製備喹啉化合物的方法和由其獲得的產物的製作方法

2023-08-02 11:00:16 2

專利名稱：製備喹啉化合物的方法和由其獲得的產物的製作方法
專利說明製備喹啉化合物的方法和由其獲得的產物 發明領域 本發明涉及合成四氫喹啉化合物的方法以及與這類方法相關的中間體和產物。

背景技術：
以Ramamoorthy名義申請的國際專利申請WO03/091250公開了含四氫喹啉的化合物、它們的製備方法和使用它們作為例如精神病藥和抗肥胖藥的方法。需要這些及其他含四氫喹啉化合物的替代合成方法。
發明概述 一方面，本發明提供了通過使苯並二氮雜類與低聚甲醛和適合的不飽和結構部分如烯烴(包括二烯)或炔烴反應而製備含四氫喹啉化合物的方法。在某些實施方案中，本發明的方法涉及製備四氫喹啉，並包括使苯並二氮雜與固體甲醛等效物如低聚甲醛和烯烴或炔烴在路易斯酸和反應溶劑存在下反應。可用於形成這類含四氫喹啉化合物的反應溶劑包括極性非質子溶劑如烷基腈類(例如乙腈、丙腈和丁腈)、酯類(例如乙酸乙酯)、氯代烴類(例如二氯甲烷)、N-烷基甲醯胺類(例如二甲基甲醯胺)和它們的混合物。
某些優選的方法包括提供式I的化合物
其中 R1是烷基、烷醯基、芳醯基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基； R2和R3獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷素、醯胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、鏈烷磺醯氨基、鏈烷磺醯基、烷醯氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷醯氧基、烷醯基、芳醯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基； R6和R7獨立地是氫或烷基； n是1或2；和 使式I的化合物與至少一種甲醛等效物和具有式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的試劑在路易斯酸和反應溶劑存在下接觸，形成式II的化合物
其中每個R1、R2、R3、R6、R7和n如上所定義； 甲醛等效物在接觸前某時為固體形式； R4和R5獨立地是氫或1至6個碳原子的烷基，或與它們所連接的碳一起形成環狀結構部分，該環狀結構部分是環烷基、環烯基、橋連雙環烷基、橋連雙環烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任選被氧化為亞碸或碸；且 點線代表任選的雙鍵。
優選的本發明方法進一步包括使式II的化合物與pKa小於1的酸接觸，形成式III的二鹽
其中X是酸的相反離子，例如滷素、硫酸氫根離子或烷基-或芳基-磺酸根離子。
本發明的方法進一步包括使式III的二鹽與鹼接觸，從而形成式IV的游離鹼
優選的鹼為鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、磷酸鹽、有機鹼及它們的組合。特別優選氫氧化鈉水溶液。作為替代選擇，根據本發明的游離鹼可通過使式II的化合物與鹼接觸而形成。根據本發明的游離鹼也可以通過使其中R1被氫替代的式I化合物與甲醛等效物和具有式R4-CH＝CH-R5或式R4-O≡C-R5的試劑在路易斯酸和反應溶劑存在下接觸而製備，其中甲醛等效物至少在接觸前是固體形式。
式IV的游離鹼通常作為外消旋混合物形成。如果優選特定的對映體，則通過本領域已知的離析或分離方法、包括例如高效液相色譜和手性鹽拆分、或通過本文所述技術可以提供基本上不含相應對映體的式IV的游離鹼。
將式IV的外消旋化合物用手性試劑處理，形成其非對映混合物。在某些實施方案中，將式IV的外消旋化合物用手性酸處理，形成其非對映鹽。本文使用的術語「非對映鹽」指的是式IV的手性化合物與手性酸的加合物。然後將所得非對映混合物通過適合的手段分離，獲得所需的非對映鹽。這類適合於分離非對映混合物的手段為本領域技術人員所熟知，包括但不限於本文所述的那些方法。可以領會的是，取決於所用的手性酸，可以存在一個或多個羧酸根結構部分。在某些實施方案中，手性酸具有兩個羧酸根結構部分，例如酒石酸或其衍生物。
術語「通過適合的物理手段分離」指的是分離對映或非對映混合物的方法。這類方法為本領域所熟知，尤其包括選擇性結晶、蒸餾和研製。手性試劑和分離方法詳細描述於Stereochemistry of Organic Compounds(有機化合物立體化學)中，Eliel，E.L.和Wilen，S.H.，1994，John Wiley andSons出版。
在優選的實施方案中，使由此形成的非對映鹽與pKa低於手性拆分酸的有機或無機酸接觸，形成所需的對映鹽。本文使用的術語「對映鹽」指的是所拆分的式IV的手性化合物的鹽，其中所述式IV化合物富含一種對映體。本文使用的術語「對映體富含的」表示一種對映體佔製備物的至少85％。在某些實施方案中，術語「對映體富含的」表示製備物的至少90％是一種對映體。在其他實施方案中，該術語表示製備物的至少95％是一種對映體。用於對映鹽形成的酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸和氫碘酸、蘋果酸、琥珀酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、烷基-和芳基-磺酸、和它們的組合。
因此，代表性的對映鹽是具有例如式Va或Vb的那些
其中每個R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定義，每個Z是上述提及的酸的相反離子。Z的實例包括但不限於滷素如Cl、Br和I，和離子，包括HSO4、H2PO4、MsO(其中Ms是甲磺醯基)、AcO(其中Ac是乙醯基)、馬來酸根和琥珀酸根。對映鹽一經形成，即優選重結晶以提高純度。適合的重結晶溶劑包括水性醇，如烷基醇，如甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇。在優選的實施方案中，對映鹽是式G的化合物
手性純度高於約90面積％、優選手性純度高於約95面積％，更優選手性純度高於約99面積％(所需對映體相對於立體異構體(對映體)總的HPLC面積的HPLC面積百分比)。化合物G的游離鹼的名稱為(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環戊二烯並[c][1，4]二氮雜並[6，7，1-ij]喹啉。式G中所示的鹽具有(-)旋光性。本領域技術人員將認識到，如果轉化為游離鹼形式，G的旋光性可改變。
本發明還提供了根據前述方法製備的式I、II、III、IV、G、Va和Vb的化合物以及其他合成中間體和產物。優選地，所提供的這類化合物的純度高於約90重量％。
例如，本發明提供了式V的化合物
其中X是pKa小於1的酸的相反離子。
本發明還提供了包含二芳醯基-L-酒石酸和式VIb的游離鹼的非對映鹽的組合物
其中每個R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定義且R4和R5均不是氫。
在其他實施方案中，所提供的組合物包括HPLC面積至少約90％的式II化合物
其中每個R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定義，和HPLC面積小於約10％的量的式VII化合物
在其他實施方案中，所提供的組合物包括式III的化合物
其中每個R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和X如上所定義；和HPLC面積小於約10％的量的式X化合物或其鹽
其中每個R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定義。
在其他實施方案中，所提供的組合物包括二芳醯基酒石酸和式IV的游離鹼的非對映鹽
其中每個R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定義，和HPLC面積小於約10％的量的式X化合物或其鹽(包括非對映鹽)
其中每個R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定義。
在其他實施方案中，所提供的組合物包括式G的化合物
和總量約2％HPLC面積或更低的一種或多種有機雜質，或總量為1.0重量％或更低的一種或多種殘餘溶劑。
其他實施方案提供的組合物含有式G的化合物
和基於組合物的總重量，經KF滴定法測量為約2.0重量％或更低的量的水，和/或其中G具有的氯化氫含量經離子色譜測量為約12.8重量％至約14.8重量％。
更進一步的實施方案提供了式G的化合物
其為針形結晶形式和/或具有小於約25的中值粒度。
在更進一步的實施方案中，所提供的方法包括提供式VIII的化合物
並使式VIII的化合物與至少一種甲醛等效物和式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的試劑在路易斯酸和反應溶劑存在下接觸，形成式IX的化合物
其中甲醛等效物至少在接觸前是固體形式； R8是支鏈或直鏈烷基；雜原子取代的烷基；芳基或芳烷基；且 R4和R5獨立地是氫或1至6個碳原子的烷基，或與它們所連接的碳一起形成環狀結構部分，該環狀結構部分是環烷基、環烯基、橋連雙環烷基、橋連雙環烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任選被氧化為亞碸或碸。
示例性實施方案的詳細描述 在優選的實施方案中，根據本發明的化合物按照以下所示反應方案製備 方案1
式II的化合物優選如下製備使式I的化合物
其中 R1是烷基、烷醯基、芳醯基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基； R2和R3獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷素、醯胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、鏈烷磺醯氨基、鏈烷磺醯基、烷醯氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷醯氧基、烷醯基、芳醯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基； R6和R7獨立地是氫或烷基；且 n是1或2， 與甲醛等效物如低聚甲醛和優選具有式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的不飽和試劑在路易斯酸和反應溶劑存在下接觸，形成式II的化合物
其中 R1是烷基、烷醯基、芳醯基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基； R2和R3獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷素、醯胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、鏈烷磺醯氨基、鏈烷磺醯基、烷醯氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷醯氧基、烷醯基、芳醯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基； R4和R5獨立地是氫或烷基，或與它們所連接的碳一起形成環狀結構部分，該環狀結構部分是環烷基、環烯基、橋連雙環烷基、橋連雙環烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任選被氧化為亞碸或碸； 點線代表任選的雙鍵； R6和R7獨立地是氫或烷基；且 n是1或2。
根據本發明的代表性化合物是其中R1是烷基、烷醯基、芳醯基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基的那些。優選的化合物是其中R1是乙醯基的那些。
如以上寬泛所定義，R2和R3各自獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷素、醯胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、鏈烷磺醯氨基、鏈烷磺醯基、烷醯氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷醯氧基、烷醯基、芳醯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基。在優選的實施方案中，R2和R3均為氫。
如以上寬泛所定義，R4和R5各自獨立地是氫或1至6個碳原子的烷基，或與它們所連接的碳一起形成環狀結構部分，該環狀結構部分是環烷基、環烯基、橋連雙環烷基、橋連雙環烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任選被氧化為亞碸或碸。點線代表任選的雙鍵。在優選的實施方案中，任選的雙鍵不存在。在某些實施方案中，R4和R5與它們所連接的碳一起形成環烷基環。由R4和R5所形成的環狀基團任選被一至三個獨立地選自滷素、烷基和烷氧基的取代基取代。特別優選的化合物是其中R4和R5與它們所連接的碳一起形成環戊基結構部分的那些。
R6和R7可獨立地是氫或烷基，二者均優選為氫。
如以上寬泛所定義，n是1或2，在優選的實施方案中，n是1。
通過本發明方法形成的化合物可含有不對稱碳原子，因此產生旋光異構體和非對映異構體。儘管本文的一些通式(如II、III、IV等)未顯示立體化學，但本發明包括所有這類旋光異構體和非對映異構體；以及外消旋和拆分的、對映體純的R和S立體異構體；以及R和S立體異構體和其可藥用鹽的其他混合物。
當優選一種對映體時，在一些實施方案中，可以提供基本上不含相應對映體的本發明化合物。本文所用的「基本上不含」意為該化合物由顯著更高比例的一種對映體組成。在優選的實施方案中，存在至少約95重量％的優選的異構體。在本發明的其他實施方案中，存在至少約99重量％的優選對映體。優選的對映體可以由外消旋混合物通過本領域技術人員已知的任意方法分離，包括高效液相色譜(HPLC)和手性鹽拆分，或通過本文所述的方法製備。
本文所用的術語「非對映鹽」是手性胺如
其中每個R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定義，與手性酸如L-酒石酸的加合物，並且在拆分具有兩個羧基的手性酸的情況下包括單鹽和半鹽。本文所用的術語「對映鹽」指的是如下經拆分的手性胺的鹽
其中每個R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如上所定義。
本文所用的「有機雜質」指的是存在於所需產物(如式IV或VI的那些或其鹽)中的任何有機副產物或殘餘物質，但不包括殘餘溶劑或水。「總的有機雜質」指的是存在於所需喹啉產物中有機雜質的總量。除非另外指出，有機雜質如總的有機雜質和單一最大雜質的百分比在本文表示為相對於HPLC色譜圖總面積的HPLC面積百分比。所報告的是在所需產物和最大數量有機雜質的吸收波長處的HPLC面積百分比。
本文所用的術語「烷基」指的是具有1至8個碳原子、優選1至6個碳原子、更優選1至4個碳原子的烴基。術語「烷基」包括但不限於直鏈和支鏈基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。術語「低級烷基」指的是具有1至4個碳原子的烷基。
本文所用的芳基烷氧基指的是基團-O(CH2)rAr，其中r是1-6。
本文所用的烷醯氨基指的是基團-NHC(O)R，其中R是烷基。
本文所用的烷醯基指的是基團-C(O)R，其中R是烷基。
本文所用的烷醯氧基指的是基團-OC(O)R，其中R是烷基。
本文所用的鏈烷磺醯氨基指的是基團-NHS(O)2R，其中R是烷基。
本文所用的鏈烷磺醯基指的是基團-S(O)2R，其中R是烷基。
本文所用的烷氧基指的是基團-OR，其中R是烷基。
單獨使用或作為更大的結構部分如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」的一部分使用的術語「芳基」指的是單環、雙環或三環環體系，具有共計六至十四個環成員，其中體系中的至少一個環是芳族的且其中體系中的每個環含有3至7個環成員。術語「芳基」可以與術語「芳環」互換使用。
單獨使用或作為更大的結構部分如「雜芳基烷基」或「雜芳基烷氧基」的一部分使用的術語「雜芳基」指的是具有5至6個環成員和1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的單環環體系。術語「雜芳基」可以與術語「雜芳環」和術語「雜芳族」互換使用。在某些實施方案中，這類雜芳基環體系包括例如呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、三唑基和四唑基。
含有芳基或雜芳基結構部分的基團可任選地被一至三個獨立地選自滷素、烷基和烷氧基的取代基取代。
本文所用的芳醯基指的是基團-C(O)Ar，其中Ar是如上所定義的芳基。
本文所用的芳烷基指的是基團-(CH2)rAr，其中Ar是如上所定義的芳基，r是1-6。芳烷基的實例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基。
本文所用的雜芳基烷基指的是基團-(CH2)rHet，其中Het是如上所定義的雜芳基，r是1-6。
本文所用的醯胺基指的是基團-C(O)NH2。
本文所用的烷氧羰基指的是基團-C(O)OR，其中R是烷基。
本文所用的芳基烷氧羰基指的是基團-C(O)O(CH2)rAr，其中Ar是如上所定義的芳基，r是1-3。優選地，Ar是苯基且r是1，以形成苄基結構部分。
本文所用的滷素(或滷代)指的是氯、溴、氟和碘。
本文所用的環烷基和環烯基分別指的是飽和和部分不飽和的單環烴環，含有3至8個碳原子，優選含有5、6或7個碳原子。就環烯基而言，烴環優選含有一至兩個雙鍵、更優選一個雙鍵。
本文所用的橋連雙環環烷基和橋連雙環環烯基分別指的是飽和和部分不飽和的、含有8至10個碳原子的雙環烴環。本文所用的「橋連」指的是在烴環的兩個不相鄰碳原子之間存在至少一個碳碳鍵。就橋連雙環環烯基而言，烴環優選含有一至兩個雙鍵、更優選一個雙鍵。
式II化合物的產率優選高於約60％；更優選高於約75％；更優選高於約85％；且仍然更優選高於約91％。除非另外指示，本文使用的產率指的是直接反應而非總合成的產率。
優選的根據本發明的化合物是其中n是1的那些。特別優選的化合物是那些化合物，其中R1是乙醯基或氫，R2、R3、R6和R7是氫，n是1且R4和R5與它們所連接的碳一起形成環戊基結構部分。優選的含環戊基的化合物是具有式G的鹽所示立體化學的那些，
在一些實施方案中，將甲醛等效物以固體形式加至反應溶劑中，形成反應懸液，或可將固體甲醛等效物懸浮於反應溶劑中並加至反應混合物中。在一些優選的實施方案中，低聚甲醛被用作甲醛等效物，並以足以消耗式I化合物的量加入。在一些實施方案中，低聚甲醛的加入量相對於式I的起始化合物優選至少約0.90摩爾當量、更優選約0.90摩爾當量至約1.10摩爾當量、最優選約1.0摩爾當量至約1.05摩爾當量。
低聚甲醛優選為固體形式。適合於反應的低聚甲醛以顆粒(或其他顆粒形式)或粉末由多個供應商商購可得，如Aldrich、Fluka、CelaneseChemicals、JT.Baker、Mallinckrodt Laboratory Chemicals、Miljac Inc.、Sego Int.Corp.、Spectrum Chemicals Mfg.、Total Specialty ChemicalsInc.、US Chemicals Inc.、Riedel-de Haen、Acros Organics、Pfaltz & BauerChemicals、Derivados、Lancaster Synthesis和EM Science。優選的粉末形式具有至少約10％的微粒殘留在200目的篩上。
可用於本發明的路易斯酸是作為電子對受體的化合物。可用於本發明的路易斯酸包括式TiX4、ZrX4、AlX3、BX3、SiX4、SnX2、SnX2、RyAlX(3-y)、R(y)SiX4-y、RyBX(3-y)的那些及它們的組合，其中X是滷素或-OR；R是烷基或芳基；且y是0-3。特別優選BF3。優選地，路易斯酸如BF3的用量相對於式I化合物為約2摩爾當量至約4摩爾當量。
用於形成式II化合物的不飽和試劑優選是烯烴(包括單烯和二烯)或炔烴。優選的試劑包括式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的那些。特別優選環戊烯。不飽和結構部分如環戊烯的用量相對於式I化合物優選為約2摩爾當量至約8摩爾當量。
可用於本發明以形成式II化合物的反應溶劑包括極性非質子溶劑如烷基腈類(例如乙腈、丙腈和丁腈)、烷基酯類(例如乙酸乙酯)、N-烷基甲醯胺類(例如二甲基甲醯胺)和氯代烴類(例如二氯甲烷)。在一些實施方案中，對反應溶劑進行選擇使其能夠懸浮固體甲醛等效物。優選含乙腈的溶劑。特別優選近乎全部含乙腈的反應溶劑。優選的溶劑包括含有至少約90重量％的乙腈、優選至少約95重量％的乙腈、仍然更優選至少約98重量％的乙腈的那些。反應溶劑優選以足以溶解式I化合物的量加入。在一些實施方案中，溶劑以每g式I化合物至少約6ml溶劑的濃度加入。
特別優選的用於形成式II化合物的反應條件包括使式I的化合物與約2摩爾當量至約9摩爾當量的環戊烯和約0.9摩爾當量至約1.2摩爾當量低聚甲醛(優選顆粒)在約2.0摩爾當量至約4.0摩爾當量BF3和乙腈(每1g式I化合物使用約5至約20ml)存在下接觸。在該實施方案中，特別優選含有至少約90重量％的乙腈、優選近乎全部乙腈的反應溶劑。反應溫度優選為約20℃至約50℃、更優選約30℃至約45℃。
根據方案I，如果需要，式II的化合物可如下轉化為式IV的游離鹼化合物通過與鹼在適合的溶劑存在下接觸，或者作為替代選擇，通過與酸在適合的溶劑存在下接觸，形成式III的二鹽，繼而使該二鹽與鹼接觸，形成式IV的游離鹼。
根據本發明，式II化合物向式III二鹽的轉化優選如下進行使式II化合物與pKa小於1的酸在適合於形成式III的二鹽的溶劑存在下、在足以形成二鹽的溫度下和時間內接觸。酸的加入量相對於式II化合物優選為至少約2摩爾當量、更優選至少約2摩爾當量至約4摩爾當量。可以使用的酸包括例如鹽酸、烷基-和/或芳基-磺酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸和它們的組合。適合於二鹽形成的優選溶劑包括質子溶劑如鏈烷醇，和與水混溶的極性非質子溶劑，如二噁烷或甘醇二甲醚和它們的組合。質子溶劑的進一步實例包括乙酸或C1-C4醇。優選的醇包括乙醇、甲醇、2-丙醇或1-丁醇。特別優選使用鹽酸和變性乙醇。
式II化合物向式III二鹽的轉化優選在醇和濃的含水酸的約3∶1混合物中、更優選在醇和濃的含水酸的約2∶1混合物中、仍然更優選在醇和濃的含水酸的約1∶1混合物(以體積或重量計)中進行。在後者情況下，通常加入乙酸乙酯以增加二鹽的回收率。在優選的實施方案中，使式II化合物與濃鹽酸在乙醇存在下、在回流條件下接觸足以形成式III二鹽的時間。式III的二鹽的形成產率優選為約80％、更優選約85％。
式III的二鹽可以與鹼接觸，形成式IV的相應的游離鹼化合物。優選地，將二鹽和鹼在適合的溶劑存在下合併，其中二鹽至少部分可溶於所述溶劑中，如熱(約60℃至80℃)水、極性溶劑如烷基醇如C1至C4醇(例如乙醇、甲醇、2-丙醇)、二噁烷、或THF(四氫呋喃)或它們的組合，以形成相應的游離鹼。鹼的加入量相對於式III的二鹽優選至少約2摩爾當量、更優選至少約2摩爾當量至約3摩爾當量。優選的鹼包括鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或磷酸鹽，以及有機鹼和它們的組合。優選氫氧化鈉。一經形成的游離鹼可任選使用萃取溶劑萃取。優選的萃取溶劑包括與水不混溶且具有與式IV化合物的至少部分可溶性的溶劑
其中每個R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如本文所定義。
這類溶劑的實例包括烷基醚類、乙酸烷基酯類或芳族烴類或它們的組合，如叔丁基甲基醚(TBME)、二乙醚、甲苯或乙酸乙酯。特別優選使用叔丁基甲基醚。製備游離鹼的優選方法包括向二-HCl-鹽在水中的熱懸液(70℃-100℃)中加入氫氧化鈉溶液(例如NaOH水溶液)，形成油狀游離鹼，其可通過TBME萃取而分離。
式IV的游離鹼例如通過使式II化合物與適合的鹼、優選在適合於游離鹼形成的溶劑存在下接觸而製備。用於該轉化的優選的鹼是強無機鹼，即在水中完全解離形成氫氧根陰離子的那些鹼。鹼的加入量相對於式II化合物優選為至少約1摩爾當量、更優選至少約1摩爾當量至約10摩爾當量。這類鹼的實例包括鹼金屬、鹼土金屬氫氧化物和它們的組合。優選氫氧化鉀。適合在游離鹼形成過程中使用的溶劑的實例包括極性溶劑如烷基醇如C1至C4醇(例如乙醇、甲醇、2-丙醇)、水、二噁烷、或THF(四氫呋喃)或它們的組合。優選的溶劑包括C1至C4醇如甲醇、乙醇、2-丙醇、水和它們的組合。優選使用氫氧化鉀和甲醇。在優選的實施方案中，使式II化合物在比例為每1g式II化合物約2g甲醇/1.5g水/0.7g氫氧化鉀的甲醇、水和氫氧化鉀的混合物中回流。
作為替代選擇，根據本發明的式IV的游離鹼可如下直接製備使其中R2、R3、R6和R7如前所定義且R1是氫的式I化合物與甲醛等效物如低聚甲醛和式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的試劑在路易斯酸和含烷基腈溶劑存在下接觸，其中甲醛等效物、試劑、路易斯酸和反應溶劑如以上有關式II化合物的形成所述。優選地，反應條件，包括甲醛等效物、不飽和試劑、路易斯酸和反應溶劑相對於式I化合物的比例如本文先前所述。在更優選的實施方案中，使用相對於式I化合物約1.1摩爾當量的低聚甲醛、約8摩爾當量的環戊烯和約3.5摩爾當量的BF3，製備式IV的游離鹼化合物。
由式III的二鹽生成式IV的游離鹼與通過用強無機鹼直接水解生成的游離鹼相比，對於隨後形成非對映鹽而言通常可提供更高的產率。此外，由二鹽形成游離鹼通常可無需使用高鹼性的條件進行。
式IV的手性游離鹼無論以何種方式形成，均可通過本領域已知的離析或分離方法拆分，包括例如高效液相色譜和手性鹽拆分，或通過本文所述方法製備。
在優選的實施方案中，對映體的分離如下實現使式IV的游離鹼與手性拆分酸和溶劑在一定條件下接觸一段時間，形成相應的非對映鹽。可用的手性拆分酸的實例包括單官能羧酸、雙官能羧酸、磺酸、膦酸和它們的組合，其在光學上是相對純的，即存在至少約85％的酸的單一對映體。雙官能羧酸包括酒石酸酯如二芳醯基-(例如二(甲苯醯基)-、二苯甲醯基-)、二乙醯基、二叔丁基酒石酸和它們的組合。這類單官能羧酸的實例有扁桃酸及其氧取代的衍生物和它們的組合。優選在拆分過程中使用的溶劑包括能夠溶解式IV化合物和手性酸且所需非對映鹽在其中僅具有有限溶解度的極性質子和非質子溶劑。這類溶劑的實例包括C2-C4醇如乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇；乙酸乙酯；乙酸異丙酯；四氫呋喃；乙腈；和它們的組合。由此形成的非對映鹽的產率相對於最大產率50％優選為約25％、更優選約30％、仍然更優選約35％(最大產率為50％，因為僅可獲得一種對映體)。
優選使用二芳醯基酒石酸如二(甲苯醯基)酒石酸(DTTA)完成鹽的形成。優選的非對映鹽是如下形成的那些在溶劑存在下使二(甲苯醯基)-L-酒石酸與游離鹼E接觸
形成式F的非對映鹽
其中Tol是甲苯醯基。特別優選使用二(甲苯醯基)酒石酸和含有異丙醇、乙酸乙酯及它們的組合的溶劑。在一項實施方案中，手性拆分酸優選以相對於游離鹼約0.2摩爾當量至約0.4摩爾當量的量與游離鹼接觸。在另一實施方案中，反應優選包括使用每10ml溶劑(如異丙醇和/或乙酸乙酯)具有約0.7g至約1.3g手性拆分酸的溶液，將其加至濃度為每g游離鹼E具有約4ml至約6ml溶劑(如異丙醇)的熱溶液(溫度約70℃至約80℃)中。
然後，通過本領域已知的方法分離所形成的非對映鹽如非對映鹽F。例如，可將手性拆分酸和游離鹼的溶液加熱至接近沸騰，然後將所得非對映鹽歷經一段時間緩慢冷卻至環境溫度或更冷(如果需要)。冷卻後，過濾溶液以分離晶體。該類有關非對映鹽F的程序通常導致可容易地過濾的晶體。為增加純度，所得非對映鹽可任選重新懸浮於溶劑如異丙醇中、回流足夠的時間(如約1小時至約3小時)並逐漸冷卻以使鹽重結晶。
非對映鹽F的優選產率高於約25％、更優選高於約30％、仍然更優選高於約35％(50％產率為最大可能產率)。優選的非對映鹽手性純度相對於非對映鹽的總HPLC面積為高於約80％HPLC面積、更優選高於約85％HPLC面積、仍然更優選高於約90％HPLC面積。
所得含有所需對映體的非對映鹽可優選在適合於分離所需對映體的溶劑存在下與pKa低於手性拆分酸的有機或無機酸接觸，形成所需的經拆分的對映鹽。這類酸的實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、蘋果酸、琥珀酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、烷基-和芳基-磺酸和它們的組合。適合用於形成對映鹽的溶劑包括極性溶劑如乙醇、甲醇、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、異丙醇、正丙醇、正丁醇、四氫呋喃、乙腈和它們的組合。優選地，使用濃的含水鹽酸和乙酸乙酯。
在優選的程序中，將非對映鹽F在乙酸乙酯中的懸液和相對於非對映鹽約1至約1.5摩爾當量的鹽酸(為濃的含水形式)加熱至回流達約4小時，形成對映鹽G
所得對映鹽可通過本領域技術人員已知的技術分離，例如通過結晶、繼而分離晶體。例如，在一項優選實施方案中，可將所得對映鹽的溶液逐漸冷卻，形成對映鹽的晶體，繼而過濾分離晶體。然後，可將所分離的晶體任選重結晶以增加純度。例如，在一項優選實施方案中，將所分離的粗對映鹽混合在適合的溶劑中並加熱溶解該對映鹽。然後逐漸冷卻該溶液以進行結晶。對映鹽由其中重結晶的優選溶劑的實例包括質子溶劑如C1-C4醇，包括乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇；水混溶性極性非質子溶劑，如四氫呋喃、二噁烷、丙酮、乙腈；水；和它們的組合。優選地，所用重結晶溶劑是C1至C4醇或C1至C4醇與水的混合物。
在優選的實施方案中，將粗對映鹽G溶解於熱變性乙醇中(約60℃至約75℃)，然後以每約10ml至15ml乙醇1ml水的比例加入水。然後將所得溶液歷經3小時冷卻至約5℃。所得對映鹽G可容易地過濾並具有針形晶體形態。然後，可將晶體的粒度任選減小，例如通過研磨和/或微粉化。優選地，將非對映鹽G的粒度減小，以將針形轉化為長寬比優選小於約3的短棒形。這種針形微粒的尺寸減小可促進隨後加工過程中的粉末流動。優選在粒度減小後，通過雷射衍射法(如Malvern粒度分析儀或其等價物)測量的對映鹽G的中值(50％)粒度小於約25微米，且90％的微粒優選小於約70微米。
式G化合物無論以何種方式形成，優選以如下手性純度存在相對於立體異構體總的HPLC面積至少約90％HPLC面積、更優選至少約95％HPLC面積、甚至更優選至少約99％HPLC面積或99.5％HPLC面積。通過前述路線所得產物的優選產率是約60％、更優選約70％、仍然更優選約80％。
儘管不希望受限於任何特定理論，我們相信，使用固體甲醛等效物如可在反應溶劑中逐漸溶解和/或分解為甲醛的低聚甲醛或三噁烷將式I化合物轉化為式II化合物，使相應的亞甲基二聚物的形成最小化。
例如，當使用乙腈中的固體甲醛等效物如低聚甲醛或三噁烷時，形成組合物，其包含式II的化合物以及優選不超過約10％HPLC面積(通過220nm UV吸收測定)、更優選不超過約5％HPLC面積的相應的式VII的亞甲基二聚物(基於HPLC色譜圖的總面積)
當使用乙腈中的二甲氧基甲烷時，形成約50％HPLC面積的相應的亞甲基二聚物。當使用甲醛水溶液時，形成約20％HPLC面積的二聚物並且式I的起始化合物被降解。通常優選粉狀低聚甲醛，特別是當以高稀釋比(每1g式I化合物20ml乙腈)使用時。三噁烷得到與低聚甲醛顆粒類似的結果，但通常具有延長的反應時間。使用低聚甲醛顆粒導致約4％HPLC面積的亞甲基二聚物形成。
就該轉化的反應產物在合成方案中進行的程度而言，相應二鹽的二聚物形式、游離鹼、非對映鹽和對映鹽的形成也被最小化。本發明優選提供式II的化合物和所有由其衍生的反應產物的組合物，包含式II的化合物或其衍生物和小於約10％HPLC面積、更優選小於約7％HPLC面積、甚至更優選小於約5％HPLC面積的相應的亞甲基二聚物(基於HPLC色譜圖的總面積)。由此，本發明提供包含式II的化合物和小於約10％HPLC面積的其相應亞甲基二聚物的組合物、包含式III的二鹽和小於約10％HPLC面積的其相應亞甲基二聚物的組合物、包含式IV的游離鹼和小於約10％HPLC面積的其相應亞甲基二聚物的組合物、包含本發明的非對映鹽和小於約10％HPLC面積的其相應亞甲基二聚物的組合物、以及包含本發明的對映鹽和小於約10％HPLC面積的其相應亞甲基二聚物的組合物(基於HPLC色譜圖的總面積)。
在優選的實施方案中，本發明的方法提供了含有對映鹽G的組合物。在一些實施方案中，該組合物含有對映鹽G的量基於組合物的總重量、基於乾重至少約96.5重量％、更優選至少約98重量％。
在一些其他實施方案中，含有對映鹽G的組合物優選含有來自G的通過離子色譜測量的、基於組合物的總重量約12.8重量％至約14.8重量％、更優選約13.5重量％至約14.5重量％的HCl。
在其他實施方案中，含有對映鹽G的組合物優選含有相對於HPLC色譜圖總面積不超過約2.0％HPLC面積的總的有機雜質、更優選不超過約1.5％HPLC面積的總的有機雜質。在其他實施方案中，含有對映鹽G的組合物優選含有相對於HPLC色譜圖總面積不超過約0.6％HPLC面積的任何單一雜質如相應的亞甲基二聚物，更優選不超過約0.5％HPLC面積的任何單一雜質。根據另一實施方案，含有對映鹽G的組合物優選含有相對於HPLC色譜圖總面積不超過約0.2％HPLC面積的任何單一雜質。根據再一實施方案，含有對映鹽G的組合物優選含有相對於HPLC色譜圖總面積不超過約0.2％HPLC面積的總雜質。
在本發明的其他實施方案中，含有對映鹽G的組合物優選含有通過Karl Fischer滴定法所測量的、基於組合物總重量不超過約2.0重量％的水、更優選不超過約0.30重量％的水。
在其他實施方案中，組合物含有G和約0.5重量％或更低的至少一種殘餘溶劑。其他實施方案提供的組合物含有化合物G和至少一種選自以下至少之一的有機雜質或殘餘溶劑乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甲醇或式H的二聚化合物或其鹽
在本發明的其他實施方案中，含有對映鹽G的組合物優選含有基於組合物的總重量不超過約以下量的單獨或任意組合的殘餘溶劑0.5重量％乙醇、0.5重量％甲醇、0.5重量％乙酸乙酯、0.5重量％異丙醇和/或0.5重量％叔丁基甲基醚。
式G化合物的一種代表性合成法示於以下合成方案中，並在隨後的實驗實施例中更為詳細地討論。
方案2
這類合成的優選總產率高於約10％、更優選高於約15％、仍然更優選高於約20％。
本發明還涉及式IX化合物和製備它們的方法。這類式IX的化合物可用於例如合成精神病藥和抗肥胖藥。在優選的實施方案中，式IX的化合物如下製備使式VIII的化合物
與式R4-CH＝CH-R5或R4-C≡C-R5的不飽和試劑在路易斯酸、甲醛等效物和反應溶劑存在下接觸，從而形成式IX的化合物
其中甲醛等效物優選至少在接觸前是固體形式。
根據本發明代表性的化合物是那些化合物，其中R4和R5獨立地是氫或1至6個碳原子的烷基，或與它們所連接的碳一起形成環狀結構部分，該環狀結構部分是環烷基、環烯基、橋連雙環烷基、橋連雙環烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任選被氧化為亞碸和碸。由R4和R5所形成的環狀基團可任選被一至三個獨立地選自滷素、烷基和烷氧基的取代基取代。特別優選的化合物是其中R4和R5與它們所連接的碳一起形成環戊基結構部分的那些化合物。
R8是支鏈或直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基或叔丁基；雜取代的烷基，如被保護的乙基氨基或乙氧基；芳基；或芳烷基。在優選的實施方案中，R8是甲基或苄基。
可用於製備式IX化合物的路易斯酸包括能夠解聚甲醛等效物的那些和促進苯胺離子形成的那些。適合的酸包括先前提及的那些，例如式TiX4、ZrX4、AlX3、BX3、SiX4、SnX2、SnX2、R(y)AlX(3-y)、R(y)SiX4-y、RyBX(3-y)的那些以及它們的組合，其中X是滷素或-OR；R是烷基或芳基；且y是0-3。特別優選三氟化硼。
適合用於形成式IX化合物的甲醛等效物包括先前所述的那些，通常如低聚甲醛(包括顆粒和粉末)、二甲氧基甲烷、甲醛水溶液、三噁烷和甲醛的一般聚合和寡聚形式，以及甲醛溶液。特別優選以固體形式提供用於反應的甲醛等效物如低聚甲醛和三噁烷。優選用於本發明的不飽和試劑是環戊烯。
可用於製備式IX化合物的溶劑包括極性非質子溶劑如烷基腈類(例如乙腈、丙腈和丁腈)、酯類(例如乙酸乙酯)、N-烷基甲醯胺類(例如二甲基甲醯胺)、氯化烴類(例如二氯甲烷)和它們的混合物。優選含有烷基腈類的溶劑。特別優選近乎全部含有乙腈的溶劑。優選的溶劑包括含有至少約90重量％烷基腈、優選至少約95重量％烷基腈、仍然更優選至少約98重量％烷基腈的那些。
溶劑優選以足以溶解原料的量加入。在一些實施方案中，溶劑以每克式VIII的起始化合物至少約6ml溶劑的濃度加入。特別優選三氟化硼、低聚甲醛和乙腈的組合。優選在約1℃至約30℃的溫度反應。在優選的實施方案中，相對於式VIII化合物，形成式IX化合物的反應特別優選使用在乙腈(每1g原料使用約10ml至約20ml)中的約2至約4摩爾當量BF3、約2至約9摩爾當量環戊烯和約0.9至約1.1當量低聚甲醛(顆粒)。
式IX化合物優選以至少約55％的產率形成。在優選的實施方案中，式IX化合物以高於約60％、更優選高於約70％、甚至更優選高於約80％、仍然更優選高於約90％的產率形成。
本發明在以下實施例中進一步進行示例性說明。這些實施例出於說明目的而非意欲限制本發明的範圍。
實施例 實施例1 4-乙醯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯並二氮雜(B) 向裝有懸臂式攪拌器、熱電偶、冷凝器和氮氣正壓的10L夾套式反應器中加入6.8L乙腈、430.0g(2.90mol)化合物A(1，4-苯並二氮雜)和441.0g(3.19mol，1.1當量)碳酸鉀。將攪拌的混合物冷卻至0℃。歷經30分鐘向反應混合物滴加乙酸酐(311.4g，3.05mol，1.05當量)。通過HPLC監測反應，顯示30分鐘後有不超過2％的化合物A。加入丁基胺(21.2g，0.29mol，0.1當量)淬滅反應，並過濾除去無機固體。
將濾餅用1.1L乙腈洗滌。通過真空蒸餾(42-55℃，177-190mmHg)將濾液濃縮至體積為0.95L，並向濃縮物中加入甲苯(2.1L)。通過真空蒸餾再次將混合物濃縮至體積為1.20L，並加入甲苯(0.52L)。將反應混合物冷卻至35℃，並加入晶種(200mg化合物B)。在20℃加入庚烷(1.72L)，並將混合物冷卻至0℃達1小時，冷卻至-5℃達0.5小時。
過濾收集固體產物化合物B，並將濾餅用0.55L庚烷洗滌兩次。將黃色固體在真空、40℃下乾燥24小時，得到515.5g化合物B(理論值的93％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.00(s，1.2H)，2.1(s，1.8H)，3.02-3.13(m，2H)，3.58-3.62(m，2H)，4.40(s，0.4H)，4.56(s，0.6H)，5.59(s，0.4H)，5.65(s，0.6H)6.67-6.82(m，2H)，7.00-7.16(m，2H)ppm。
實施例2 5-乙醯基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環戊二烯並[c][1，4]二氮雜並[6，7，1-ij]喹啉](C) 向裝有懸臂式攪拌器、熱電偶、冷凝器、加液漏鬥和氮氣正壓的1.0L夾套式反應器中加入乙醯基苯並二氮雜(40.0g，210mmol，1.0當量)、低聚甲醛顆粒(6.30g，210mmol，1.0當量)、乙腈(480ml)和環戊烯(86.0g，1.26mol，6.0當量)。在12℃於20分鐘內向反應懸液中添加醚合三氟化硼(80.5g，567mmol，2.7當量)。將反應混合物加熱。通過HPLC監測反應。反應完全後，加入氫氧化鈉水溶液(50.0g NaOH於250ml水中)。過濾所得混合物，用鹽水(50.0ml)洗滌頂部有機層。將有機層濃縮至133ml。向熱濃縮混合物中加入水(160ml)。將反應混合物冷卻至環境溫度並過濾。濾餅用水和乙腈的混合物洗滌(5∶1，60ml，2次)。將溼產物(82.0g)在真空爐中於45℃乾燥20小時，得到灰白色固體化合物C(52.8g，產率93％)。HPLC(面積％)94.5％C，3.15％二聚雜質化合物亞甲基二[(±)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環戊二烯並[c][1，4]二氮雜並[6，7，1-ij]喹啉]。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.17-6.94(m，2H)，6.85-6.73(m，1H)，4.81(d，j＝13.7Hz，0.4H)，4.56(d，j＝15.3Hz，0.6H)，4.35(d，j＝15.3Hz，0.6H)，4.16(m，0.6H)，3.98(d，j＝13.7Hz，0.4H)，3.73(m，0.4H)，3.49(m，0.4H)，3.30-2.81(m，4.6H)，2.63(m，1H)，2.21(m，2H)，1.98(m，4H)，1.57(m，2H)，1.27(m，2H)ppm。(25℃的兩種構象異構體)二聚雜質化合物亞甲基二[(±)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環戊二烯並[c][1，4]二氮雜並[6，7，1-ij]喹啉]δ＝7.08-6.77(m，4H)，4.95(m，0.6H)，4.39(m，4H)，4.05(m，0.4H)，3.29-267(m，3H)，2.33-1.93(m，15H)，1.76-1.20(m，6H)ppm。LC/MS(552m/z)。
實施例3 通過鹼水解製備(-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環戊二烯並[c][1，4]二氮雜並[6，7，1-ij]喹啉(R，R)-二-對-甲苯醯基酒石酸鹽(F) 向裝有懸臂式攪拌器、熱電偶、冷凝器和氮氣正壓的(2L)夾套式反應器中加入甲醇(500ml)、水(140ml)，並將混合物冷卻至5±5℃。分3-4份加入氫氧化鉀片(284.7g，2.263mol)。將反應混合物溫至35±5℃並加入化合物C(方案2，195.4g，0.650mol)。將懸液回流18小時。冷卻反應混合物至0℃後，向反應混合物加入水(385.0g)，繼而加入濃鹽酸(325.0g，3.25mol.5.0當量)。加入乙酸乙酯(600ml)，將混合物攪拌15分鐘並過濾。濾餅用乙酸乙酯(1400ml)洗滌，保持洗液與母液分離。分離濾液層，水層用洗液由濾液萃取。將合併的有機層濃縮至體積為450ml。向混合物中加入乙酸乙酯(850ml)。將溶液濃縮至體積為300ml。將濃縮物與異丙醇(750ml)共沸蒸餾兩次，向殘餘物中加入異丙醇(700ml)並將混合物加熱至70℃。經硅藻土(16g)過濾使渾濁溶液澄清，用異丙醇(100ml)洗滌。將E(外消旋)的溶液加熱至70℃，並加入二-對-甲苯醯基L-酒石酸(DTTA)(75.4g，0.165mol，0.30當量)在異丙醇(600ml)中的溶液，保持內部溫度高於70℃。
加入晶種，並使反應混合物歷經3小時冷卻至20±5℃。過濾收集所形成的固體F(過濾時間＝15分鐘，濾餅高度＝2.0cm，直徑＝11.5cm)。將溼的粗製F(89.1g)(87％手性純度)懸浮於異丙醇(630ml)中並加熱至回流達2小時。使混合物冷卻至室溫，過濾收集固體並用異丙醇(155ml)洗滌。在40℃乾燥12小時後，得到F(65.8g，24％產率，理論產率50％)，92％手性純度。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.86(d，j＝8.0Hz，4H)，7.32(d，j＝8.0Hz，4H)，7.14(d，j＝6.6Hz，2H)，6.81(dd，j＝6.3，7.3Hz，2H)，5.57(s，2H)，3.90(dd，j＝13，8，36.2Hz，4H)，3.15(m，2H)，3.02-2.87(m，10H)，2.59(t，j＝12.5Hz，2H)，2.37(s，6H)，2.19-2.15(m，4H)，1.99-1.96(m，2H)，1.62-1.58(m，4H)，1.35-1.21(m，4H)ppm。手性HPLCchirobiotic V3.9×150mm5μm，洗脫劑1L甲醇/0.9g NH4CF3CO2，流速1.5ml，檢測220nm UV，保留時間E(S)＝4.71分鐘，E(R)＝4.38分鐘。
實施例4 通過酸水解製備(-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環戊二烯並[c][[1，4]二氮雜並[6，7，1-ij]喹啉(R，R)-二-對甲苯醯基酒石酸鹽(F) 將化合物C(0.30kg，1.1mol)加至濃鹽酸(2.5當量，0.274kg，2.77mole)和乙醇(0.30L，0.23kg)的5-10℃混合物中。將懸液回流12-15小時，通過HPLC監測反應完成。反應完成後，歷經40分鐘加入乙酸乙酯(0.802kg，0.90L)。將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾並用乙酸乙酯洗滌(0.40L，0.356kg)，得到二鹽酸鹽D(0.291g，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.12(m，2H)，9.05(m，1H)，7.24(d，j＝7.23Hz，1H)，7.18(d，j＝6.4Hz，1H)，6.92(dd，j＝6.4，7.3Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.44(m，1H)，3.09(m，4H)，2.93(m，1H)，2.67(t，j＝12.6Hz，1H)，2.24(m，2H)，2.01(m，1H)，1.61(m，2H)，1.33(m，2H)ppm。C15H22Cl2N2分析計算值C，59.80；H，7.36；Cl，23.54；N，9.30。實測值C，59.82，H，7.70；Cl，23.42；N，9.39。
將D在水(0.870L，0.874kg)中加熱至75±5℃，得到溶液。在氫氧化鈉水溶液(0.249kg 50/50w/w氫氧化鈉溶液，在0.119kg水中)中生成游離鹼，在1小時內冷卻至35+5℃，然後用TBME(0.450L，0.329kg)萃取。溶劑交換為異丙醇(0.92L，0.710kg)後，將有機層濃縮至(0.5L，0.459kg)。向濃縮的混合物加入異丙醇(0.920L，0.710kg)。在1小時內於75±5℃向游離鹼溶液中滴加二-對-甲苯醯基-L-酒石酸(DTTA)(0.23當量，0.101kg，0.26mol)在乙酸乙酯(1.20L，1.02kg)中的溶液。將溶液在6小時內冷卻至環境溫度。過濾產物，用乙酸乙酯(0.400L，0.352kg)洗滌。最後，將粗製F在IPA(0.86L，0.667kg)中於回流下重新混懸2小時，然後冷卻至環境溫度達4小時。過濾產物，並用IPA(0.153kg，0.2L)洗滌。將溼產物(223.7g)在真空爐中於40℃乾燥24小時，得到F(150.7g，32.3％產率，基於C)。HPLC98.77％，手性純度90％。
實施例5 (-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環戊二烯並[c][1，4]二氮雜並[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽(G) 在環境溫度下向2.0L燒瓶中F(72.0g，171mmol)在乙酸乙酯(860ml)中的懸液中添加濃HCl(20.0g，205mmol，1.2當量)。將該懸液回流3小時並冷卻至環境溫度。將其過濾，並用乙酸乙酯(115ml)洗滌，得到粗鹽酸鹽(46.0g，G)。將後者在乙醇(276ml，200proof，用4％乙酸乙酯變性)中加熱至70℃，然後加入水(22ml)。將該溶液歷經3小時冷卻至5℃。過濾產物，並用乙醇(46ml)洗滌。將溼產物(34.6g)在真空爐中於40℃乾燥20小時，得到灰白色固體G(32.0g，產率70％)。HPLC(面積％)99.45％手性純度(HPLC)99.9％。
下表描述了按照實施例1、2、4和5的方法製備的各批G的分析結果 ND＝未檢出 DL＝檢測限 NMT＝不超過 RRT＝相對保留時間 a純度經初步顯色法測定 b實際RRT＝3.22(由HPLC梯度所致變化)。
實施例6 (±)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環戊二烯並[c][1，4]二氮雜並[6，7，1-ij]喹啉 在室溫將BF3·OEt2(2.2ml，17.5mmol)滴至苯並二氮雜(0.74g，5mmol)、環戊烯(3.6ml，40.0mmol)、低聚甲醛(165mg，5.5mmol)在乙腈(20ml)中的混合物中。將混合物在45℃(油浴)加熱5小時。將其真空濃縮。將殘餘物溶於EtOAc(150ml)中，並首先用含水Na2CO3和NaOH的混合物(200ml)洗滌，然後用鹽水(200ml)洗滌。乾燥有機層，並加入HCl(1N在二乙醚中的溶液，10ml)，過濾收集所得沉澱。混合物經快速矽膠色譜純化(5-15％MeOH/CH2Cl2)，得到E(0.70g，53％產率)。
實施例7 5-苄基-2，3，3a，4，5，9b-六氫-1H-環戊二烯並[c]喹啉 在N2氣氛下將N-苯基-苄基胺(4.58g，25.00mmol)溶於57ml乙腈中。一次性加入環戊烯(10.22g，150.0mmol)和低聚甲醛(788mg，26.25mmol)。將混合物冷卻至1.5℃，並歷經2分鐘加入BF3·OEt2(8.87g，62.50mmol)。加入完成後除去冷卻浴(反應溫度＝9℃)。2小時後反應完全(HPLC)。
加入NaOH(10.5g於20ml水中)，並將混合物攪拌過夜。分離各層。通過過濾分離無機固體，將有機層用乙酸乙酯萃取(3次，10ml)。將合併的有機層用鹽水洗滌，並在MgSO4上乾燥。蒸發溶劑，並經使用庚烷/乙酸乙酯的快速色譜處理，得到5-苄基-2，3，3a，4，5，9b-六氫-1H-環戊二烯並[c]喹啉(5.97g，91％產率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.51-7.19(m，5H)，7.05(d，j＝7.4Hz，1H)，6.88(t，j＝7.4Hz，1H)，6.57-6.52(m，2H)，4.50(dd，j＝16.5，24.2Hz，2H)，3.09(dd，j＝5.0，11.7Hz，1H)，2.98-284(m，2H)，2.33(m，1H)，2.14(m，1H)，1.94(m，1H)，1.63-1.40(m，4H)ppm。
LC-MS(263m/z)。
實施例8 5-甲基-2，3，3a，4，5，9b-六氫-1H-環戊二烯並[c]喹啉 在N2氣氛下將N-甲基苯胺(1.07g，10.0mmol)溶解於23ml乙腈中。一次性加入環戊烯(4.08g，60.0mmol)和低聚甲醛(300mg，10.0mmol)。將混合物冷卻至1.5℃並歷經2分鐘加入BF3·OEt2(3.55g，25.0mmol)。加入完成後除去冷卻浴(反應溫度＝9℃)。2小時後反應完全(HPLC)。加入NaOH(10.5g於20ml水中)，並將混合物攪拌過夜。分離各層。過濾分離無機固體，並將有機層用乙酸乙酯3×10ml萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，並在MgSO4上乾燥。蒸發溶劑，並經使用庚烷/乙酸乙酯的快速色譜處理，得到5-甲基-2，3，3a，4，5，9b-六氫-1H-環戊二烯並[c]喹啉(1.08g，57％產率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.04-6.96(m，2H)，6.63-6.58(m，2H)，2.98-2.78(m，2H)，2.63(t，j＝9.93Hz，1H)，2.33(m，1H)，2.13(9m，1H)，1.93(m，1H)，1.60-1.34(m，4H)ppm。
LC-MS(187m/z)。
權利要求
1.製備式II化合物的方法
其中
R1是烷基、烷醯基、芳醯基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基；
R2和R3獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷素、醯胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、鏈烷磺醯氨基、鏈烷磺醯基、烷醯氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷醯氧基、烷醯基、芳醯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
R6和R7獨立地是氫或烷基；
n是1或2；
R4和R5獨立地是氫或烷基，或與它們所連接的碳一起形成環狀結構部分，該環狀結構部分是環烷基、環烯基、橋連雙環烷基、橋連雙環烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任選被氧化為亞碸或碸；且點線代表任選的雙鍵，
該方法包括使式I的化合物
其中n、R1、R2、R3、R6和R7如上所定義，與至少一種甲醛等效物和其中R4和R5如本文所定義的式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的化合物在路易斯酸和反應溶劑存在下反應，形成式II的化合物，條件是甲醛等效物至少在反應前是固體形式。
2.權利要求1的方法，其中甲醛等效物包含低聚甲醛。
3.權利要求1或權利要求2的方法，其中反應溶劑包含烷基腈。
4.權利要求1至3任一項的方法，其中R1是乙醯基。
5.權利要求1至4任一項的方法，其中R4和R5與它們所連接的碳一起形成環戊基結構部分。
6.權利要求1至5任一項的方法，其中R2、R3、R6和R7是氫。
7.權利要求1至6任一項的方法，其中n是1。
8.權利要求1至7任一項的方法，其中反應溶劑包含至少約90重量％的乙腈。
9.權利要求1至8任一項的方法，其中式II化合物的產率高於約60％。
10.通過權利要求1至9任一項的方法製備的產物。
11.權利要求1至9任一項的方法，進一步包括使式II化合物與pKa小於1的酸反應，形成式III的二鹽
其中X是pKa小於1的酸的相反離子。
12.權利要求11的方法，其中X是滷素、硫酸氫根或烷基-或芳基-磺酸根。
13.權利要求11的方法，其中酸是鹽酸。
14.通過權利要求11至13任一項製備的產物。
15.權利要求11至13任一項的方法，進一步包括使式III的二鹽與鹼反應，形成式IV的游離鹼
16.權利要求15的方法，其中鹼是含水氫氧化鈉。
17.權利要求15或權利要求16的方法，其中式IV的游離鹼用與水不混溶的萃取溶劑萃取。
18.權利要求1的方法，進一步包括使式II的化合物與鹼反應，形成式IV的游離鹼
19.權利要求18的方法，其中鹼包含強無機鹼。
20.權利要求18或權利要求19的方法，其中鹼和式II的化合物在極性溶劑存在下接觸。
21.權利要求20的方法，其中鹼是氫氧化鉀，極性溶劑包含甲醇。
22.通過權利要求15至21任一項的方法製備的產物。
23.權利要求15至21任一項的方法，進一步包括使式IV的游離鹼與手性拆分酸反應，形成非對映鹽。
24.權利要求23的方法，其中手性拆分酸是單官能羧酸、二官能羧酸、磺酸、膦酸或它們的組合。
25.權利要求23或權利要求24的方法，其中式IV的游離鹼和手性拆分酸在能夠溶解式IV的化合物並能夠使非對映鹽由其中結晶的極性溶劑存在下反應。
26.權利要求25的方法，其中酸是二(甲苯醯基)酒石酸，極性溶劑包含異丙醇、乙酸乙酯或它們的組合。
27.權利要求25的方法，其中所製備的非對映鹽是至少式F之一
其中Tol是甲苯醯基。
28.通過權利要求23至27任一項的方法製備的產物。
29.權利要求23至27任一項的方法，進一步包括使非對映鹽與pKa小於手性拆分酸的酸接觸，形成相應的對映鹽。
30.權利要求29的方法，其中非對映鹽和酸在能夠使相應的對映鹽由其中結晶的極性溶劑存在下接觸。
31.權利要求30的方法，其中酸是鹽酸，極性溶劑包含乙酸乙酯。
32.權利要求29至31任一項的方法，進一步包括使對映鹽從包含水性醇的溶液中結晶。
33.通過權利要求29至32任一項的方法製備的產物。
34.權利要求29至32的方法，其中對映鹽是至少一種式G化合物
35.通過權利要求34的方法製備的產物。
36.製備式IV化合物的方法
其中
R2和R3獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷素、醯胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、鏈烷磺醯氨基、鏈烷磺醯基、烷醯氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷醯氧基、烷醯基、芳醯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
R6和R7獨立地是氫或烷基；
n是1或2；
R4和R5獨立地是氫或烷基，或與它們所連接的碳一起形成環狀結構部分，該環狀結構部分是環烷基、環烯基、橋連雙環烷基、橋連雙環烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任選被氧化為亞碸或碸；且
點線代表任選的雙鍵，
該方法包括使式I的化合物
其中n、R2、R3、R6和R7如上所定義，
與至少一種甲醛等效物和具有式R4-CH＝CH-R5或式R4-C≡C-R5的試劑在路易斯酸和反應溶劑存在下反應，形成式IV的化合物，條件是甲醛等效物至少在反應前是固體形式。
37.權利要求36的方法，其中甲醛等效物包含低聚甲醛。
38.權利要求36或權利要求37的方法，其中反應溶劑包含烷基腈。
39.權利要求36至38任一項的方法，其中R4和R5與它們所連接的碳一起形成環戊基結構部分。
40.權利要求36至39任一項的方法，其中R2、R3、R6和R7是氫。
41.權利要求36至40任一項的方法，其中n是1。
42.權利要求36至40任一項的方法，其中反應溶劑包含至少約90重量％的乙腈。
43.權利要求36至42任一項的方法，進一步包括使式IV的游離鹼與手性拆分酸接觸，形成非對映鹽。
44.權利要求43的方法，其中手性拆分酸是二(甲苯醯基)酒石酸。
45.權利要求44的方法，其中所製備的非對映鹽是至少式F之一
其中Tol是甲苯醯基。
46.通過權利要求436至45任一項的方法製備的產物。
47.權利要求43至45任一項的方法，進一步包括使非對映鹽與pKa小於手性拆分酸的酸接觸，形成相應的對映鹽。
48.權利要求47的方法，其中酸包括鹽酸，且非對映鹽和酸在包含乙酸乙酯的極性溶劑存在下接觸。
49.通過權利要求47或權利要求48的方法製備的產物。
50.權利要求47或權利要求48的方法，進一步包括使對映鹽從包含水性醇的溶液中結晶。
51.權利要求50的方法，其中所結晶的對映鹽是至少一種式G的化合物
52.通過權利要求50或權利要求51的方法製備的產物。
53.具有下式的化合物
其中X是pKa小於1的酸的相反離子。
54.權利要求53的化合物，其中X是Cl。
55.一種組合物，包含二芳醯基-L-酒石酸和式VIb的游離鹼的非對映鹽，
其中
R2和R3獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷素、醯胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、鏈烷磺醯氨基、鏈烷磺醯基、烷醯氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷醯氧基、烷醯基、芳醯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
R4和R5獨立地是氫或烷基，或與它們所連接的碳一起形成環狀結構部分，該環狀結構部分是環烷基、環烯基、橋連雙環烷基、橋連雙環烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任選被氧化為亞碸或碸；
點線代表任選的雙鍵；
R6和R7獨立地是氫或烷基；且
n是1或2。
56.權利要求55的非對映鹽，其中二芳醯基酒石酸是二(甲苯醯基)-L-酒石酸。
57.權利要求55的非對映鹽，具有式F
其中Tol是甲苯醯基。
58.一種組合物，包含
a)至少約90％HPLC面積的式II化合物
其中
R1是烷基、烷醯基、芳醯基、烷氧羰基或芳基烷氧羰基；
R2和R3獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷素、醯胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、鏈烷磺醯氨基、鏈烷磺醯基、烷醯氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷醯氧基、烷醯基、芳醯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
R4和R5獨立地是氫或烷基，或與它們所連接的碳一起形成環狀結構部分，該環狀結構部分是環烷基、環烯基、橋連雙環烷基、橋連雙環烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任選被氧化為亞碸或碸；
點線代表任選的雙鍵；
R6和R7獨立地是氫或烷基；且
n是1或2；和
b)小於約10％HPLC面積的量的式VII化合物
59.權利要求58的組合物，其中R1是乙醯基，R2、R3、R6和R7是氫，n是1，且R4和R5與它們所連接的碳一起形成環戊基結構部分。
60.一種組合物，包含
a)式III的化合物
其中
R2和R3獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷素、醯胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、鏈烷磺醯氨基、鏈烷磺醯基、烷醯氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷醯氧基、烷醯基、芳醯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
R4和R5獨立地是氫或烷基，或與它們所連接的碳一起形成環狀結構部分，該環狀結構部分是環烷基、環烯基、橋連雙環烷基、橋連雙環烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任選被氧化為亞碸或碸；
點線代表任選的雙鍵；
R6和R7獨立地是氫或烷基；
n是1或2；且
X是pKa小於1的酸的相反離子；和
b)小於約10％HPLC面積的量的下式化合物或其鹽
61.權利要求60的組合物，其中每個R2、R3、R6和R7是氫，n是1，X是Cl，且R4和R5與它們所連接的碳一起形成環戊基結構部分。
62.一種組合物，包含
a)二芳醯基酒石酸和式IV的游離鹼的非對映鹽
其中
R2和R3獨立地是氫、羥基、烷基、烷氧基、滷素、醯胺基、烷氧羰基、全氟烷基、氰基、鏈烷磺醯氨基、鏈烷磺醯基、烷醯氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、全氟烷氧基、烷醯氧基、烷醯基、芳醯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
R4和R5獨立地是氫或烷基，或與它們所連接的碳一起形成環狀結構部分，該環狀結構部分是環烷基、環烯基、橋連雙環烷基、橋連雙環烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任選被氧化為亞碸或碸；
點線代表任選的雙鍵；
R6和R7獨立地是氫或烷基；且
n是1或2；和
b)小於約10％HPLC面積的量的下式化合物或其鹽
63.權利要求62的組合物，其中二芳醯基酒石酸是二-對-甲苯醯基-L-酒石酸；每個R2、R3、R6和R7是氫；n是1；且R4和R5與它們所連接的碳一起形成環戊基結構部分。
64.一種組合物，包含
a)式G的化合物
和
b)總量約2％HPLC面積或更低的一種或多種有機雜質，或總量為1.0重量％或更低的一種或多種殘餘溶劑，或它們的組合。
65.權利要求64的組合物，其中化合物G的存在量基於組合物的總重量、基於無水物為至少約96.5重量％。
66.權利要求64的組合物，其中有機雜質或殘餘溶劑包含至少以下物質的之一乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、甲醇或下式的二聚化合物或其鹽
67.權利要求64的組合物，其中有機雜質或殘餘溶劑包含至少二聚化合物或其鹽或乙醇之一。
68.權利要求64的組合物，其中單一最大有機雜質的存在量為約0.6％HPLC面積或更低。
69.權利要求68的組合物，其中單一最大有機雜質是下式的化合物或其鹽
70.權利要求64的組合物，其中總的殘餘溶劑存在量為0.5重量％或更低。
71.權利要求70的組合物，其中殘餘溶劑包含乙醇。
72.一種組合物，包含
a)式G的化合物
和
b)基於組合物的總重量約2重量％或更低量的水。
73.式G的化合物
為針形晶體形式。
74.權利要求73的化合物，其中針形晶體被減小至具有的長寬比小於約3。
75.式G的化合物
具有的中值粒度小於約25微米。
76.權利要求75的化合物，其中90％微粒具有的粒度小於約70微米。
77.一種組合物，包含式G的化合物
其中通過離子色譜所測量的氯化氫含量基於組合物的總重量為約12.8重量％至約14.8重量％。
78.權利要求77的組合物，其中組合物中式G化合物具有的手性純度為至少約99.5％HPLC面積。
79.製備式IX化合物的方法，
其中
R8是支鏈或直鏈烷基；雜原子取代的烷基；芳基或芳烷基；且
R4和R5獨立地是氫或1至6個碳原子的烷基，或與它們所連接的碳一起形成環狀結構部分，該環狀結構部分是環烷基、環烯基、橋連雙環烷基、橋連雙環烯基、吡喃基或噻喃基，其中硫原子任選被氧化為亞碸或碸；該方法包括使式VIII的化合物
與式R4-CH＝CH-R5或式R4-C ≡C-R5的試劑在路易斯酸、甲醛等效物和反應溶劑存在下反應，形成式IX的化合物，條件是甲醛等效物至少在反應前是固體形式。
80.權利要求79的方法，其中試劑是環戊烯；路易斯酸是三氟化硼；甲醛等效物是低聚甲醛；反應溶劑是乙腈；R4和R5一起形成環戊基結構部分；且R8是甲基或苄基。
81.通過權利要求79或權利要求80的方法製備的產物。
全文摘要
本發明提供了合成含四氫喹啉化合物的方法以及與該方法相關的合成中間體和產物。
文檔編號C07D471/06GK101146809SQ200580045825
公開日2008年3月19日 申請日期2005年11月4日 優先權日2004年11月5日
發明者C·德恩哈特, S·梅伽蒂, J·孫 申請人:惠氏公司