阿德福韋和阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯非腸道給藥製劑的製作方法

2023-07-30 17:27:26

專利名稱：阿德福韋和阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯非腸道給藥製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物劑型的改進，更具體地指藥物阿德福韋和阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的非腸道給藥製劑。
背景技術：
阿德福韋(Adefovir，結構式見下圖左式)，化學名9-[2-(氧膦基甲氧基)乙基]腺嘌呤。阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯(Adefovir Dipivoxil，結構式見下圖右式)，即阿德福韋的雙特戊醯氧基甲酯，化學名9-[2-二(特戊醯氧基甲氧基)氧膦基]-甲氧基]乙基]腺嘌呤。
阿德福韋 阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯屬腺嘌呤核苷一磷酸類似物，在體內經水解轉化為活性產物——阿德福韋，它與天然底物脫氧腺嘌呤三磷酸競爭B型肝炎病毒DNA聚合酶，進入病毒DNA鏈後，導致其DNA鏈合成終止，從而阻礙病毒複製。並且對病毒DNA合成酶選擇性強。具有廣譜抗病毒活性。
目前上市的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯為口服途徑給藥，製劑為片劑或膠囊。滿足長期用藥的方便性。但其人體生物利用度僅40％-60％，同時對於病毒性肝炎急性發作期，病人往往有噁心嘔吐等症狀，不利於口服給藥，以迅速達到有效的血藥濃度。此時需要非腸道給藥，即肌注、靜脈推注或滴注給予有效劑量，以便迅速抑制肝炎病毒的複製，緩解症狀。所以，製備阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的注射用製劑是有必要的。
阿德福韋為阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的活性代謝物，尚未有任何製劑上市。因很難被腸道吸收，口服生物利用度很低，達不到抑制病毒複製的有效血藥濃度。

發明內容
本發明目的由於阿德福韋和阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯在腸道內吸收差等不足，故提供它們非腸道給藥製劑，以提高它們的生物利用度和見效快的特點，適合急性發作期的治療。
所謂注射用的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯和阿德福韋是根據《中國藥典》2000年版二部附錄IB中的定義，指密封於容器中的無菌固體，該容器可以是玻璃安瓿，更合適的是玻璃小瓶加膠塞再加鋁蓋密封，使用時加適宜的注射用溶劑溶解後供非腸道給藥，即肌肉、皮下、靜脈或動脈注射的製劑。
阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯不溶於水，經研究發現，200mg阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯能溶解於40ml pH值小於4.0的酸性水溶液中；但阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯在該溶液中長期放置是不穩定，室溫下放置24小時降解超過5％。故不適合製成注射液，本發明採用冷凍乾燥工藝製成注射用粉末；也可以採用無菌條件下微粉化，具體就是氣流粉碎或稱流能磨、震動磨、球磨等微粉化方法，加工成粉末後無菌分裝，製成注射用粉末。上述注射用粉末在臨用前加注射用水、生理鹽水或5％葡萄糖溶液等合適的溶劑溶解稀釋後靜脈推注或滴注。阿德福韋也可以採用常規冷凍乾燥工藝或無菌粉末分裝工藝製備成注射用的阿德福韋。
在冷凍乾燥法製備阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯和阿德福韋的注射用粉末時，必須添加水溶性的填充劑和pH調節劑。冷凍乾燥法製備阿德福韋的注射用粉末時，可以添加水溶性的填充劑和pH調節劑，也可以不加任何輔料，僅以水溶解，然後冷凍乾燥除去水分，成為易溶的塊狀或粉末；因為阿德福韋易溶於水。
水溶性填充劑可以是下述成分之一或之二或之三甘露醇、山梨醇、乳糖、麥芽糖、明膠、聚維酮、右旋糖酐、葡萄糖、枸櫞酸、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉等。水溶性填充劑用量為每瓶5mg到500mg。較為合適的用量為50mg到200mg。最合適的用量為100mg左右。按重量百分比計，上述水溶性填充劑佔處方總量的50％-99.9％，較為合適的比例70％-99％，最佳為90％-99％。
這裡適合用於調節溶液pH的藥用輔料可以是枸櫞酸、蘋果酸、磷酸、硫酸、亞硫酸等非揮發性的酸，以及氫氧化鈉或鉀或銨、碳酸鈉或鉀或銨鹽、碳酸氫鈉或鉀或銨鹽、磷酸鈉或鉀或銨鹽、磷酸一氫鈉或鉀或銨鹽、磷酸二氫鈉或鉀或銨鹽、枸櫞酸三鈉鹽、乙酸鈉或銨鹽等生理可接受的有機或無機酸和鹼及鹽。pH調節劑的用量以調節凍幹前溶液的pH至規定要求所需的量。
無菌粉末分裝法製備注射用阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯或阿德福韋時，也需要上述水溶性填充劑和pH調節劑。可以一起粉碎，也可以分別粉碎後混合。
注射用阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的規格根據用途的不同它的劑量也有改變，通常為每單元製劑(每安瓿或每瓶)含阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯1mg-20mg，更合適的規格可以是每瓶含阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯5mg-10mg，最合適為6mg。用於治療病毒性肝炎，臨床使用的劑量為一天一次，每次1mg-20mg，更合適是5mg-10mg，最合適為6mg。按重量百分比計，阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯佔處方總量(不計溶劑)的0.1％-50％，較為合適的比例1％-30％，最佳為1％-10％。
注射用阿德福韋的規格為每瓶含阿德福韋0.5mg-11mg，更合適的規格可以是每瓶含阿德福韋2.7mg-5.45mg，最合適為3.3mg。用於治療病毒性肝炎，臨床使用的劑量為一天一次，每次0.5mg-11mg，更合適是2.7mg-5.45mg，最合適為3.3mg。按重量百分比計，阿德福韋佔處方總量(不計溶劑)的0.1％-50％，較為合適的比例0.5％-30％，最佳為1％-10％。
適合製造注射用阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯可以是其上所述的游離型，也可以是阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的生理可接受的鹽，例如半硫酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、β-萘磺酸鹽、(S)-樟腦磺酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、煙酸鹽、泛酸、甘草酸、和甘草次酸。其單元製劑規格及臨床劑量按分子量，根據上述游離型阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的量換算。
適合製造注射用阿德福韋可以是其上所述的游離型，也可以是阿德福韋的生理可接受的鹽，例如半硫酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、β-萘磺酸鹽、(S)-樟腦磺酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、煙酸鹽、泛酸、甘草酸、和甘草次酸。其單元製劑規格及臨床劑量按分子量，根據上述游離型阿德福韋的量換算。
適合製造注射用阿德福韋還可以是阿德福韋的單鉀鹽、二鉀鹽、單鈉鹽、二鈉鹽、單銨鹽、二銨鹽、單甲胺鹽、二甲胺鹽、單乙胺鹽、二乙胺鹽、單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、單苦參鹼鹽和二苦參鹼鹽。其單元製劑規格及臨床劑量按分子量，根據上述游離型阿德福韋的量換算。
研究發現阿德福韋可溶解於水，室溫下500ml水可溶解1g阿德福韋，pH值為3.5；還發現阿德福韋在水中的溶解度與pH相關，隨pH值得升高，其溶解度也增加，當pH為7.5時，5ml水可溶解0.1g阿德福韋。阿德福韋不僅具有合適的溶解度，而還有良好的儲存穩定性。在pH3-9的範圍內，其溶液室溫儲存至少2年穩定。因此阿德福韋可以直接配製成滅菌的水溶液，分裝於玻璃安瓿(0.5ml、1ml、1.5ml、2ml、5ml、10ml、20ml)、玻璃小瓶(5ml、10ml、20ml)、輸液瓶或輸液塑膠袋(50ml、100ml、200ml、250ml、500ml)中，製備成無菌無熱源的注射液，供肌肉注射(2ml及以下的單元製劑)，直接靜脈推注(50ml及以下的單元製劑)，靜脈滴注(50ml到500ml的單元製劑)，或注射用生理鹽水、注射用葡萄糖溶液稀釋後靜脈滴注(0.5ml-50ml的單元製劑)。
上述阿德福韋注射液的製造採用常規的注射液製造工藝進行。
溶劑為符合《中國藥典》2000年版二部規定的注射用水。以該注射用水溶解阿德福韋成溶液，溶液的pH值在3-9之間，更合適的pH值在3.5-8之間，最佳的pH範圍為4-7之間的任意值。也即人體生理可接受的pH值。用於調節pH值試劑為前文已經提及的pH調節劑及相應用量。供直接靜脈推注和滴注的阿德福韋注射液還要求於人體血液具有相等和略高的滲透壓，可加氯化鈉(常用量為0.9％w/v)、葡萄糖(常用量為5％w/v)等滲透壓調節劑，使阿德福韋注射液符合上述要求。
阿德福韋注射液的規格為每單元製劑(每個安瓿或每瓶或每袋)含阿德福韋0.5mg-11mg，更合適的規格可以是每單元製劑含阿德福韋2.7mg-5.45mg，最合適為3.3mg。用於治療病毒性肝炎，臨床使用的劑量為一天一次，每次0.5mg-11mg，更合適是2.7mg-5.45mg，最合適為3.3mg。
製造阿德福韋注射液可以是阿德福韋的上文所指的游離型，也可以是阿德福韋的生理可接受的鹽，例如半硫酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、β-萘磺酸鹽、(S)-樟腦磺酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、煙酸鹽、泛酸、甘草酸、和甘草次酸。
還可以是阿德福韋的單鉀鹽、二鉀鹽、單鈉鹽、二鈉鹽、單銨鹽、二銨鹽、單甲胺鹽、二甲胺鹽、單乙胺鹽、二乙胺鹽、單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、單苦參鹼鹽和二苦參鹼鹽。其單元製劑規格及臨床劑量按分子量，根據上述游離型阿德福韋的量換算。
具體實施例方式
以下實施例是對本發明的進一步詮釋，而非對本發明的限制。
實施例1冷凍乾燥法製備注射用阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯處方
阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯 6.0g枸櫞酸一水物 5.5g甘露醇 100g注射用水加至 1000ml共製成1000瓶製備工藝取處方量的枸櫞酸，溶於適量注射用水中，將處方量的阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯加入，攪拌使溶解，加注射用水約900ml，再加入處方量的甘露醇，攪拌使溶解；用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH3.5左右，加注射用水至全量，加入0.03％(m/v)針用活性炭攪拌30分鐘，經0.22μm微孔濾膜正壓除菌過濾；半成品檢驗合格後，無菌分裝於清洗滅菌後的玻璃小瓶中，每瓶裝量1ml；經低溫冷凍乾燥約24小時，封口即得。成品檢驗合格後包裝。
實施例2冷凍乾燥法製備注射用阿德福韋處方阿德福韋3.3g枸櫞酸三鈉 5.5g甘露醇 100g注射用水加至1000ml共製成1000瓶製備工藝取處方量的枸櫞酸鈉，溶於適量注射用水中，將處方量的阿德福韋加入，攪拌使溶解，加注射用水約900ml，再加入處方量的甘露醇，攪拌使溶解；用0.1mol/L的枸櫞酸溶液調節pH5.5左右，加注射用水至全量，加入0.03％(m/v)針用活性炭攪拌30分鐘，經0.22μm微孔濾膜正壓除菌過濾；半成品檢驗合格後，無菌分裝於清洗滅菌後的玻璃小瓶中，每瓶裝量1ml；經低溫冷凍乾燥約24小時，封口即得。成品檢驗合格後包裝。
實施例3阿德福韋注射液，供肌肉注射。
處方阿德福韋3.3g注射用水加至1000ml共製成1000瓶製備工藝稱取處方量的阿德福韋，加注射用水900ml，加熱至80℃使溶解，用0.1mol/1NaOH調節pH至3.5-4.5，加注射用水至全量，加活性炭，測定中間含量，合格後，先通過砂棒，再經0.45μ微孔濾膜過濾，濾液灌裝於2ml安瓿瓶中，每瓶裝量1ml，封口，100℃流通蒸氣滅菌30分鐘，燈檢、印字、包裝即得。
實施例4阿德福韋注射液，供靜脈注射。
處方阿德福韋 3.3g氯化鈉9.0g注射用水 適量全量 1000ml製備工藝稱取處方量的阿德福韋、氯化鈉，加注射用水900ml，加熱至80℃溶解，再用0.1mol/lNaOH調節pH至4.0-5.0，加注射用水至全量，加活性炭0.01％w/v，攪拌15min，通過砂棒脫碳，再經0.45μ微孔濾膜過濾，濾液灌裝於100ml玻璃輸液瓶中，放上滌綸薄膜，蓋上膠塞，壓蓋，115℃流通蒸氣滅菌30分鐘，燈檢、包裝即得。
權利要求
1.一種阿德福韋和它的生理可接受的鹽或阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯及它的生理可接受的鹽非腸道給藥製劑由阿德福韋和它的生理可接受的鹽、水溶性填充劑、pH調節節劑、注射用水、滲透壓調節劑配製而成或阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯及它們可接受的鹽、水溶性填充劑、pH調節劑配製而成。
2.根據權利要求1所述非腸道給藥製劑，其特徵在於阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯粉針劑的配方(重量百分比)為阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯 0.1％-50％水溶性填充劑 50％-99.9％pH調節劑 適量
3.根據權利要求1所述非腸道給藥製劑，其特徵在於阿德福韋粉針劑配方(重量百分比)為阿德福韋或阿德福韋生理可接受的鹽 0.1％-50％水溶性填充劑 50％--99.9％pH調節劑 適量
4.根據權利要求1所述非腸道給藥製劑，其特徵在於阿德福韋注射液的pH值在3到9之間，最佳pH值在4到7之間。
5.根據權利要求1所述非腸道給藥製劑，其特徵在於所述的水溶性填充劑為下列成分之一或之二或之三；甘露醇、山梨醇、乳糖、麥芽糖、明膠、聚維酮、右旋糖酐、葡萄糖、枸櫞酸、氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉。
6.根據權利要求1所述非腸道給藥製劑，其特徵在於所述的pH調節劑為枸櫞酸、蘋果酸、磷酸、硫酸、亞硫酸等非揮發性的酸，以及氫氧化鈉或鉀或銨、碳酸鈉或鉀或銨鹽、碳酸氫鈉或鉀或銨鹽、磷酸鈉或鉀或銨鹽、磷酸一氫鈉或鉀或銨鹽、磷酸二氫鈉或鉀或銨鹽、枸櫞酸三鈉鹽、乙酸鈉或銨鹽等生理可接受的有機或無機酸和鹼及鹽。
7.根據權利要求2所述非腸道給藥製劑，其特徵在於阿德福韋雙特戊醯氧甲酯粉針劑配方(重量百分比)中阿德福韋雙特戊醯氧甲酯的較合適比例為1％-30％，最佳比例為1％-10％。
8.根據權利要求2所述非腸道給藥製劑，其特徵在於製備病毒性肝炎藥物中應用時，阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯每單元(每安瓿或每瓶)的用量為1mg-20mg，更合適的用量為5mg-10mg，最佳用量為6mg。
9.根據權利要求3所述非腸道給藥製劑，其特徵在於在製備病毒性肝炎藥物應用中時，阿德福韋每單元(每安瓿或每瓶)用量為0.5mg-11mg，更合適的用量為2.7mg-5,45mg，最合適用量為3.3mg.
10.根據權利要求1所述非腸道給藥製劑，其特徵在於阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的生理可接受的鹽為半硫酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、β-萘磺酸鹽、(S)-樟腦磺酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、煙酸鹽、泛酸、甘草酸、和甘草次酸。
11.根據權利要求1所述非腸道給藥製劑，其特徵在於阿德福韋的生理可接受的鹽為半硫酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、β-萘磺酸鹽、(S)-樟腦磺酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、煙酸鹽、泛酸、甘草酸、甘草次酸、單鉀鹽、二鉀鹽、單鈉鹽、二鈉鹽、單銨鹽、二銨鹽、單甲胺鹽、二甲胺鹽、單乙胺鹽、二乙胺鹽、單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、單苦參鹼鹽和二苦參鹼鹽。
全文摘要
本發明公開了阿德福韋和阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯的非腸道給藥製劑。該類製劑有阿德福韋或阿德福韋雙特戊醯氧基甲酯及它們的生理可接受的鹽與水溶性填充劑及pH調節劑配製而成的粉針劑和阿德福韋的注射液。提高了它的生物利用度，能迅速而且較長時間內維持抑制病毒複製的有效血藥濃度，具有起效快的特點，克服了口服製劑的很難被腸道吸收和生物利用度低的不足，滿足B型肝炎急性發作期的治療需要。
文檔編號A61P1/00GK1518984SQ0311498
公開日2004年8月11日 申請日期2003年1月20日 優先權日2003年1月20日
發明者潘俊芳, 翟振興, 王龍, 方通 申請人:上海華拓醫藥科技發展有限公司