製備磺達肝素鈉的方法及其合成中使用的中間體的製作方法
2023-07-12 06:56:51 2
製備磺達肝素鈉的方法及其合成中使用的中間體的製作方法
【專利摘要】描述因子Xa抗凝劑磺達肝素的合成方法和相關化合物。還描述了保護的戊糖中間體、以及通過去保護和磺化反應的順序經過保護的戊糖中間體的轉化來工業級別製備磺達肝素鈉的有效和大規模的方法。
【專利說明】製備磺達肝素鈉的方法及其合成中使用的中間體
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 該申請要求2009年7月31提交的美國臨時申請No. 61/230, 557的權益，其通過 引用的方式全部併入本文。
【技術領域】
[0003] 本發明涉及合成因子Xa抗凝劑磺達肝素的方法和相關的化合物。本發明還涉及 保護的戊糖中間體、以及通過去保護和磺化反應的順序經過保護的戊糖中間體的轉化來工 業級別製備磺達肝素鈉的有效和大規模的方法。
【背景技術】
[0004] 在美國專利No. 7, 468, 358中，磺達肝素鈉描述為"僅有的被認為完全沒有HIT-2 引起的風險的抗凝血劑"。開發肝素戊糖的生物化學和藥理學的基本原理（Walenga et al， Thromb. Res.，86 (1)，1-36,1997)引用近年來批准的合成戊糖因子Xa抑制劑磺達肝素鈉。 橫達肝素也已經描述於 Walenga et al.，Expert Opin.Investig.Drugs，Vol. 11，397_407， 2002 和 Bauer,Best Practice & Research Clinical Hematology, Vol. 17,No.1,89-104， 2004。
[0005] 磺達肝素鈉是在氧上具有5個硫酸酯（0-硫酸化部分）和在氮上具有3個硫酸鹽 (N-硫酸化部分）的線性八硫酸化戊糖（具有5個單糖單元的寡糖）分子。另外，磺達肝 素在分子中含有5個未硫酸化的羥基和兩個羧酸鈉。在5個糖中，有3個葡糖胺衍生物與 1個葡糖醛酸和1個艾杜糖醛酸。5個糖以交替α和β糖基化的連接（參見圖1)彼此連 接。
[0006] 圖1磺達肝素鈉 [0007]
【權利要求】
1. 式I的化合物
式I 其中 R1是乙醯丙醯基（Lev)或四氫吡喃（THP); R2是-〇或其鹽，-〇H，-〇醜基，或者-OSO3或其鹽； R3是H，苄基或可通過氫化除去的保護基團； R4是N3 (疊氮化物），NH2, NH-保護基團，或者NHSCV或其鹽； R5是C1-C6烷基；並且 R6和R7獨立地選自-C02_或其鹽，-CO2H, -CO2Rx (其中Rx是C1-C6烷基，芳基，C1-C 4烷氧 基（芳基），芳基（C1-C6烷基），或C1-C4烷氧基（芳基）（C 1-C6烷基））；以及 其中所述化合物在具有-OR5基團的碳處具有阿爾法（α)立體化學。
2. 權利要求1所述的化合物，其中R2是-0-乙醯基或-0-苯甲醯基。
3. 權利要求1所述的化合物，其中R2是-(Γ，_0Na，-OLi，-OK或-OCs。
4. 權利要求 1 所述的化合物，其中 R2 是-0S03-，-OSO3Na, -OSO3Li, -OSO3K 或-0S03Cs。
5. 權利要求1所述的化合物，其中R5是甲基。
6. 權利要求1所述的化合物，其中R3是苄基或P-甲氧基苄基。
7. 權利要求1所述的化合物，其中R3是-CCV，-CO2Na, -CO2Li, -CO2K或-C02Cs。
8. 權利要求1所述的化合物，其中R1是乙醯丙醯基（Lev)，R2是-0乙醯基或-0苯甲 醯基，R3是苄基，R4是N3 (疊氮化物），R5是甲基，R6是-CO2CH2C 6H5並且R7是-CO2Me。
9. 權利要求1所述的化合物，其中R1是四氫吡喃（THP)，R2是-0乙醯基或-0苯甲醯 基，R 3是苄基，R4是N3 (疊氮化物），R5是甲基，R6是-CO2CH2C 6H5並且R7是-CO2Me。
10. 權利要求1所述的化合物，其中R1是四氫吡喃（THP)，R2是-CT或其鹽，R3是苄基， R4是N3 (疊氮化物），R5是甲基，並且R6和R7是-C02_或其鹽。
11. 權利要求1所述的化合物，其中R1是四氫吡喃（THP)，R2是-0S03_或其鹽，R 3是苄 基，R4是N3 (疊氮化物），R5是甲基，並且R6和R7是-CCV或其鹽。
12. 權利要求1所述的化合物，其中R1是四氫吡喃（THP)，R2是-OSCV或其鹽，R3是H， R4是NH2, R5是甲基，並且R6和R7是-C02_或其鹽。
13. 權利要求1所述的化合物，其中R1是四氫吡喃（THP)，R2是-OSO3Na, R3是H，R4是 NHSO3Na, R5 是甲基，並且 R6 和 R7 是-C02Na。
14. 式I的化合物
式I 其中R1是H，R2是-O乙醯基或-O苯甲醯基，R3是苄基，R 4是N3 (疊氮化物），R5是甲 基，R6 是-CO2CH2C6H5 並且 R7 是-C02Me。
15. -種製備磺達肝素鈉的方法，包括轉化選自下列的至少一種化合物：
其中馬是4(：或Bz， 為傾達肝系鈉。
16.權利要求15所述的方法，其中該方法包括： (a)下列至少一種： (i)去保護、然後THP保護下式的乙醯丙酸五聚體：
其中R2是Ac或Bz，以獲得下式的THP五聚體：
(ii) 水解下式的THP五聚體：
其中R2是Ac或Bz，以獲得下式的水解的五聚體：
(iii) 硫酸化下式的水解的五聚體：
以獲得下式的ο-硫酸化五聚體：
(iv)氫化下式的0-硫酸化五聚體：
以獲得下式的氫化五聚體：
以及（vi) N-硫酸化下式的氫化五聚體：
以獲得下式的磺達肝素 -THP :
以及（b)將步驟（a)的產物轉化為磺達肝素鈉。
17. -種製備式I的化合物的方法
式I 其中R1是H，R2是-OSO3Na, R3是H，R4是NHSO3Na, R5是甲基，並且R6和R7是-CO2Na,包括： (a) 去保護式I的化合物，其中R1是乙醯丙醯基（Lev)，R2是-0乙醯基或-0苯甲醯基， R3是苄基，R4是N3 (疊氮化物），R5是甲基，R6是-CO2CH2C 6H5並且R7是-CO2Me,以提供式I 的化合物，其中R1是H，R2是-0乙醯基或-0苯甲醯基，R3是苄基，R 4是N3 (疊氮化物），R5 是甲基，R6 是-CO2CH2C6H5 並且 R7 是-CO2Me ; (b) 保護步驟（a)的產物以提供式I的化合物，其中R1是四氫吡喃（THP)，R2是-0乙 醯基或-〇苯甲醯基，R 3是苄基，R4是N3 (疊氮化物），R5是甲基，R6是-CO2CH2C 6H5並且R7 是-CO2Me ; (c) 水解步驟（b)的產物以提供式I的化合物，其中R1是四氫吡喃（THP)，R2是-CT或 其鹽，R3是苄基，R4是N3 (疊氮化物），R5是甲基，並且R6和R7是-C02_或其鹽； (d) 硫酸化步驟（c)的產物以提供式I的化合物，其中R1是四氫吡喃（THP)，R2 是-OSO3或其鹽，R3是節基，R4是N3 (疊氮化物），R5是甲基，並且R6和R7是-CO2或其鹽； (e) 氫化步驟⑷的產物以提供式I的化合物，其中R1是四氫吡喃（THP) 以是-OSCV或 其鹽，R3是H，R4是NH2, R5是甲基，並且R6和R7是-C02_或其鹽； (f) 硫酸化步驟（e)的產物以提供式I的化合物，其中R1是四氫吡喃（THP)，R2 是-OSO3Na, R3是H，R4是NHSO3Na, R5是甲基，並且R6和R7是-CO2Na ;以及 (g) 去保護步驟（f)的產物以提供式I的化合物，其中R1是H，R2是-OSO3Na, R3是H， R4是NHSO3Na, R5是甲基，並且R6和R7是-C02Na。
18. 權利要求17所述的方法，其中去保護步驟（a)包括使用試劑進行處理，所述試劑選 自肼，水合肼，乙酸肼和R8NH-NH 2，其中R8是芳基，雜芳基或烷基。
19. 權利要求17所述的方法，其中保護步驟（b)包括使用dihyropyran或二氫批喃衍 生物和酸進行處理，所述酸選自樟腦磺酸（CSA)，鹽酸（HCl)，P-甲苯磺酸（pTsOH)和路易 斯酸。
20. -種製備下式的THP五聚體的方法：
包括去保護、然後THP保護下式的化合物：
其中R2是八(：或Bz。
21. 權利要求20所述的方法，還包括水解所述THP五聚體以製備下式的水解的五聚體：
22. 權利要求21所述的方法，還包括硫酸化所述水解的五聚體以獲得下式的O-硫酸化 五聚體：
〇
23. 權利要求22所述的方法，還包括氫化所述0-硫酸化五聚體以獲得下式的氫化五聚體：
24. 權利要求23所述的方法，還包括N-硫酸化所述氫化五聚體以獲得下式的磺達肝 素 -THP :
25. 權利要求24所述的方法，還包括將所述磺達肝素-THP轉化為磺達肝素鈉。
26. -種製備根據權利要求8的化合物的方法，包括使式EDC的化合物連接 式EDC
其中R1是乙醜丙醜基（Lev)，R2是-O乙醜基或-O苯甲醜基，R3是節基，R 4是N3 (疊氮 化物）並且R6是-CO2CH2C6H5，式BA的化合物 式BA
其中R2是-〇乙醯基或-〇苯甲醯基，R3是苄基，R4是N3 (疊氮化物），R5是甲基並且R7 是-CO2Me。
27. 權利要求26所述的方法，還包括將所得產物轉化為磺達肝素鈉。
28. -種製備式I的化合物的方法：
式I 其中 R1是H，乙醯丙醯基（Lev)或四氫吡喃（THP); R2是-〇-或其鹽，-0H，-〇醜基，或者-OSO3或其鹽； R3是H，苄基或可通過氫化除去的保護基團； R4是N3 (疊氮化物），NH2，NH-保護基團，或者NHSCV或其鹽； R5是C1-C6烷基；和 R6和R7獨立地選自-C02_或其鹽，-CO2H，和-CO 2Rx (其中Rx是C1-C6烷基，芳基，C1-C 4烷 氧基（芳基），芳基（C1-C6烷基），或C1-C4烷氧基（芳基）（C 1-C6烷基））；以及 其中所述化合物在具有-OR5基團的碳處具有阿爾法（α )立體化學； 所述方法包括使式II的化合物連接：
式II 其中 R1是Η，乙醯丙醯基（Lev)或四氫吡喃（THP); R2是-〇或其鹽，-〇H，-0醜基，-OSO3或其鹽； R3是H，苄基或可通過氫化除去的保護基團； R4是N3 (疊氮化物），NH2, NH-保護基團，或者NHSCV或其鹽； R6和R7獨立地選自-C02_或其鹽，-CO2H，和-CO 2Rx (其中Rx是C1-C6烷基，芳基，C1-C 4烷 氧基（芳基），芳基（C1-C6烷基），或C1-C4烷氧基（芳基）（C 1-C6烷基））；以及 R9 是 R1 或 R2 ; 和式III的化合物 式III
其中 R2是-〇或其鹽，-〇H，-0醜基，-OSO3或其鹽； R3是H，苄基或可通過氫化除去的保護基團； R4是N3 (疊氮化物），NH2, NH-保護基團，或NHS03_或其鹽； R5是C1-C6燒基。
29.權利要求28所述的方法，其中式II的化合物是
並且式III的化合物是
30. -種製備式I的化合物的方法： 式I
其中 R1是H，乙醯丙醯基（Lev)或四氫吡喃（THP); R2是-〇或其鹽，-〇H，-〇醜基，或者-OSO3或其鹽； R3是H，苄基或可通過氫化除去的保護基團； R4是N3 (疊氮化物），NH2, NH-保護基團，或者NHSCV或其鹽； R5是C1-C6烷基；以及 R6和R7獨立地選自-C02_或其鹽，-CO2H, -CO2Rx (其中Rx是C1-C6烷基，芳基，C1-C 4烷氧 基（芳基），芳基（C1-C6烷基），或C1-C4烷氧基（芳基）（C 1-C6烷基））， 其中所述化合物在具有-OR5基團的碳處具有阿爾法（α )立體化學； 所述方法包括使式IV的化合物連接： 式IV
其中 R1是Η，乙醯丙醯基（Lev)或四氫吡喃（THP); R2是-〇或其鹽，-〇H，-0醜基，-OSO3或其鹽； R3是H，苄基或可通過氫化除去的保護基團； R4是N3 (疊氮化物），NH2, NH-保護基團，或者NHSCV或其鹽；以及 R6選自_C02_或其鹽，-CO2H,-CO2R x (其中Rx是C1-C6烷基，芳基,C1-C 4烷氧基（芳基）， 芳基（C1-C6烷基），或者C1-C 4烷氧基（芳基）（C1-C6烷基））； 和式V的化合物： 式V
其中 R1是H，乙醯丙醯基（Lev)或四氫吡喃（THP); R2是-〇或其鹽，-〇H，-0醜基，-OSO3或其鹽； R3是H，苄基或可通過氫化除去的保護基團； R4是N3 (疊氮化物），NH2, NH-保護基團，或者NHSCV或其鹽； R5是C1-C6燒基； R7選自_C02_或其鹽，-CO2H,-CO2R x (其中Rx是C1-C6烷基，芳基,C1-C 4烷氧基（芳基）， 芳基（C1-C6烷基），或者C1-C4烷氧基（芳基）（C 1-C6烷基））；以及 馬是札或馬。
31. 權利要求30所述的方法，其中式IV的化合物是
並且式V的化合物是
32. -種製備根據權利要求9所述的化合物的方法，包括： (a) 去保護權利要求8所述的化合物以提供式I的化合物，其中R1是!1，R2是-0乙 醯基或-〇苯甲醯基，R3是苄基，R4是N3 (疊氮化物），R5是甲基，R6是-CO2CH2C 6H5，並且R7 是-CO2M6 ;以及 (b) THP保護步驟（a)的化合物。
33. 權利要求32所述的方法，其中所述去保護步驟（a)包括使用試劑進行處理，所述試 劑選自肼，水合肼，乙酸肼和R8NH-NH 2，其中R8是芳基，雜芳基或烷基。
34. 權利要求33所述的方法，其中所述去保護步驟（a)包括使用肼進行處理。
35. 權利要求32所述的方法，其中所述保護步驟（b)包括使用dihyropyran或二氫批 喃衍生物和酸進行處理，所述酸選自樟腦磺酸（CSA)，鹽酸（HCl)，P-甲苯磺酸（pTsOH)和 路易斯酸。
36. 權利要求35所述的方法，其中所述保護步驟（b)包括使用dihyropyran和酸進行 處理，所述酸選自鹽酸和P-甲苯磺酸。
37. -種製備根據權利要求10所述的化合物的方法，包括水解式I的化合物，其中R1 是四氫吡喃（THP)，R2是-0乙醯基或-0苯甲醯基，R3是苄基，R4是N 3(疊氮化物），R5是甲 基，R6 是-CO2CH2C6H5，並且 R7 是-CO2Me。
38. -種製備根據權利要求11所述的化合物的方法，包括硫酸化式I的化合物，其中R1 是四氫吡喃（THP)，R2是-CT或其鹽，R3是苄基，R4是N 3 (疊氮化物），R5是甲基，並且R6和 R7是-CO2或其鹽。
39. -種製備根據權利要求12所述的化合物的方法，包括氫化式I的化合物的步驟，其 中R 1是四氫吡喃（THP)，R2是-OSCV或其鹽，R3是苄基，R4是N 3 (疊氮化物），R5是甲基，並 且R6和R7是-CCV或其鹽。
40. -種製備根據權利要求13所述的化合物的方法，包括硫酸化式I的化合物的步驟， 其中R 1是四氫吡喃（THP)，R2是-OSCV或其鹽，R3是H，R4是NH 2, R5是甲基，並且R6和R7 是-CO2或其鹽。
41. 一種製備式I的化合物的方法：
式I 其中 R1 是 H，R2 是-OSO3Na, R3 是 H，R4 是 NHSO3Na, R5 是甲基，並且 R6 和 R7 是-CO2Na ; 所述方法包括去保護式I的化合物，其中R1是四氫吡喃（THP)，R2是-OSO3Na, R3是H， R4是NHSO3Na, R5是甲基，並且R6和R7是-C02Na。
42. -種製備式8的化合物的方法：
式8 包括使式9的化合物：
式9
和式10化合物反應： 式10。
43. 化合物，選自：
44. 一種製備包含β -葡糖胺糖苷連接的寡糖的方法，包括：使在C2具有疊氮化物官能 團和在C4具有羥基的1，6-脫水吡喃型葡萄糖基受體;和在C2具有活化的異頭碳，乙醯丙酸 基團和在C5具有保護的酸性基團的糖醛酸吡喃葡糖基供體進行反應，以形成在所述吡喃型 葡萄糖基受體的羥基和所述吡喃葡糖基供體的異頭碳之間具有β-糖苷連接的寡糖。
45. -種組合物：包含：⑴磺達肝素鈉和（ii)選自下列的化合物：
及其組合。
46. 權利要求45所述的組合物，其中所述組合物含有至少95重量％的磺達肝素鈉和至 多〇.2%的化合物卩2，？3與？4中的各種。
47. 權利要求45所述的組合物，還包含下式的化合物：
48. -種組合物，包含磺達肝素鈉和根據權利要求1所述的化合物。
49. 一種組合物，包含磺達肝素鈉和選自式I的化合物的化合物：
其中 (a) R1是乙醜丙醜基（Lev)，R2是-O乙醜基或-O苯甲醜基，R3是節基，R 4是N3 (疊氮化 物），R5 是甲基，R6 是-CO2CH2C6H5 並且 R7 是-CO2Me ; (WR1是四氫吡喃（THP)，R2是-0乙醯基或-0苯甲醯基，R3是苄基，R 4是N3 (疊氮化 物），R5 是甲基，R6 是-CO2CH2C6H5 並且 R7 是-CO2Me ; (C)R1是四氫吡喃（THP)，R2是-CT或其鹽，R3是苄基，R 4是N3 (疊氮化物），R5是甲基， 並且R6和R7是-CCV或其鹽； (d) R1是四氫吡喃（THP)，R2是-0S03_或其鹽，R3是苄基，R 4是N3 (疊氮化物），R5是甲 基，並且R6和R7是-CCV或其鹽； (e) R1是四氫吡喃（THP)，R2是-OSCV或其鹽，R3是H，R 4是NH2, R5是甲基，並且R6和R7 是-CO2或其鹽； (f) R1是四氫吡喃（THP)，R2是-OSO3Na, R3是H，R4是NHSO3Na, R5是甲基，並且R6和R7 是-CO2Na ;或 (g) R1是H，R2是-0乙醯基或-0苯甲醯基，R3是苄基，R4是N 3 (疊氮化物），R5是甲基， R6 是-CO2CH2C6H5 並且 R7 是-CO2Me ; 及其組合。
【文檔編號】C07H13/04GK104245718SQ201080041055
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2010年7月30日 優先權日:2009年7月31日
【發明者】納吉·蘇雷納, 詹姆斯·T·斯穆特, 約瑟夫·A·瓦納茨達倫 申請人:可靠生物醫藥公司