。另外，如在其它離子性膦酸酯核苷酸類似物中所見到的那樣，希望具有抗腫瘤活性。本發明藥物的適用對象病毒沒有特別限制，但具體講，有人類免疫缺陷病毒、流行性感冒病毒、C型肝炎病毒等的RNA病毒和單純皰疹病毒I、單純皰疹病毒II、細胞肥大病毒、帶狀水痘皰疹病毒、B型肝炎病毒等的DNA病毒，更適用的是B型肝炎病毒。
本發明的化合物用作藥物時，雖然其自身可單獨給藥，但最好是製成藥物組合物給藥，組合物中使用藥學上容許的製劑用添加物，並以上述化合物作為有效成分。藥物組合物的組成可根據化合物的溶解度、化學性質、給藥途徑等來決定。例如口服給藥時可以製成顆粒劑、細粒劑、散劑、片劑、硬糖漿劑、軟膠囊劑、糖片劑、糖漿劑、乳劑、軟明膠囊劑、凝膠劑、懸浮劑、核糖微粒等。或者，作為注射劑、可進行靜脈注射、肌肉注射，皮下注射給藥。此外，也可以製成注射用的粉末，使用時進行調製。
作為藥學容許的製劑用添加物，可以用適宜於經口、經腸、非經口或局部施用的有機或無機的固體或液體的載體。作為用於製造固形製劑時的固體載體，例如可以列舉乳糖、蔗糖、澱粉、石粉、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣、瓊脂、果膠、硬脂酸、硬脂酸鎂、卵磷脂、氯化鈉等。作為製造口服液體製劑時所用的液體載體，例如可以列舉甘油、花生油、聚乙烯基吡咯烷酮、橄欖油、乙醇、苯甲醇、丙二醇、生理鹽水、水等。上述藥物組合物除上述載體外也可含有佐劑，如溼潤劑、懸浮助劑、苷味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑等。液體製劑可以含在像明膠那樣的可吸收的物質的膠囊中供使用。非經口給藥的製劑、即，作為注射劑等製造用的溶劑或懸浮劑，例如可以列舉水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷酯等。
本發明的化合物，特別是上述通式(1)表示的酯衍生物，具有很高的口服吸收性，這很容易由已知化合物的性質類推出來，因此，口服給藥是本發明藥物的最好給藥途徑。上述各製劑的調可按常規方法進行。
具體實施例方式實施例12-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(4-三氟甲基)苯硫基嘌呤(LB-1)步驟A2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基氯在250ml三頸圓底燒瓶中，氮氣保護，電磁攪拌，加入22g 2-氯乙氧基甲烷，57g亞磷酸三(2，2，2-三氟乙酯)，油浴升溫至內溫140-142℃，外溫139℃回流2.5h，有低沸點物質產生，提示反應發生。慢慢升溫至外溫160℃，內溫148℃反應3h，蒸發低沸點物質後，內溫升至158℃，回流2h，減壓蒸餾，收集118-120℃/0.5-1mmHg餾分，得產物34.0g，產率61.8％。
步驟B2-氨基-9-2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基-6-氯嘌呤在100ml三頸圓底燒瓶中，加入16.2ml DBU，18g 2-氨基-6-氯嘌呤，90ml DMF，氮氣保護下，80℃加熱1hr後，投入27.6g步驟A產物，加入300mg無水NaI，80℃反應9h，薄層層析顯示反應完全，加水稀釋，氯仿萃取，水洗(300ml×2)，乾燥後濃縮，冷卻析出固體。矽膠H柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇50∶1～20∶1)所得固體乙酸乙脂/石油醚重結晶得產物23.2g，產率48.0％，m.p.117-118℃。
步驟C2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基釋]乙基]-6-(4-三氟甲基)苯硫基嘌呤。
在100ml三頸圓底燒瓶中，加入500mg步驟B產物，500mg 4-三氟甲基硫酚，0.4ml三乙胺，5ml DMF，加熱到內溫100℃，攪拌反應2h。薄層層析監測反應(展開劑∶氯仿/乙醚/甲醇(5∶2∶1)，示反應完全。減壓濃縮除DMF，冷卻後，加水稀釋，氯仿萃取，水洗2次，有機層乾燥，過濾，濃縮，矽膠H柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇(40∶0～40∶1～20∶1)。乙酸乙酯/石油醚重結晶得產物482mg，產率73.6％，m.p.135～136℃。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)δ3.88(t，J＝5.0Hz，2H)，δ4.14(d，J＝8.0Hz，2H)，δ4.22(t，2H)，δ4.64(m，4H)，δ6.48(S，2H)，δ7.80(q，J＝8.3Hz，4H)，δ7.94(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+598.
實施例22-氨基-9-[2-[(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2，5-二甲氧基)苯硫基嘌呤鹽酸鹽(LB-2)
步驟A(2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]-6-(2，5-二甲氧基)苯硫基嘌呤在100ml三頸圓底燒瓶中，加入530mg實施例1步驟B產物，0.4ml 2，5-二甲基苯硫酚，0.3ml三乙胺，5ml DMF，在氮氣保護下，加熱至內溫95～100℃，反應6h後。經濃縮，加水稀釋，氯仿萃取，水洗，有機層乾燥，濃縮，柱層析(洗脫劑氯仿/甲醇(40∶0～40∶2)得油狀物593mg，產率86.5％。
步驟B2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]-6-(2，5-二甲氧基)苯硫基嘌呤鹽酸鹽將上述油狀物溶於乙酸乙酯中，通乾燥氯化氫氣體，析出白色固體573mg。產率91.0％，m.p.108～112℃。1HNMR(DMSO-d6)(PPM)δ3.69(S，3H)，δ3.72(S，3H)，3.88(m，2H)，4.14(d，J＝8.0Hz，2H)，4.22(m，2H)，4.67(m，4H)，7.13(d，J＝2.9Hz，1H)，δ7.02-7.08(m，2H)，7.98(S，1H).MS(FAB)606(基峰).
實施例32-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲氧基)苯硫基嘌呤(LB-3)參考實施例1步驟C的方法，並以3、4-二甲氧基苯硫酚替代4-三氟甲基硫酚製備本目的化合物，m.p 148～149℃，1HNMR(DMSO-d6)(PPM)δ3.76(S，3H)δ3.80(S，3H)，δ3.87(t，J＝4.8Hz，2H)，δ4.13(d，J＝7.8Hz，2H)，4.21(t，J＝5.0Hz，2H)，4.66(m，4H)，6.33(S，2H)，7.0(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，δ7.13(S 1H)，δ7.98(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+606.
實施例42-氨基-9-[2、[二(2，2，2，-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2，5-二甲基)苯硫基嘌呤(LB-4)參考實施例1步驟C的方法，以2.5-二甲基苯硫酚代替4-三氟甲基硫酚製備目標化合物。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)δ2.28(S，3H)，δ2.29(S，3H)，δ3.90(m，2H)，δ4.15(d，J＝7.8Hz，2H)，δ4.26(m，2H)，δ7.22(d，1H)，δ7.29(d，1H)，δ7.40(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+574.
實施例52-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲基)苯硫基嘌呤(LB-5)
參考實施例1步驟C的方法，以2，4-二甲基苯硫酚代替4-三氟甲基硫酚製備目標化合物。1HNMR(DMS0-d6)(ppm)δ2.29(S，3H)，δ2.32(S，3H)，δ3.87(t，J＝5.1Hz，2H)，4.14(d，J＝7.9Hz，2H)，4.20(t，J＝5.0Hz，2H)，4.62-4.69(m，4H)，δ6.27(S，2H)，δ7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，δ7.20(S，1H)，δ7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，δ7.89(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+574.
實施例62-氨基-9-[2-[二(2，2，2，-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲基)苯硫基嘌呤(LB-6)參考實施例1步驟C的方法，以3，4-二甲基苯硫酚代替4-三氟甲基硫酚製備目標化合物。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)δ2.24(S，3H)，δ2.25(S，3H)，3.87(t，2H)，δ4.14(d，J＝8.1Hz，2H)，δ4.21(t，2H)，4.66(m，4H)，6.32(S，2H)，δ7.21(d，1H)，δ7.28(m，1H)，7.35(S，1H)，7.90(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+574.
實施例72-氨基-9-[2-[二(2，2，2，-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(4-甲硫基)苯硫基嘌呤(LB-7)參考實施例1步驟C的方法，以4-甲硫基苯硫酚代替4-三氟甲基硫酚製備目標化合物。
實施例8化合物的體外抑制B型肝炎病毒作用。
用2.2.15細胞評價了本組化合物(LB-1，LB-2，LB-3，LB-4，LB5，LB-6和LB-7)體外對HBsAg和HBeAg表達的抑制作用。2.2.15用DMEM培養液(GIBCO)培養，培養液添加10％胎牛血清，100U/ml青黴素，100U/ml鏈黴素，G418 100μg/ml(GIBC0)和0.03％穀氨醯氨，於5％CO2，飽和溼度培養。用0.06％胰蛋白酶將2.2.15細胞分散成單個細胞懸液，按3×104細胞/孔濃度接種於96孔板，2d後換用含藥培養液。各個化合物濃度分別為1mM、0.500mM、0.250mM、0.125mM、0.060mM、0.030mM、0.016mM)，用維持液分別稀釋成上述7個濃度，每個濃度設四個重複孔。與細胞作用12天後，吸上清做ELISA測定HBsAg、HBeAg，計算出各化合物的50％抑制濃度(50％inhibitory concentration，IC50)；用MTT法測定化合物的細胞毒性(50％cytotoxic concentration，TC50)細胞細胞毒性。實驗另設培養液空白對照組4孔，細胞對照組4孔和阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil)，結果見表1。
表1 化合物對2.2.15細胞分泌HBsAg和HBeAg抑制作用

從表1結果可以看出，本發明中的部分化合物較陽性對照藥物阿德福韋酯其體外活性高3-4倍，且毒性低，因此本發明化合物治療B型肝炎可能是非常有效的。
權利要求
1.下述通式(I)表示的化合物或其鹽，或它們的水合物或溶劑合物 式中，當R1表示氫原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，被1個以上的滷原子取代的C1-C4烷氧基、滷原子、氨基、羥基或硝基；R2、R3分別獨立表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1個以上的滷原子取代C1-C4烷氧基、滷原子、氨基、羥基或硝基；當R1表示C1-C6烷硫基時，則R2、R3分別獨立地表示氫原子，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1個以上的滷原子取代的C1-C4烷氧基、滷原子、氨基、羥基或硝基。R4和R5分別獨立地表示氫原子、C1-C10烷基、C1-C10烷醯氧甲基、C1-C10醯硫乙基或被1個以上的滷原子取代的乙基；R6表示氫原子、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、或被1個或多個滷原子取代的C1-C4烷基；X表示CH或氮原子。
2.根據權利要求1所述的核苷膦酸酯化合物或其鹽，或它們的水合物或溶劑化合物，其中R1表示為氫原子、C1-C4烷氧基；R2、R3分別獨立地表示C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷原子；R4和R5分別獨立地表示為氫原子、C1-C10烷基或被1個以上的滷原子取代的乙基；R6為氫原子或甲基。
3.根據權利要求2所述的核苷膦酸酯化合物或其鹽或它們的水合物或溶劑合物，其中R1表示為氫原子、C1-C4烷氧基；R2、R3分別獨立地表示C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷原子；R4和R5分別獨立地表示為氫原子、C1-C10烷基或2，2，2-三氟乙基；R6為氫原子或甲基。
4.根據權利要求3所述的化合物或其鹽或它們的水合物或溶劑合物，這些化合物選自2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2，6-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3，5-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2-甲基-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3-甲基-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3，5-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基)乙基]-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(2-氟-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(3，4-二氟苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(甲硫基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(4-羥基-3-甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(4-羥基-2-甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(4-羥基-3-氟苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦醯甲氧基]乙基]-6-(4-羥基-2-氟苯硫基)嘌呤。
5.含有從權利要求1-4中任何一項中記載的化合物及其鹽，以及它們的水合物和溶劑合物中選出的物質和藥學上容許的製劑添加劑的藥物組合物。
6.含有從權利要求1-4中任何一項中記載的化合物及其鹽，以及它們的水合物和溶劑合物中選出的物質作為有效成分的抗病毒劑。
7.根據權利要求6記載的抗病毒劑，其中所述病毒是B型肝炎病毒。
全文摘要
本發明公開了一種核苷膦酸酯類化合物，該類化合物為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物或含有它們的藥物組合物。式中，當R
文檔編號A61K31/675GK1724549SQ20041007071
公開日2006年1月25日 申請日期2004年7月21日 優先權日2004年7月21日
發明者李庶心, 張奉學, 趙硯瑾, 劉妮, 劉黎, 符林春 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院放射醫學研究所, 廣州中醫藥大學熱帶醫學研究所