2-哌嗪酮化合物及它們的製備和使用的製作方法
2023-07-12 08:44:16 2
專利名稱：2-哌嗪酮化合物及它們的製備和使用的製作方法
技術領域：
本發明是有關新的2-哌嗪酮化合物及其鹽以及可用於抑制動物細胞粘連的含有這些化合物作為其有效成分的藥劑。
本發明也涉及生產所述的2-哌嗪酮化合物的方法。現已知道參與動物細胞外基質粘連的因子有fibronectin，vitronectin Osteopontin，膠原，thrombospondin，血纖蛋白和馮。維納布蘭德因子。這些蛋白質包括作為細胞識別部位的-Arg-Gly-Asp-。這個三肽可被受體系統中至少一個成員，intogrin，識別，這些受體是帶有兩個跨膜亞單位的雜二聚蛋白質。(E。Ruos-Cakti and M。D。Pierschbacher，Science 238，491(1978))。
識別-Arg-Gly-Asp-胺基酸順序的與結構有關的受體，integrins，已知在細胞外表面糖蛋白，血小板的GPⅡb/Ⅲa，內皮細胞、白細胞、淋巴細胞、單核細胞和粒性白細胞上表達。為抑制細胞內粘連因子的鍵合，具有-Arg-Gly-Asp-胺基酸順序的化合物將與細胞內粘連因子相竟爭，鍵合於同一部位。至於這種細胞內粘連因子，例如，H-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-oH則是已知的。當血管受損，血小板將被活化，例如引起纖維蛋白原鍵合到血小板的內皮膠原活化引成血栓，亦即血小板凝聚。由於諸如凝血酵素，腎上腺素，腺苷二磷酸(ADP)或膠原這些物質引起血小板凝聚，抑制細胞粘連物質能抑制血小板的凝聚。
此外，抑制細胞粘連的物質亦可用作抑制腫瘤細胞轉移的藥物。(固定粘連抑制的部位正是腫瘤細胞轉移的部位)。
具有-Arg-Gly-Asp-胺基酸順序的線狀或環狀肽是已知的細胞粘連抑制物質，見生物化學雜誌(J。Biological Chemistry)262，17294(1987)和歐州專利申請號89910207。
這些肽衍生物的活性是不能令人滿意的;它們的口服吸收能力也是不能令人滿意的。因為這些肽衍生物被下述的酶所水解氨基肽酶，羧基肽酶，或各種內肽酶如絲氨酸蛋白酶;它們在含有酶的溶液中或在活體中的穩定性也是不能令人滿意的。因此，這些肽衍生物在臨床的使用，有許多問題需要解決。
本發明所述及的新2-哌嗪酮化合物則沒有上述的諸多問題。本發明也涉及以上述衍生物作為活性成分的抑制細胞粘連的藥物。
更進一步說明，本發明述及的化合物具有下列通式(Ⅰ)
式中G為一個脒基或一個可被任意取代的環狀氨基;
D代表一個有3-6個原子鏈的間隔基，它是通過一個雜原子和/或一個5-6元環任意連結的，其條件是，根據它的連結位置，那個5-6元環是被當作2-3個原子鏈。
R1為氫，苄基或低級烷基;
R2和R3分別是從α-胺基酸去掉-CH(NH2)COOH後所剩下的殘基;或R1和R2可以通過連接相鄰的N和C的形成的五元環和六元環;
X為氫或可任意取代的低級烷基;
Z為一能生成陰離子的基團或在活體中能轉變為陰離子的基團，或在生理上能被接收的鹽。
其中，特別是具有下述通式的化合物
D代表一個有3-6個原子鏈的間隔基，它是通過一個雜原子和/或一個5-6元環任意連結的，其條件是，根據它的連結位置，那個5-6元環是被當作2-3個原子鏈，R1為氫，苄基或低級烷基，R2和R3為從一個α-胺基酸去掉-CH(NH2)COOH後剩下的殘基;
X為氫或一個可任意取代的低級烷基，取代基可考慮為(1)任意酯化了的或醯胺化了的羧基;(2)任意取代的苯基;(3)羥基;
Z為任意酯化了的或醯胺化了的羧基或其鹽和含有上述化合物中的某個化合物用作抑制細胞粘連的試劑。
而且，本發明還提供了通式Ⅰ或它們的鹽的新的化合物的製備方法。
可以被取代的任意環氨基的例子(式中用G來代表，包括醯基伯氨基或被C1-4＊烷基取代或帶有一個具有生理作用的保護基的醯基或環狀的仲氨基或叔氨基。
具有生理作用的氨基保護基包括低級烷醯基(C2-5)如乙醯基，丙醯基和丁醯基;任意取代的苯甲醯基，如苯甲醯基和3，4，5-三甲氧基苯甲醯基;來自α-胺基酸的醯基，如L-丙氨醯基，L-苯丙氨醯基和L-亮氨醯基，亦即是α-胺基酸去掉羧基中的OH後形成的殘基;低級烷氧基羰基(C2-5)，如甲氧基羰基和乙氧基羰基，任何取代的苯氧基羰基，任何取代的C8-14芳烷氧基如苄氧基羰基和對一甲氧基苄氧基羰基。
在通式(Ⅰ)中，G為一個環狀仲氨基如下所示
或下面所示的叔氨基
在任何取代的脒基中，最好選用的取代基包括C1-4烷基。
特別選用的G基團是本取代的脒基和未取代的氨基。
正如上述通式Ⅰ中D所代表的是通過任何一個五元環和六元環，和(或)雜原子鍵合的2到6個原子鏈間隔基中的雜原子包括氮，氧和硫原子。五元環，六元環可以是一個碳環，也可以是從氮，氧、硫原子中選擇1-4個雜原子所組成的雜環，它們可以是一個飽和環，也可以是一個不飽和環，如苯環。
這些五元環，六元環的例子由下述所示
上述所示的五元環，六元環最好選用那些並不鍵合在環的相鄰位置上的那些環。當選用了按環計算相互處於第二、第三位置上的那些上述五元環，六元環時，那些無論是飽和的還是不飽和的通常被認為是2-3個原子鏈，D本身最好選用2-6原子鏈的基團。由D所示的間隔基如存在雜原子，那最好選用氮原子。更為詳細地說，最好選用-NH基團使D鍵合到相鄰的G(如脒基)上。上述的五元環，六元環可以通過-NH基或通過一個亞甲基鏈直接鍵合在相鄰的G(如脒基)上。上述D中的五元環，六元環可以通過一個亞甲基鏈或通過雜原子直接鍵合在相鄰的羰基上。
D中的亞甲基鏈可以被下式所代表的基團所取代。
式中R0為氫原子或取代苯基所取代的低級烷基;
R4為取代苯基所取代的低級烷基，取代苯基或苄氧基。這樣作為D所代表的典型基團可由下列通式所表示式中，h，i分別是0或1，m和k分別是0，1或2;A為一五元環或六元環，特別是環己基;苯基，哌啶基或由下述所確定的基團
(以後稱此式為D′)，特別是選用A為五元環或六元環(以後稱A1)。最好選用n為0或1，m為0或1和k為0;在A1所代表的五元環或六元環中，最好選用苯環和環己基，而苯環則是特別優先選用。
在上述的通式(1)中，由下式所代表的基團
(式中的R0，R4和m與前文所定義的一樣)系來自精氨酸或高精氨酸的取代基。
D最好選用由下式所代表的基團
式中R0，R4和R1和X所代表的任意取代的低級烷基以及G所代表的取代的脒基和取代的氨基，作為上述取代基團中取代基的低級烷基，它們包括C1-4烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基或仲丁基。由X所代表的取代低級烷基的取代基的例子包括酯化了的或醯胺化了的羧基，取代苯基，五元或六元雜環基和羥基。由R0R4或X所代表的由任何取代苯基取代的低級烷基和由R4所代表的任意取代的苯基，它們取代苯基上的取代基的例子包括低級(C1-4)烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基);低級(C1-4)烷氧基(如甲氧基，乙氧基);滷原子(如氯、氟、溴)和羥基。作為X所代表的任意取代的低級烷基，其中作為取代基的5-6元環，只要它們是包括1-4個雜原子(如氮、硫和氧原子)的五元或六元環。那麼它的環可以是飽和的或不飽和的。優先選用的例子是苯環，吡啶環，咪唑環，噻吩環，四氮唑環和噁二唑環。
由R2和R3所代表的基團，只要它是從α-胺基酸去掉-CH(NH2)COOH後所形成的殘基即可。R1和R2則可以是鍵合相鄰的氮和碳原子所形成的五元環或六元環。作為這樣的五元環或六元環由下式所表示
優先所選用。
R2和R3，一般最好選用必要的胺基酸的殘基，其中，R2和R3最好選用氫原子;C1-4低級烷基;為取代苯基所取代的低級烷基(C1-4)，如X所指出的;α羥基所取代的C1-4低級烷基;氨基甲醯基所取代的C1-4低級烷基等，更為詳細說明的是，氫，甲基，異丙基，仲丁基，異丁基，羥甲基，苄基，對一羥基苄基，對甲氧基苄基，氨基甲醯基甲基和氨基甲醯基乙基等都是上述的典型例子。
在通式為(Ⅰ)的化合物中，優先選用那些式中R1，R2和R3每個都是氫原子的化合物。
式中由Z所代表的能生成陰離子或在生物體內能轉變為陰離子的基團包括酯化了的或醯胺化了的羰基＊或五元雜環或六元雜環，環上帶有類似於羧基的酸性基團。這些優先選用的酸性五元、六元雜環的例子有通過它們的碳原子鍵合的雜環基，如四氮唑-5-基，和5-氧-2，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基。在上述的通式中，由Z所代表的酯化了的和醯胺化了的羧基和由X所代表的被酯化了的和醯胺化了的羧基所取代的低級烷基分別如下列通式所表示
一般來說，R5，R6分別為羥基，C1-8烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基)，C3-12烯氧基(如烯丙氧基，丁烯氧基)或芳烷氧基(如苯基低級烷氧基，其低級烷氧基部分的碳原子數為1到4，如苄氧基，苯基乙氧基或苯基丙氧基)或分別是由-NR7R8或-NR9R10為代表的取代氨基，在-NR7R8和-NR9R10中，R7，R8，R9和R10分別是氫原子，低級烷基(一個C1-6的低級烷基如甲基，乙基，丙基，丁基或己基)一個C3-8烷烯基(如烯丙基，2-丁烯基，3-戊烯基)或C6-12芳烷基(如苄基，苯乙基，苯丙基，吡啶甲基，其芳基部分可以有一個到二個取代基或沒有取代基，其取代基最好選用硝基、滷原子(氯氟、溴)，C1-4低級烷基(甲基、乙基、丙基)或C1-4低級烷氧基(甲氧基，乙氧基、丙氧基)。
更為詳細地說明，由化合物(Ⅰ)加工製備成口服型成品藥時，上面所示的R5，R6最好選用一個羥基，一個取代的氨基(如氨基，N-低級烷基(C1-4)氨基或N，N-二低級烷基(C1-4)氨基)或取代的烷氧基，〔其烷基部分被羥基取代或被一個取代氨基所取代(如氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，
啶子基或嗎啉子基);滷原子;低級(C1-6)烷氧基，低級(C1-6)烷硫基;或取代的間二氧雜環戊烯基(如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯基)或一個由通式為-OCH(R11)OCOR12的一個基團。〔這裡，R11為氫，C1-6直鏈或叉鏈的低級烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，和新戊基)，C5-7的環烷基(如環戊基，環己基或環庚基)和R12為一個C1-6直鏈或叉鏈的低級烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲一丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基)，一個C2-8低級烷烯基(如乙烯基，丙烯基，烯丙基，異丙烯基)，一個C5-7環烷基(如環戊基，環己基，環庚基)，一個C1-3取代的低級烷基，取代基為C5-7環烷基，諸如環戊基，環己基，環庚基或諸如苯基那樣的芳基(如，苄基，對氯苄基，苯乙基，環戊基甲基，環己基甲基);一個取代的C2-3低級烷烯基，取代基為C5-7環烷基(如環戊基，環己基環庚基)或諸如苯基那樣的芳基〔取代基的烯基部分為乙烯基，丙烯基，烯丙基，異丙烯基(如肉桂基)，芳基可象取代苯基那樣的基團(如苯基，對甲苯基，萘基);一個C1-6直鏈或叉鏈的低級烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基、異戊氧基，新戊氧基);一個C2-8直鏈或叉鏈低級烷烯氧基(如烯丙氧基，異丁烯氧基)，一個C5-7環烷氧基(如環戊基氧基);一個取代的C1-3低級烷氧基，其取代基為C5-7環烷基(如環戊基，環己基，環庚基)或一個芳基(如取代苯基)〔基團的烷氧基部分為甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基(如苄氧基，苯乙氧基，環戊基甲氧基，環己基甲氧基)〕;一個C2-3取代的烷烯氧基，其取代基為C5-7環烷基(如環戊基，環己基，環庚基)或一個芳基(如取代苯基)〔基團的烷烯氧基部分為乙烯氧基(如肉桂醯氧基，丙烯氧基，烯丙氧基，異丙烯氧基)〕或一個芳氧基如取代的酚氧基(如苯氧基，對一硝基氧基，萘氧基)〕。
特別是在用作成品藥的情況下，優先選用的由Z所代表的酯化了的羧基和由X所代表的酯化了的羧基用作低級烷基的取代基的實例包括-COOMe，-COOEt，-COOtBu，-COOPr，新戊醯甲氧基羰基，1-(環己氧基羰基氧)乙氧基羰基，5-甲基-2-氧-1，3-間二氧環戊烯-4-基甲氧基羰基，乙醯氧基甲氧基羰基，丙醯氧基甲氧基羰基，正丁醯氧基甲氧基羰基，異丁醯氧基甲氧基羰基，1-(乙氧基羰基氧基)乙氧基羰基，1-(乙醯氧基)乙氧基羰基，1-(異丁醯氧基)乙氧基羰基，環己基羰基氧基甲氧基羰基，苯甲醯氧基甲氧基羰基，肉桂醯氧基羰基，和環戊基羰基氧基甲氧基羰基。
其中X最好選用氫、苄基，-CH2COOH，-CH2COOCH3，-CH2CONH2，-CH2CH2COOH，-CH2CH2COOCH3，-CH2CH2CONH2等，Z最好選用-COOH。
本發明的化合物(Ⅰ)分子中有一個或多個手性碳原子，本發明則包括B-構型的化合物也包括S-構型的化合物。
化合物(Ⅰ)可以被水合，化合物(Ⅰ)和它的水合物以後都包括在化合物(Ⅰ)中。
當化合物(Ⅰ)的鹽用作抑制細胞粘連藥劑時生理上可以接受的鹽當然是所希望的。
化合物(Ⅰ)的在生理上可以接受的鹽包括無機酸鹽，如氯化氫鹽，溴化氫鹽，硫酸鹽，硝酸鹽和磷酸鹽;有機酸鹽，如乙酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，甲基苯磺酸鹽和甲基磺酸鹽，金屬鹽有如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽和鋁鹽和與鹼形成的三乙胺鹽，胍鹽，銨鹽，肼鹽，奎寧鹽和辛可寧鹽。
通式(Ⅰ)的優先選用的化合物是這樣一些化合物，G是沒有取代的脒基和沒有取代的氨基，D是前面所述的優先選用基團，特別是下式所示的一個基團
(這裡的符號與前述的意義相同，)R1是氫，R2和R3是氫，X是一個低級烷基，其中，甲基或乙基可以被苄基，羰基所取代，一個酯化了的羧基(尤其是甲酯)或一個醯胺化了的羧基，Z是一個羧基或在生物體內可以轉變為羧基的基團。
優先選用的特例包括(S)-4-(反-4-胍基甲基環己基羰基甘氨醯基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的鹽酸鹽;
(S)-4-(4-胍基甲基苯甲醯基甘氨醯基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的鹽酸鹽;
(S)-4-(4-胍基苯甲醯基甘氨醯基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的鹽酸鹽;
(S)-4-(4-胍基苯甲醯基肌氨醯基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的鹽酸鹽;
(S)-4-(4-胍基甲基苯甲醯基肌氨醯基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的鹽酸鹽;
(S)-1-羧基甲基-4-(4-胍基苯甲醯基肌氨醯基)-2-氧
嗪-3-丙酸的鹽酸鹽;
(S)-4-(3-胍基苯基乙醯基甘氨醯基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的鹽酸鹽;
(S)-4-(4-脒基苯甲醯基甘氨醯基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的鹽酸鹽;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲醯基甘氨醯基〕-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的鹽酸鹽;
4-(4-脒基苯甲醯基甘氨醯基)-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-(4-脒基苯甲醯基甘氨醯基)-3-甲氧基羰基甲基-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲醯基甘氨醯基〕-3-甲氧基羰基甲基-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-(4-脒基苯甲醯基甘氨醯基)-3-苄基-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-(4-脒基苯甲醯基甘氨醯基)-3-氨基甲醯基甲基-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-(4-脒基苯甲醯基甘氨醯基)-1-羧基甲基-2-氧
嗪-3-丙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲醯基甘氨醯基〕-1-羧基甲基-2-氧
嗪-3-丙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲醯基甘氨醯基〕-1-羧基甲基-2-氧哌嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲醯基甘氨醯基〕-3-氨基甲醯基甲基-2-哌嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲醯基甘氨醯基〕-3-甲氧基羰基甲基-2-氧哌嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲醯基甘氨醯基〕-3-甲氧基羰基乙基-2-氧哌嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲醯基甘氨醯基〕-3-氨基甲醯基乙基-2-氧哌嗪-1-乙酸和它們的鹽酸鹽。
本發明的化合物(Ⅰ)能用下述的方法來製備。在下面製備方法的敘述中，當起始化合物中R2，R3包括功能基(特別是羧基和氨基)和原料中的X包括類似的羧基時，這些功能基將根據需要用保護基保護起來，保護基則是在肽化學(領域)中經常地使用的。在下面敘述中，R2，R3和X也同時包括這些保護基團。無須說明，按照方便的方法，在這些功能基上如何引入保護基和然後如何消除保護基。
化合物(Ⅰ)能被製備，通過a)以通式Ⅱ為代表的化合物
(這裡所有符號與前面所述的具有相同的意義)和通式Ⅲ的化合物縮合而得
(式中符號與前面所述的意義相同)，b)通式Ⅳ的化合物
(式中符號與前面所述的意義相同)和通式Ⅴ的化合物縮合而得
(式中符號與前面所述的意義相同)，C)將通式Ⅵ化合物中的氰基轉變為脒基或還原氰基為氨基
式中A′為NC-(CH2)m-(A1)i-(CH2)k-(所有符號與前面所述的意義相同)d)將通式Ⅶ化合物中的氨基轉變為胍基。
式中A″為H2N-(CH2)m-(A1)i-(CH2)k(所有符號與前面所述的意義相同)上述製備方法a)和b)的縮合反應可採用一般肽合成中氨基生成的反應。例如採用活潑酯，混合酸酐或醯氯的方法。例化合物Ⅱ和Ⅲ的縮合反應或化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的縮合反應可通過化合物Ⅱ或化合物(Ⅳ)與酚縮合反應，酚可使用諸如2，4，5-三氯酚，五氯酚，2-硝基酚，或4-硝基酚;或與N-羥基化合物諸如N-羥基丁二醯亞胺，N-羥基-5-降冰片烯-內-2，3-二羧醯亞胺(HONB)，1-羥基-苯三唑(HOBT)或N-羥基哌啶在催化劑存在下反應製備。催化劑有二環己基羰二亞胺，首先轉變為活性酯，然後再進行縮合。
也可選用化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅳ)與氯甲酸異丁酯反應得到一個混合酸酐，然後再進行縮合反應。
化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)，或化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的縮合反應可使用一個簡單的試劑進行生成肽的反應，試劑有二環己基碳化二亞胺，N，N′-羰基二咪唑，二苯基磷醯基疊氮化物或氰基膦酸二乙酯。
在所述的縮合反應中，在化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅳ)中的脒基或胍基最為優先選用它們相應的無機酸鹽(如鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽)或用叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基保護。
上述的任何縮合反應均可選用加入有機鹼來促進反應。(這些有機鹼包括三乙胺，N-甲基
啶，4-N，N-二甲基氨基吡啶)反應的溫度一般在-20℃到50℃，最好選擇在0℃到室溫之間。反應所使用的溶劑有二氧六環，四氫呋喃，乙腈，吡啶，N，N-二甲基甲醯胺，二甲亞碸，N-甲基吡咯烷酮，氯仿和二氯甲烷，它們可以單一使用也可使用其混合物。
方法C中將氨基轉變為胍基的反應，均可使用本身已知的方法，例如讓異硫脲的硫酸-S-甲酯和氨基化合物(Ⅶ)在如碳酸鈉或氫氧化鈉這樣的鹼存在下反應即可。溶劑可單獨使用甲醇，乙醇，二氧六環或N，N-二甲基甲醯胺也可使用它們組成的混合溶劑。反應溫度範圍一般是從室溫到+100℃，最好選用40℃到70℃。
在最後一個製備方法的產物中，羧基上的保護基(例如，在化合物(Ⅰ)中Z1或Z2系是諸如苄酯基或叔-丁基酯那樣的酯基)本身均可用已知的方法除去。例如，帶有一個苄酯基的化合物可以轉變為羧酸衍生物，只要將這個化合物在貴金屬存在下進行催化氫化反應。貴金屬催化劑為鈀或鉑。而帶有一個叔丁酯基的化合物用酸(如三氟乙酸或鹽酸)處理也可以轉變為羧酸衍生物。
在某些情況下，化合物(Ⅰ)的鹽可以通過製備化合物(Ⅰ)自身，後再根據需要加入酸或鹼來得到。
本發明所得到的化合物均可方便地通過分離提純從反應混合物中分離出來，分離提純的方法有萃取，濃縮，中和，重結晶，柱色屬和薄層色譜。
化合物(Ⅰ)至少存在兩個立體異構體。這些單的異構體或混合物當然都包括在本發明的範圍之內，如果需要，單一的異構體均可製備。
在下面將要引入的反應中，分別使用上述起始化合物(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)或(Ⅶ)的單一異構體與下面將要述及的起始原料(Ⅸ)，(Ⅹ)，(Ⅻ)，(ⅪⅤ)，(ⅩⅤ)，(ⅩⅥ)，(ⅩⅦ)，(ⅩⅧ)，(ⅪⅩ)(ⅩⅪ)或(ⅩⅩⅢ)的單一異構體進行反應，可得到化合物(Ⅰ)的單一光學異構體。若當反應產物是兩個或多個異構體的混合物時，也可以通過適當的分離方法分離得到它們的各個異構體。這些分離方法有和一個光活性酸(如樟腦磺酸、酒石酸，二苄基酒石酸)或一個光活性鹼(如辛可寧，辛可寧定，奎寧，奎尼定，α-苯乙胺和脫氫樅胺)生成鹽的方法;或各種色譜方法;或分步(級)結晶法。
本發明的起始化合物(Ⅱ)本身是一個已知的化合物和由通式為Ⅲ，Ⅳ，(Ⅴ)和(Ⅵ)的起始化合物能通過與本身已知的方法相類似的方法來製備。根據不同的情況，它們可由下面所示反應式的方法來製備。在下面敘述中，在某些實例中，通式(Ⅲ)的化合物簡單地表示為Ⅲ，至於其它化合物，在某些實例中，也同樣被應用。
在上述反應式中，R是在胺基酸中的氨基保護基，例如它們是苄氧基羰基或叔丁氧基羰基;W1為一滷原子或通式為RgSO2-O-的基團(Rg為C1-4低級烷基，三氟甲基，苯基或對-甲苯基);W2為一滷原子;W3為一滷原子或在0＝C-W3生成中是一個活性酯;其它符號均與前面所確定的意義相同。
由前述反應式所表示的製備化合物(Ⅱ)的方法下面將進一步給予詳細的解釋。由化合物(Ⅷ)和化合物(Ⅸ)或由化合物(Ⅺ)與化合物(Ⅻ)得到化合物(Ⅹ)的反應是一個適合氨基的烷基化反應。化合物(Ⅷ)和(Ⅸ)的反應或化合物(Ⅺ)與(Ⅻ)的反應通常在鹼(如無機鹼碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀和氟化鈰;有機鹼三乙胺，吡啶和4-N，N-二甲基氨基吡啶)存在下進行，反應的溫度範圍是從0℃到大約100℃。反應得到化合物(Ⅱ)。至於反應溶劑，採用如乙腈，N，N-二甲基甲醯胺，四氫呋喃，甲苯或二氯甲烷這樣的有機溶劑。
此外，由化合物(Ⅻ)和化合物(ⅩⅢ)在還原條件下發生縮合反應製備化合物(Ⅹ)。
還原條件的例子包括使用催化還原反應。還原劑可用如鉑、鈀、銠金屬或金屬和任意載體的混合物。也可用如氫化鋁鋰、硼氫化鋰、氰基硼氫化鋰，硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉等金屬氫化物來進行還原反應。
反應通常是在溶劑中進行的(例如，甲醇，乙醇，乙醚，二氧六環，二氯由烷，氯仿，苯，甲苯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺)，隨著還原反應方法的不同，反應溫度也各不相同，一般優先選用的範圍是從-20℃到+100℃。這個反應在常壓下進行得很順利;根據不同的情況，反應可以在高壓或減壓下進行。
化合物(ⅩⅤ)是通過化合物(Ⅹ)與N-保護了的胺基酸衍生物(ⅪⅤ)的縮合反應來製備。這是一個合適的胺基酸生成肽的反應，反應可以在化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的縮合反應大體上相同的條件下進行。
這樣得到的化合物(ⅩⅤ)環化為環狀化合物(ⅩⅥ)的反應是與酸性催化劑的環化反應。酸性催化劑例如可使用有機磺酸，如對甲苯磺酸，樟腦磺酸或甲基磺酸。反應通常可以由化合物(ⅩⅤ)在溶劑(如甲苯，苯，乙酸乙酯，或1，2-二氯乙烷)中進行得到化合物(ⅩⅥ)。反應溫度的範圍從0℃到100℃，最好選擇在+30℃到+80℃之間。
從化合物(ⅩⅥ)到化合物(ⅩⅦ)的還原反應是一個還原雙鍵的反應。化合物(ⅩⅦ)採用下述方法很容易得到。例如可利用催化還原反應，催化劑可選用金屬，如鉑，鈀，或雷內鎳，或金屬與任何載體的混合物;也可利用金屬氫化物的還原反應，例如使用硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。上述反應通常是在有機溶劑中進行，溶劑有甲醇，乙醇，二氧六環，乙酸乙酯。由於還原反應方法的不同，反應溫度也不相同，最好選用的溫度範圍是從-20℃到+100℃這個反應在常壓下進行得很順利。根據不同的情況，反應也可在高壓下進行。當R基是苄氧基羰基，反應又採用的是催化還原，那反應將同時除去R的保護基，將一步得到化合物(Ⅴ)。
從(ⅩⅦ)到(Ⅴ)和(ⅪⅩ)到(Ⅲ)中消除保護基的反應是肽化學中合適的消除氨基保護基的反應。在R為苄氧基羰基的情況下，保護基可採用催化還原的方法來消除，催化劑是鉑，鈀，銠金屬。當R是叔-丁氧基羰基時，保護基可很容易地與酸在溶劑中反應來除去，使用的酸有如三氟乙酸或鹽酸，使用的溶劑有如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或二氧六環。
化合物(Ⅴ)與一個胺基酸衍生物(ⅩⅧ)的縮合反應和化合物(Ⅲ)與化合物(ⅩⅩ)的縮合反應都是生成醯胺鏈的反應。這些反應均和化合物(Ⅲ)與化合物(Ⅱ)的縮合反應採用大體上相同的方法進行。
在上述製備化合物(Ⅰ)和它的中間體的方法中，要是對反應不會帶來不需要的作用，反應所採用的化合物可以是鹽的形態，例如可以是無機酸鹽，例如有鹽酸鹽，氫溴酸鹽、硫酸鹽，硝酸鹽或磷酸鹽;有機酸鹽、例如有乙酸鹽，酒石酸鹽、檸檬酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，對甲苯磺酸鹽或甲基磺酸鹽;金屬鹽，有如鈉鹽，鉀鹽、鈣鹽或鋁鹽;與如三乙胺，奎尼定，氨，肼，奎寧或辛可寧這樣的鹼生成的鹽。
通式為(Ⅰ)的化合物(包括它們的水合物)和它們的鹽抑制纖維蛋白原，fibronectin和馮·維納布蘭德因子與血小板(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)纖維蛋白原受體的鍵合，也抑制其它粘連蛋白如Vitronectin，膠原和Iaminin在細胞各種表面上與其相應的受體的鍵合。因此，本發明的化合物影響細胞-細胞，細胞-基質之間的相互作用。特別是它們能阻止血小板血栓的形成和發展，和能用於下述疾病的治療和預防周圍動脈梗阻，急性心肌梗塞(AMI)，深層血管血栓，肺栓塞，壁間動脈瘤，暫時性局部缺血發作(TIA)，中風和其它閉塞疾病，不穩性咽峽炎，傳染性血管凝結(DIC)，膿毒症，手術或感染性休克，手術後和分液後外傷，血管成形術，心肺旁路和狀旁路，不容性輸血，胎盤脫離，栓塞性血小板減少性紫病(TTP)，氣喘病，慢性或急性腎病，糖尿病，炎症，動脈硬化，溶血性尿毒症(HUS)，對稱性周邊性壞死症，褥症和包括人類在內哺乳動物中異源移殖的排斥。
因此，本發明的化合物(Ⅰ)可用於增強溶解血栓試劑的作用;在PTCR(Percutaneons trans-Iuininal coronary recanaliZation)之後阻止再梗阻;在PTCA(Percutaneous translininal coronary angio-plasty)之後阻止再梗阻;阻止由於滲析引起的血小板減少，和肝磷酯引起的血小板減少;和由於人造血管和器官引起的血栓;此外，化合物(Ⅰ)也能抑制由於使用抗癌藥劑而引起的轉移。而且化合物(Ⅰ)抑制細菌對器官的侵染，這樣可用作抗感染藥劑。化合物(Ⅰ)可與如肝磷酯，阿斯匹林(乙醯柳酸)，Warfarin＊那樣的抗血栓，抗凝血藥劑結合使用。此外，化合物(Ⅰ)抑制破骨細胞中的骨耗損，因此可以用於如asteoporosis那樣骨代謝紊亂的預防和處理。
含有化合物(Ⅰ)及其水合物，或它們的鹽的成藥生產經濟上是可行的，例如可加工成口服片劑，塗層片劑，糖衣片，硬的和軟的膠囊劑，溶液，乳劑或懸浮劑，或直腸吸收的栓劑或噴霧劑，也可加工成不經消化道的注射用製劑。
為製備片劑，塗層片劑，糖衣片和硬膠囊劑，活性成分與藥性上惰性的無機或有機輔藥相混合。這種用於片劑，塗層片劑，糖衣片和硬膠囊的輔藥有如乳糖，玉米澱粉或衍生物，滑石，硬脂酸或硬脂酸鹽。對於軟膠束的合適的輔藥是植物油，蠟，脂肪，半圓體和液體。多羥基化合物。但是，如果活性化合物的特點是合適的，那對於軟膠囊，則不需要任何輔助藥。
製備溶液和糖漿的合適的輔藥是水，多羥基化合物，蔗糖，轉化糖和葡萄糖，對於注射用溶液合適的例子有水，醇，多羥基化合物，甘油和植物油，對於栓劑的合適的例子有天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體，液體多羥基化合物。成藥產品還加入包括防腐劑，加溶劑，穩定劑，溼潤劑，乳化劑、增甜劑，著色劑，增香劑，改變滲透壓的鹽類、緩衝劑，包衣劑或抗氧劑。
為控制或阻止前面所述的疾病，活性成分的劑量在很大的範圍裡有很大變化。對於每個特例，應針對個體情況調整到合適的劑量下。一般來說，對於成人口服每天的劑量大約在0.1mg到20mg/kg，最好適用大約是0.5mg到4mg/kg。在本發明的化合物加工成注射用的劑型時，對於成人每天注射的劑量大約是0.01mg到2.0mg/kg，最好選用大約是0.05到0.4mg/kg。
下面的試驗實例和工作實例將要進一步更詳細地闡述本發明，但是它們並沒有意指在任何方面限制本發明。
試驗實例〔1〕〔Ⅰ〕對豚鼠血小板凝集的抑制作用從雄豚鼠用心臟穿刺收集到的血置於3.15%檸檬酸鈉溶液中(1ml溶液，9ml血)。這血在室溫下，在1000g下離心3-5秒鐘，得到血小板富血漿(PRP)，這PRP再在1000g下離心10分鐘這樣得到血小板貧血漿(PPP)。血小板的數目由自動血細胞計數儀計數(Sysmex E2500 Toaiyou-densi＊)PRP的血小板密度用PPP調整到400，000/μl。血小板集聚用一個8-通道集聚儀來測量(NBS HEMA TRACER VI IIiKo Bioscience Inc).PRP(250μl)在37℃下先培養2分鐘，然後加入25ml生理鹽水或各種濃度的試驗化合物，同時加入ADP(使最後的濃度為1μm)，再培養2分鐘。比較對照和試驗藥物的最大集聚比，這樣就可得到抑制比。結果列在〔表1〕-〔表3〕中。
〔Ⅱ〕對人類血小板集聚的抑制作用。
從健康的男性志願者用靜脈穿刺收集到的血置於3.8%檸檬酸鈉溶液中(1ml溶液中加9ml血)。在室溫下將血在1000g下離心3-5秒鐘得到血小板富血漿(PRP)。這PRP進一步在1000g下離心10分鐘，得到血小板貧血漿(PPP)。血小板的數目由自動血細胞計數儀計數(Sysmex E2500，Toaiyou-densi)。PRP的密度由PPP調整到300，000/μl。PRP(250μl)在37℃下預培養2分鐘，然後與25μl生理鹽水和各種不同濃度的試驗藥物，同時加入ADP，(使最後濃度為3μM)，再培養2分鐘。比較對照和試驗藥物的最大集聚比，這樣就可得到抑制比。結果列在〔表1〕-〔表3〕中。
表3
(3)人的纖維蛋白原的生物素化反應人的纖維蛋白原的生物素化反應可通過下述的方法進行。(Ⅰ.F.Charo等，J.Biol Chem.，266，1415(1991)〕。人的纖維蛋白原(Kabi Vitrum AB，Stockholm，Sweden)溶在PBS中並使濃度為5mg/ml溶液在4℃下對1升0.1M NaHCO3-0.1M NaCl(pH8.2)滲析過夜，不溶物用離心除去(100，000xg，30分鐘)，溶液用相同的緩衝液稀釋至濃度為1mg/ml，得到的這種稀釋液被加入粉末的磺基-N-羥基琥珀醯亞胺基生物素(Pierce Chemical Co.，Rockford IL U.S.A)並使最後的濃度為0.2mg/ml，溫和地混合得到生物素的纖維蛋白原。產物對50mM Tris-HCl(pH7.4)-100mM NaCl-0.05%NaN3進行滲析。滲析液供分配施用和貯存在4℃下。
(4)纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa鍵合抑制作用的測定這個實驗使用一個修改的方法，原方法在前面所說的I.F.Charo等人的報告中已有述及。純化了的GPⅡb/Ⅲa用緩衝液A稀釋到濃度為1μg/ml(緩衝液A20mM Tris-HCl，150mM NaCl，1mM CaCl2，0.02%NaN3，pH7.4)。稀釋液加入96個凹井的微量滴定板(MaxiSorpNunc。DenmarK)上，每凹井100μl，在4℃下放置過夜，使GPⅡ/Ⅲa被吸附在微量板上。這板然後吸乾，150μl的緩衝液B加到板上。(緩衝液B35mg/ml BSA，50mM tris-HCl，100mM NaCl，2mM CaCl2，0.02%NaN3，pH7.4)30℃下封鎖2小時。平板每次用250μl緩衝液C洗滌兩次。(緩衝液C1mg/ml BSA，50mM Tris-HCl，100mM NaCl，2mM CaCl2，pH7.4)。含有生物素化的纖維蛋白原(1nM＝330ng/nl)和一個拮抗藥的100μl緩衝液C加到板上，並在30℃下保持3小時或室溫下過夜，然後每次用250μl緩衝液C洗兩次，加入100μl抗生物素鹼性磷酸酯酶結合物。(Sigma Cuemical Co St Louis，Mo.U.S.A.;用緩衝液C稀釋的200倍稀釋液)。反應在30℃下進行1小時，板每次用250μl緩衝液C洗兩次，然後加入100μl對硝基苯基磷酸酯溶液(鹼性磷酸酯顯色桶，Bio-Rad Laboratories，Richmond CA，U.S.A)反應在室溫下進行，一直到在405nm處的吸收到達1.0到1.2(1到3小時)，然後加入4M NaOH停止反應。在405nm處的吸收可用Titerteck Multiscan MC(Flow Laboratories，Fin-land)來測定。附帶，DMSO在測定中顯示了抑制作用。DMSO是稀釋到0.1%的濃度或更低的濃度。
沒有加入生物素化了的纖維蛋白原的吸收假定為0%，和加入生物素-纖維蛋白原但沒有加入抑制劑得到的吸收則為100%，那末顯示50%吸收的抑制劑的濃度即定義為IC50。
實際上，初步測定先用10一倍的稀釋系列，然後為得到IC50使用3倍的稀釋系列。從對一個稀釋滲液的加倍測定，確定IC50。其結果列在〔表4〕內。
表4化合物的製備例號 纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa鍵合的抑制作用 (IC50;nM)5 206 468 189 7310 4.812 1016 3222 2332 1537 7.938 2139 1.045 8.146 2.547 1848 1550 2154 6.155 0.4257 2059 0.4960 0.9163 8.965 9866 0.2069 1971 0.9276 1.077 45.080 0.8981 37.084 1.085 32.087 1.688 2.389 3.6
根據上述結果，本發明的化合物作為GPⅡb/Ⅲa的拮抗劑抑制纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa鍵合的抑制濃度是相當地低。
製備例1N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁基酯在室溫及30分鐘時間內，於攪拌下向20g氨基乙醛二乙基乙縮醛，28g碳酸鉀和100ml二甲基甲醯胺的混合物中滴加入15g氯乙酸的叔丁基酯。在同一溫度下，反應混合物攪拌12小時，然後用乙醚稀釋，繼之用水洗。醚層用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮得到一粗產物。此粗產物經矽膠柱色層純化，用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作洗脫劑，得到16.8g無色油狀標題化合物C12H25NO4(247.33)的元素分析計算值C，58.27;H，10.19;N，5.66測定值C，58.01;H，10.33;N，5.46製備例2N-(N-苄基氧基羰基-O4-叔丁基-L-天冬氨醯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁基酯向6.8gN-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁基酯，8.1g N-苄基氧基羰基-L-天冬氨酸-β-t-丁基酯和50ml二甲基甲醯胺的混合物中加入5.5g二乙基氰基磷酸酯，然後在0℃之下於5分鐘內再加入2.8g三乙基胺。混合物在同一溫度下攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌12小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，再用水洗。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮得到一個粗產物。此粗產物經矽膠柱層析純化，用正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作洗脫劑得到6.9g一個無色油狀標題化合物。
比旋光度〔α〕23D-20.9°(C＝0.89，MeOH)C28H44N2O9(522.66)的元素分析計算值C，60.85;H，8.02;N，5.07測定值C，60.59;H，8.25;N，4.88製備例3(S)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-叔丁基酯鹽酸化物在500ml甲苯中溶入11gN-(N-苄基氧基羰基-O4-叔丁基-L-天冬氨醯基)-N-2，2-二乙氧基-乙基)甘氨酸叔丁基酯和380mg P-甲苯磺酸。溶液在通氮保護下於50℃水溶液中攪拌1小時後靜置冷卻，然後用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓濃縮。將濃縮物溶於300ml甲醇中，再加入1.0g10%碳鈀催化劑和3.5ml4N的鹽酸-二氧六環溶液。反應混合物在氫氣流下強烈攪拌7小時。除去催化劑，溶液經減壓濃縮得到4.8g無色油狀的標題化合物。此產物經乙醚處理得到無定形粉狀物。
比旋光度〔α〕23D-11.9°(C＝1.0 MeOH)C16H28N2O5·HCl(364.87)的元素分析計算值C，52.67;H，8.01;N，7.68測定值C，52.51;H，8.19;N，7.81製備例4(S)-4-甘氨醯-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二叔丁基酯氯化物在0℃和攪拌之下向3.7g(S)-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二叔丁基酯鹽酸化物，3.3gN-苄基氧基羰基甘氨酸和10ml二甲基甲醯胺混合物中滴加入3.1g二乙基氰基磷酸酯，然後在10分鐘內再加入3.2g三乙基胺。反應混合物在同一溫度下攪拌1小時，然後在室溫下再攪拌3小時。反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥後濃縮得到一個粗產物。將此粗產物溶在30ml甲醇中，再加入1g10%碳鈀催化劑和1.8ml4N HCl-二氧六環溶液。在氫氣流下反應混合物於室溫下攪拌1小時。除去催化劑，反應混合物經減壓濃縮得到2.6g無色油狀標題化合物。此產物經乙醚處理得到無色粉狀物。
比旋光度〔α〕23D+79.7°(C＝1.1，MeOH)C18H31N3O6.HCl(421.92)的元素分析計算值C，51.24;H，7.64;N，9.96測定值C，50.99，H，7.64;N，9.88製備例5(S)-4-(反式-4-胍基乙基環己基羰基甘氨醯)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸鹽酸化物向285mg反式-4-胍基甲基環己烷羧酸鹽酸化物，215mgN-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亞胺和2ml二甲基甲醯胺的混合物中加入310mg二環己基碳化二亞胺。混合物在0℃下攪拌1小時，繼之在室溫下再攪拌2小時。濾去不溶物，用冰冷卻濾液。加入500mg(S)-4-甘氨醯-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二叔丁基酯鹽酸化物，然後再加入120mg三乙基胺。反應混合物在同樣溫度下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物得到一粗產物，將其溶於二氯甲烷中。在0℃下加入3ml三氟醋酸。混合物在同樣溫度下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌1小時，繼之減壓濃縮。將濃縮物溶在10ml1N HCl-二氧六環中。溶液在室溫下靜置1小時，然後減壓濃縮。重複此步驟得到一粗產物，此粗產物經C18-ODS柱層析純化，用水和乙腈(97∶3)混合液作為洗脫劑，相關的柱端流出部分經冷凍乾燥得到200mg無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度〔α〕23D+65.8℃(C＝0.25，MeOH)C19H20N6O7.HCl(490.94)的元素分析計算值C，46.48;H，6.36;N，17.12測定值C，46.19;H，6.60;N，17.02採用與在製備例5中基本上相同的方法步驟可以合成下面的化合物。
製備例11(S)-4-(N-甲基甘氨醯)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-叔丁基酯鹽酸化物將1.3g(S)-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二叔丁基酯鹽酸化物和1.1gN-苄基氧基羰基肌氨酸的混合物按與製備例4中基本上相同的步驟可得到700mg呈無定形粉狀的標題化合物。
C19H33N3O0.HCl(435.95)的元素分析計算值C，52.35;H，7.86;N，9.64測定值C，52.29;H，7.93;N，9.35
製備例12(S)-4-〔〔N-(反式-4-胍基甲基環己基羰基)〕-N-甲基甘氨醯基〕-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸鹽酸化物(S)-4(N-甲基甘氨醯基)-2-氧哌嗪-1，3-二乙酸二-叔丁基酯鹽酸化物500mg，按與製備例5中基本上相同的步驟可得到220mg無定形粉狀標題化合物。
比旋光度〔α〕23D+51.2°(C＝0.25，MeOH)C20H32N6O7.HCl(504.77)的元素分析計算值Calcd.C，47.57，H，6.59;N，16.64測定值FoundC，47.50;H，6.88;N，16.48製備例13N-(N-苄基氧基羰基-L-苯基丙氨醯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨醯叔丁基酯將11.0gN-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨醯叔丁基酯，13.3gN-苄基氧基羰基-L-苯基丙氨醯和50ml二甲基甲醯胺的混合物冷卻至0℃，滴加入9.4g二乙基氰基磷酸酯，然後再滴加入5.9g三乙基胺。反應混合物在同樣溫度下攪拌1小時，繼之在室溫下攪拌5小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，再倒入冰水中。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥，再減壓濃縮得到一粗產物。此粗產物經矽膠柱層析純化，用正己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作洗脫劑，得到20.0g油狀標題化合物。
比旋光度〔α〕23D-11.1°(C＝1.1，MeOH)C29H40N2O7(528.64)的元素分析
計算值C，65.89;H，7.63;N，5.30測定值C，65.79;H，7.61;N，5.30製備例14(S)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁基酯鹽酸化物將N-(N-苄基氧基羰基-L-苯基丙氨醯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨醯叔丁基酯(9.0g)按製備例3中的方法步驟得到4.3g標題化合物，呈稜晶狀，熔點206-208℃(用乙醇重結晶)。
比旋光度〔α〕23D-93.2°(C＝0.95，MeOH)C17H24N2O3.HCl(340.85)的元素分析計算值C，59.91;H，7.39;N，8.22測定值C，59.89;H，7.44;N，8.23製備例15(S)-3-苄基-4-甘氨醯-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁基酯鹽酸化物在20ml乙腈中溶入2.45gN-苄基氧基羰基甘氨醯。在0℃下向此溶液中加入1.3g二環己基碳化二亞胺。反應混合物在同樣溫度下攪拌1小時，繼之在室溫下攪拌2小時。濾除不溶物。向濾液中加入1.0g(S)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁基酯鹽酸化物，35mg4-二甲基氨基吡啶和1.1g三乙基胺。反應混合物攪拌48小時後減壓濃縮。濃縮物溶於二氯甲烷中，再先用5%硫酸氫鉀水溶液，繼之用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌。二氯甲烷層用硫酸鎂乾燥，繼之減壓蒸餾得到一粗產物。將此粗產物溶在30ml甲醇中，再加入100mg10%碳鈀催化劑和4N HCl-二氧六環溶液。在氫氣流下反應混合物在室溫下攪拌1小時。濾去催化劑，濾液經減壓濃縮得到400mg無色油狀標題化合物。用乙醚處理此產物得到無定形粉狀物。
C19H27N3O4.HCl(397.90)的元素分析計算值C，57.35;H，7.09;N，10.56測定值C，57.17;H，7.13;N，10.45製備例16(S)-3-苄基-4-(反式-4-胍基甲基環己基羰基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物(S)-3-苄基-4-甘氨醯-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁基酯(500mg)按製備例5中的步驟可得到235mg無定形粉狀標題化合物。
比旋光度〔α〕23D+68.7°(C＝0.35，MeOH)C24H34N6O5.HCl(523.03)的元素分析計算值C，55.11;H，6.74;N，16.07測定值C，55.01;H，6.98;N，15.79製備例17N-(N-叔丁氧基羰基-O4-苄基-L-天冬氨醯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁基酯N-(二乙氧基乙基甘氨酸叔丁基酯(16.6g)和N-t-丁氧基羰基-L-天冬氨酸-β-苄基酯(21.7g)按製備例2中的步驟得到22g無色油狀標題化合物。
比旋光度〔α〕23D-18.9°(C＝0.30，MeOH)C28H44N2O9(552.66)的元素分析計算值C，60.85;H，8.02;N，5.07測定值C，60.81;H，8.19;N，4.95製備例18(S)-4-叔丁氧基羰基-1-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸N-(N-叔丁氧基羰基-O4-苄基-L-天冬氨醯基)-N-(2，3-二乙氧基乙基)甘氨酸丁基酯(15g)按製備例3中相同的步驟得到7.4g一個無色油狀標題化合物。
C17H28N2O7(372.42)的元素分析計算值C，54.83;H，7.58;N，7.52測定值C，54.69;H，7.87;N，7.41製備例19(S)-3-氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物將3.0g(S)-4-叔丁氧基羰基-1-叔丁氧基羰基-甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸，1.2gN-羥基琥珀醯亞胺和50ml二氧六環的混合物冷卻至0℃，加入2.5g二環己基碳化二亞胺。混合物在同樣溫度下攪拌小時，繼之在室溫下攪拌1小時，然後濾去不溶物。在強烈攪拌下，向上面的混合物中滴加入10ml25%氨水溶液和50ml二氧六環，上面的活性酯溶液製備過程為5分鐘。減壓濃縮反應混合物。將濃縮物溶於二氯甲烷中，用水洗滌。二氯甲烷層用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮得到一個油狀產物。將此油狀物溶在30ml三氟醋酸中。讓溶液在室溫下靜置1小時，然後蒸發至幹。殘渣溶在4N HCl-二氧六環中，靜置1小時，繼之減壓濃縮。重複此過程得到1.1g無色油狀標題化合物。此產物用乙醚處理得到無定形粉狀物。
C8H13N3O4.HCl(251.67)的元素分析計算值C，38.18;H，5.61;N，16.70測定值C，38.01;H，5.78;N，16.40製備例20(S)-3-氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯鹽酸化物在強烈攪拌下，向1.8g(S)-3-氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物，3.0g碳酸鈉，20ml二氧六環和20ml水的混合物中加入2.0g二叔丁基碳酸氫酯。混合物在0℃下強烈攪拌2小時。反應混合物濃縮至原體積的一半。用乙醚洗滌濃縮物後加入20ml 10%硫酸氫鉀水溶液，繼之用二氯甲烷萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮得到一油狀產物。將油狀物溶在10ml二甲基甲醯胺中，再加入720mg碳酸氫鉀和1.0g苄基溴。混合物在室溫下攪拌12小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水洗滌，再用無水硫酸鎂乾燥，繼之減壓濃縮得到一粗產物。將此粗產物溶在30ml2N HCl-乙酸乙酯中，然後溶液在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物得到一油狀產物。用乙醚處理後得到1.0g無定形粉狀標題化合物。
比旋光度〔α〕23D-8.4°(C＝0.94，MeOH)C15H19N3O4.HCl的元素分析計算值C，52.71;H，5.90;N，12.29測定值C，52.55;H，6.02;N，12.06製備例21(S)-3-氨基甲醯基甲基-4-甘氨醯-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯鹽酸化物在10ml乙腈中溶入1.4gN-叔丁氧基羰基甘氨酸。在0℃下向此溶液中加入890mg二環己基碳化二亞胺。在同樣的溫度下，混合物攪拌1小時，然後在室溫下再攪拌3小時。濾除不溶性物質。向濾液中加入900mg(S)-3-氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯鹽酸化物，1.1g三乙基胺和30mg4-二甲基氨基吡啶。混合物在室溫下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物。濃縮物溶在二氯甲烷中，先用5%硫酸氫鉀水溶液洗滌此溶液，再用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌，繼之減壓濃縮得到一油狀產物。將此油狀物溶在10ml 2N HCl-二氧六環中，在室溫下靜置1小時。減壓濃縮反應混合物，再用乙醚處理得到470mg無定形粉狀的標題化合物。
C17H22N4O5.HCl(398.85)的元素分析計算值C，51.19;H，5.81;N，14.05測定值C，51.12;H，5.99;N，14.21
製備例22(S)-3-氨基甲醯基甲基-4-(反式-4-胍基甲基環己基羰基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物向177mg反式-4-胍基甲基環己烷羧酸鹽酸化合物，135mgN-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亞胺和2ml二甲基甲醯胺加入200mg二環己基碳化亞胺。在0℃下混合物攪拌1小時，然後在室溫下再攪拌2小時。濾除不溶物。在0℃下向濾液中加入300mg(S)-3-氨基甲醯基甲基-4-甘氨醯-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯和100mg三乙基胺。混合物在同樣的溫度下攪拌1小時，然後在室溫下再攪拌1小時，繼之減壓濃縮得到一粗產物。將粗產物溶在30ml甲醇中，加入100mg10%碳鈀催化劑。在氫氣流下，混合物攪拌1小時。濾除催化劑，減壓濃縮濾液得到一粗產物。此粗產物經C18-ODS柱層析純化，用水和乙腈(97∶3)的混合液作洗脫劑。收集有關的柱端流出部分，並冷凍乾燥得到180mg無定形粉狀標題化合物。
比旋光度〔α〕23D+78.6°(C＝0.25，MtOH)C19H31N7O6.HCl(507.97)的元素分析計算值C，44.93;H，6.75;N，19.30測定值C，44.79;H，7.04;N，19.55製備例23(S)-3-苄基氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物在0℃下向8.6g(S)-4-t-丁氧基羰基-1-t-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸，2.5g苄醇，50mg4-二甲基氨基吡啶和30ml二氯甲烷的混合物中加入6.2g二環己基碳化二亞胺。混合物攪拌1小時。濾除不溶物。向濾液中加入30ml三氟醋酸，混合物放置1小時。減壓濃縮反應混合物。將濃縮物溶在4N的HCl-乙酸乙酯溶液中，溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後蒸餾至幹。重複此過程得到一粗產物，用乙醚處理此粗產物得到3.7g無定形粉狀的標題化合物。
C15H18N2O5.HCl(342.78)的元素分析計算值C，52.56;H，5.59;N，8.17測定值C，52.37;H，5.70;N，8.00製備例24(S)-1-氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸苄基酯鹽酸化物(S)-3-苄基氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物(7.5g)和碳酸氫鈉(4.2g)溶在50ml二氧六環和50ml水的混合液中。在0℃下向此溶液中加入5.5g二-t-丁基重碳酸酯，混合物強烈攪拌1小時。將反應混合物濃縮至它原體積的一半，用乙醚洗滌，然後再加入30ml10%硫酸氫鉀水溶液，繼之用二氯甲烷萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥，繼之濃縮得到一粗產物。此粗產物在50ml二氧六環中。向此溶液中加入2.6gN-羥基琥珀醯亞胺，然後再加入5.2g二環己基碳化二亞胺。混合物在室溫下攪拌1小時。濾去不溶物。向濾液中加入10ml 25%氨水，強烈攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物1小時。濃縮物溶在二氯甲烷中，溶液用水洗滌。二氯甲烷相用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮蒸餾得到一油狀產物。將此油狀物溶於2N HCl-二氧六環中，攪拌1小時。反應混合物在減壓下蒸發至幹得到一粗產物，此粗產物用乙醇重結晶得到2.0g無色稜晶狀的標題化合物，熔點201-202℃。
比旋光度〔α〕D23-16.8°(C＝1.8，MeOH)C15H19N3O4.H2O(359.81)的元素分析計算值C，50.07;H，6.16;N，11.68測定值C，50.33;H，6.16;N，11.39製備例25(S)-1-氨基甲醯基甲基-4-甘氨醯-2-氧代哌嗪-3-乙酸苄基酯鹽酸化物(S)-1-氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸苄基酯鹽酸化物(900mg)按製備例21的步驟得到520mg呈無定形粉狀的標題化合物。
C17H22N4O5.HCl(398.85)的元素分析計算值C，51.19;H，5.81;N，14.05測定值C，51.07;H，6.03;N，14.05製備例26(S)-1-氨基甲醯基甲基-4-(反式-4-胍基-甲基環己基羰基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-3-乙酸鹽酸化物(S)-1-氨基甲醯基甲基-4-甘氨醯基-2-氧代哌嗪-3-乙酸苄基酯鹽酸化物(500mg)按在製備例22中基本相同的步驟可得到210mg呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度〔α〕23D+83.1°(C＝0.28，MeOH)C19H31N7O6.HCl.1/2H2O(498.97)的元素分析計算值C，45.74;H，6.67;N，19.65測定值C，45.43;H，6.45;N，19.35製備例27N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸苄基酯在室溫並攪拌之下在30分鐘內，向10g氨基乙醛二乙酸乙酯，14g碳酸鉀和50ml二甲基甲醯胺中滴加13.8g氯乙酸的苄基酯。混合物攪拌12小時。反應混合物用醚稀釋，經水洗滌後用無水硫酸鎂乾燥，繼之減壓蒸餾濃縮，濃縮物經矽膠柱層析純化，用正己烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物作洗脫劑得到12.3g無色油狀標題化合物。
C15H23NO4(281.35)的元素分析計算值C，64.04;H，8.24;N，4.98測定值C，64.01;H，8.33;N，5.17製備例28(N)-(U-t-丁氧基羰基-O5-苄基-L-谷醯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸苄基酯N-(2，2-二氧基乙基)甘氨酸苄基酯(7.0g)和t-丁氧基羰基-L-穀氨酸-γ-苄基酯(8.4g)按製備例2中基本相同的步驟得到5.5g呈無色油狀的標題化合物。
比旋光度〔α〕23D-19.2°(C＝0.60，MeOH)C32H44N2O9(600.71)的元素分析計算值C，63.98;H，7.38;N，4.66測定值C，64.12;H，7.50;N，4.38製備例29(S)-4-t-丁氧基羰基-1-羧基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸N-(N-t-丁氧基羰基-O5-苄基-L-谷醯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸苄基酯(5.5g)按在製備例3中基本相同的步驟可得到一個呈油狀的標題化合物。
C14H22N2O7(330.34)的元素分析計算值C，50.90;H，6.71;N，8.48測定值C，50.67;H，6.72;N，8.53.
製備例30(S)-1-苄基氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯鹽酸化物3.0g(S)-4-t-丁氧基羰基-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸，3.4g苄溴，3.0g碳酸氫鉀和15ml二甲基甲醯胺在室溫下攪拌5小時。反應混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到一個粗產物。將此粗產物溶在2N HCl-乙酸乙酯溶液中。溶液在室溫下放置1小時。反應混合物蒸發至幹，殘渣用乙醚處理後得到2.9g呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度〔α〕23D-15.0°(C＝0.77，MeOH)C23H20N2O5.HCl(446.93)的元素分析計算值C，61.81;H，6.09;N，6.27測定值C，61.72;H，6.35;N，6.51製備例31(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨醯基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯鹽酸化物(S)-1-苄基氧基羰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯鹽酸化物(1.7g)按在製備例21中基本相同的步驟可得到490g呈無定形粉狀的標題化合物。
C25H29N3O6.HCl(503.98)的元素分析計算值C，59.58;H，6.00;N，8.34測定值C，59.46;H，6.23;N，8.33製備例32(S)-1-羧甲基-4-(反式-4-胍基甲基環己基羰基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-3-丙酸鹽酸化物(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨醯基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯鹽酸化物(490mg)按在製備例22中基本相同的步驟可得到220mg標題化合物，呈無定形粉狀物。
比旋光度〔α〕23D+50.5°(C＝0.25，MeOH)
C20H32N6O7.HCl.5/2H2O(550.01)的元素分析計算值C，43.68;H，6.96;N，15.28測定值C，43.81;H，6.95;N，15.37製備例332-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯鹽酸化物向100ml水，100ml溶有13.7g2-氧代哌嗪鹽酸化物的二氧六環和16.8g碳酸氫鈉的混合物中加入22.0g二-t-丁基重碳酸酯，在0℃下強烈攪拌混合物3小時。將反應混合物濃縮到它原體積的一半，再用二氯甲烷萃取。萃取液用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到一個粗產物。將此粗產物溶在50ml乙腈中，再加入18.5g氯乙酸苄基酯和16.0g氟化銫。在50℃下攪拌混合物2小時，然後放置讓其冷卻。再將反應混合物蒸發至幹，殘渣溶於二氯甲烷中，用乙醚洗滌。二氯甲烷層用無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，得到一粗產物。此粗產物溶在2N HCl-二氧六環中。溶液在室溫下放置2小時。通過過濾收集生成的結晶，用乙醇重結晶得到9.9g呈無色稜晶狀的標題化合物，熔點165℃。
C13H16N2O3.HCl(284.74)的元素分析計算值C，54.84;H，6.02;N，9.84測定值C，54.97;H，5.81;N，9.88製備例344-甘氨醯-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯鹽酸化物2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯鹽酸化物(2g)按製備例21中基本相同的步驟可得到1.2g呈無定形粉狀的標題化合物。
C15H18N3O4.HCl(341.79)的元素分析計算值C，52.71;H，5.90;N，12.29測定值C，52.50;H，6.11;N，12.58製備例354-(反式-4-胍基甲基環己基羰基甘氨醯)-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物4-甘氨醯-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯鹽酸化物(450mg)按在製備例22中基本相同的步驟得到190mg呈無定形粉狀物的標題化合物。
C17H28N6O5. 1/2 H2O(441.91)的元素分析計算值C，46.21;H，6.84;N，19.02測定值C，46.41;H，7.19;N，18.79製備例364-L-苯基丙氨醯-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯鹽酸化物2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯鹽酸化物(2g)和N-t-丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸(5.6g)按在製備例21中基本相同的步驟可得到1.5g呈無定形粉狀的標題化合物。
C22H25N3O4.HCl(431.92)的元素分析計算值C，61.18;H，6.07;N，9.73測定值C，60.90;H，6.27;N，9.70
製備例374-(反式-4-胍基甲基環己基羰基-L-苯基丙氨醯基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物4-L-苯基丙氨醯基-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯鹽酸化物(400mg)按在製備例22中基本相同的步驟可得到97mg呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度〔α〕23D+3.3(C＝0.25，MeOH)C24H34N6O5.HCl.3/2H2O(550.05)的元素分析計算值C，52.41;H，6.96;N，15.28測定值C，52.64;H，7.20;N，15.27製備例38(S)-4-(1-脒基哌啶-4-基羰基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸鹽酸化物按製備例5中基本相同的步驟，將(S)-4-甘氨醯-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯與N-脒基哌啶-4-羧酸鹽酸化物縮合得到無定形粉狀物。
C17H26N6O7.HCl(462.89)的元素分析計算值C，44.11;H，5.88;N，18.16測定值C，43.84;H，6.02;N，18.10製備例39(S)-4-(4-脒基苄醯基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸向320mg 4-脒基苯甲酸鹽酸化物，286mgN-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亞胺和5ml二甲基甲醯胺加入412mg二環己基碳化二亞胺。混合物在0℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌2小時。濾去不溶物，濾液用冰冷卻，然後加入500mg(S)-4-甘氨醯基-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯鹽酸化物，再加入150mg三乙基胺。在同樣溫度範圍混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物得到一油狀產物，將此油狀物溶於5ml二氯甲烷中。於0℃下向此溶液中加入5ml三氟醋酸，然後升至室溫，攪拌1小時。反應混合物被濃縮得到一粗產物，將此粗產物用1N HCl轉化成鹽酸化物，繼之用C18-ODS柱純化，用水∶乙腈(98∶2)作洗脫劑。冷凍乾燥洗脫液得到200mg呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度〔α〕23D+83.0°(C＝0.995，H2O)。
C18H21N5O7.HCl.2H2O的元素分析計算值C，43.95;H，5.33;N，14.24測定值C，44.26;H，5.37;N，13.90將上面得到的3.9g鹽酸化物溶在50ml水中。溶液Amberlite XAD-2柱層析純化，用10%乙腈水溶液作洗脫劑，將需收集的部分經冷凍乾燥得到無色粉狀的(S)-4-(4-脒基苄醯基甘氨醯)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸。將此產物(1.13g)溶在10ml水中，再加入30ml乙醇，混合物靜置。通過過濾收集反應生成的沉澱物得到0.46g(S)-4-(4-脒基苄醯基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-1，3-乙酸，呈無色結晶，熔點254至258℃(分解)。
比旋光度〔α〕20D+90.1°(C＝0.995，H2O)。
C18H21N5O7. 1/2 H2O的元素分析計算值C，50.47;H，5.18;N，16.35測定值C，50.11;H，5.19;N，16.13按製備例39中基本相同的方法可合成下列化合物。
製備例46(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄基甘氨醯基〕-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸三氟乙酸酯在3ml二甲基甲醯胺中溶入292mg4-(2-t-丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸和500mg在製備例4中得到的(S)-4-甘氨醯基-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸-二-t-丁基酯鹽酸化物。溶液用冰冷卻，先滴加入330mg二乙基氰基磷酸酯，再滴加入303mg三乙基胺。反應混合物攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，再倒入至冰水中。用5%的硫酸氫鉀水溶液和一個飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，再用無水硫酸鎂乾燥，繼之減壓濃縮。將濃縮物溶在5ml二氯甲烷中，在0℃下向其中滴加入5ml三氟醋酸。將反應混合物升至室溫並攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物得到一粗產物，此粗產物經C18-ODS(H2O∶乙腈＝97∶3)純化，冷凍乾燥洗脫液得到350mg的無定形標題化合物。
比旋光度〔α〕23D+88.7°(C＝0.2，H2O)C19H24N4O7.CF3CO2H的元素分析計算值C，47.19;H，4.71;N，10.48測定值C，47.01;H，4.99;N，10.45用與製備例46中基本相同的步驟可以合成下列化合物。
製備例494-(N-苄基氧基羰基-L-脯氨醯基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯在20ml二甲基甲醯胺中溶入1.25g苄甲醯基氧基-L-脯氨酸。將溶液冷卻至-10℃，然後加入光氣氯化亞胺，混合物攪拌2小時。向混合物中滴加入5ml含有1.8g在製備例3中合成的(S)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯的二甲基甲醯胺，然後再加入2ml三乙基胺。混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，再倒入冰水中。用5%的硫酸氫鉀水溶液和飽和的硫酸氫鈉水溶液洗滌有機相。用無水硫酸鎂乾燥有機相後減壓濃縮得到一粗產物。此粗產物經矽膠柱層析(乙酸乙酯作洗脫劑)純化，得到1.0g呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]23D+41.0°(C＝1.0，MeOH)C29H41N3O8的元素分析計算值C，62.24;H，7.38;N，7.51測定值C，62.01;H，7.59;N，7.50製備例504-(4-胍基苄基脯氨基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸鹽酸化物560mg4-(N-苄基氧基羰基)-L-脯氨醯基-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯和含100mg10%碳鈀催化劑的10ml甲醇的混合液在氫氣流下。於室溫下攪拌1小時。除去催化劑，濃縮濾液。將得到的油狀產物溶在2ml二甲基甲醯胺中。向此溶液中先加入216mg4-胍基苯甲酸鹽酸化物，180mg N-羥基-5-降冰法烯-2，3-二羧基亞胺，然後再加入206mg二環己基碳化二亞胺。混合物攪拌1小時。濾去不溶物，濃縮濾液得到一個油狀產物。將此油狀物溶在10ml三氟醋酸中，讓溶液在室溫下放置1小時。濃縮反應混合物得到一粗產物。用1N HCl將其轉化為鹽酸化物，再經C18-ODS柱層析(水-乙腈＝95∶5作洗脫劑)純化。洗脫液經冷凍乾燥得到210mg呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]23D+24.6°(C＝0.2，H2O).
C21H26N6O7.H2O的元素分析計算值C，49.37;H，5.33;N，16.45測定值C，49.35;H，5.29;N，16.54製備例514-(4-胍基苄基肌氨醯基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸鹽酸化物在0℃向含有800mg在製備例11中得到的4-肌氨醯基-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯和300mg三乙基胺的5ml二甲基甲醯胺中於5分鐘內滴加含400mg4-胍基氯化苄醯基的鹽酸化物的1ml二甲基甲醯胺。減壓濃縮反應混合物得到一油狀產物。將此油狀物溶於5ml三氟醋酸中，放置1小時。減壓濃縮反應混合物得到一粗產物，將此粗產物用1N HCl處理轉化成鹽酸化物，繼之經C18-ODS柱(水-乙腈＝97∶3作洗脫劑)純化。洗脫液經冷凍乾燥得到250mg呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]23D+61.5°(C＝0.3，H2O).
C19H24N6O7.HCl的元素分析計算值C，47.06;H，5.20;N，17.33測定值C，47.29;H，5.25;N，17.09製備例52N-(2，2-二乙氧基乙基)-L-苯基丙氨酸t-丁基酯2.58gL-苯基丙氨酸t-丁基酯鹽酸化物，2.76g碳酸鉀，0.1g碘化鈉，2.2g2-溴-1.1-二乙氧基乙烷和30mlN，N-二甲基甲醯胺的混合物於100℃下攪拌24小時。反應混合物倒入冰水中，用己烷萃取。用水洗有機相後用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。濃縮物用矽膠柱層析(洗脫劑∶乙酸乙酯-己烷＝1∶4→1∶2)純化得到2.2g呈灰黃色油狀物的標題化合物。
比旋光度[α]23D+10.0°(C＝1.045，製備例53(S，S)-2-〔3-t-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-苄基乙酸t-丁基草酸酯在製備例52中得到的N-(2，2，二乙氧基乙基)-L-苯基丙氨酸t-丁基酯按與製備例52中基本相同的方式與N-苄醯基氧基-L-天冬氨酸t-丁基酯縮合。縮合產物按製備例3中基本相同的方式關環並還原得到草酸酯。它在乙酸乙酯中重結晶得到無色結晶狀標題化合物。熔點180-181℃(分解。
比旋光度[α]20D-68.3°(C＝0.205，MeOH)
C25H36N2O9的元素分析計算值C，59.04;H，7.13;N，5.51測定值C，58.93;H，7.08;N，5.51製備例54(S，S)-2-〔4-(4-脒基苄基甘氨醯基)-3-羧甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-苄基乙酸鹽酸化物在室溫下向含有420mg苄醯基氧基甘氨酸的5ml二甲基甲醯胺中加入210ml二環己基碳化二丙胺。混合物攪拌1小時。濾去不溶物。向濾液中加入在製備如53中得到的(S，S)-2-〔3-t-丁氧基-羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-苄基乙酸t-丁基酯420mg和500mg三乙基胺。混合物在室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物後用先用5%硫酸氫鉀水溶液，然後用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌，繼之用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮得到一油狀產物。將此油狀物溶在10ml甲醇中，加入10%碳鈀催化劑。在氫氣流與室溫下混合物攪拌1小時。濾去結晶，濃縮濾液得到一油狀產物。此油狀產物與200mg4-脒基苯甲酸鹽酸化物按製備例39中基本相同的步驟得到100mg呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]23D-30.9°(C＝0.2，H2O)C25H27N5O7，HCl的元素分析計算值C，55.00;H，5.17;N，12.83測定值C，54.72 H，5.47;N，12.86
製備例554-(4-脒基苄基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸4-脒基苯甲酸鹽酸化物(200mg)和在製備例34中得到的4-甘氨醯-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯340mg按製備例22中基本相同的步驟反應得到150mg呈無色晶狀的標題化合物，其熔點255℃(分解)。
C16H19N5O5.3/2H2O的元素分析計算值C，49.48;H，5.71;N，18.03測定值C，49.57;H，5.51;N，17.78製造例56(S)-4-甘氨醯基-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸-t-丁基酯鹽酸化物將4.1gN-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨醯甲基酯和6.4gN-苄基氧基羰基-L-天冬氨酸-β-t-丁基酯按製備例2，3和4中基本相同的步驟可得到2.9g呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]23D+89.7°(C＝0.2，MeOH).
C15H25N3O6.HCl的元素分析計算值C，47.43;H，6.90;N，11.06測定值C，47.45;H，7.13;N，10.88製備例57(S)-4-(4-脒基苄基甘氨醯基)-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸鹽酸化物將在製備例56中得到的380mg(S)-4-甘氨醯基-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸-t-丁基酯與200mg4-脒基苯甲酸按與製備例39基本相同的步驟可得到210mg呈無定性粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]23D+91.4°(C＝0.2，H2O).
C19H23N5O7.HCl.1/2H2O的元素分析計算值C，47.65;H，5.26;N，14.62測定值C，47.82;H，5.32;N，14.53製備例58(S)-4-(N-苄基氧基羰基甘氨醯基)-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸-t-丁基酯在室溫下向含1.9g(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸t-丁基酯的30ml二氯甲烷和2.2gN-苄基氧基羰基-L-天冬氨酸-β-甲酯中加入1.9g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物混合物攪拌1小時。反應混合物先用5%硫酸氫鉀水溶液，然後用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鎂乾燥，繼之減壓濃縮。得到的油狀產物溶在200ml甲苯中。並加入190mgP-甲苯磺酸。混合物在50℃下攪拌1小時。用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物，經無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸餾。將得到的油狀產物溶在30ml二甲基甲醯胺中。向溶液中加入1.6g苄基羰基甘氨酸，然後再加入1.9g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物。混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物先用5%硫酸氫鉀水溶液，然後用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌，繼之用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾得到一粗產物。此粗產物經矽膠柱層析(用乙酸乙酯用洗脫劑)得到2.4g呈無色粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]23D+75.7°(C＝1.0，MeOH).
製備例59(S)-4-(4-脒基苄醯基甘氨醯基)-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物在10ml甲醇中溶入由製備例58得到的480ml(S)-4-(N-苄基氧基羰基甘氨醯基)-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯。向此溶液中加入10%的碳鈀催化劑100mg，混合物在氫氣流與室溫下攪拌1小時。濾除結晶，濃縮濾液得到一油狀產物，將此產物溶在5ml二甲基甲醯胺中。向溶液中加入200mg4-脒基苯甲酸鹽酸化物，然後用加入200mg(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸化物。混合物在室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，先用5%硫酸氫鉀水溶液，然後再用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌，繼之用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮得到一油狀產物。將此油狀產物溶在5ml二氯甲烷中。向此溶液中加入5ml三氟醋酸，混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物得到一粗產物，此粗產物用1N HCl處理使其轉化為鹽酸化物，繼之用C18-ODS柱純化得到一無色粉狀的標題化合物250mg。
比旋光度[α]23D+90.0°(C＝0.2，H2O)
C19H23N5O7.HCL的元素分析計算值C，48.57;H，5.15;N，14.90測定值C，48.71;H，5.45;N，14.70製備例60(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄醯基甘氨醯基〕-3-甲氧基羰基-甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物在10ml甲醇中溶入由製備例58得到的500mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基甘氨醯基)-3-甲氧基羰基-甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯。向此溶液中加入100mg10%的碳鈀催化劑。混合物在室溫下攪拌1小時。濾除催化劑，濃縮濾液得到一油狀產物。將此油狀產物溶在5ml二甲基甲醯胺中，並加入290mg4-(2-t-丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸。混合物用冰冷卻，先加入240mg二乙基氰基磷酸酯，然後加入300mg三乙基胺。混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物後先用5%的硫酸氫鉀水溶液洗滌，然後用10%的碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。得到的油狀產物溶於5ml二氯甲烷中。混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物得到一粗產物，用1N HCl處理使其轉化為鹽酸化物，繼之用C18-ODS柱純化，得到300mg無色粉狀標題化合物。
比旋光度[α]23D+81.5°(C＝0.2，H2O).
C20H26N4O7的元素分析計算值C，51.01;H，5.78;N，11.90測定值C，51.09;H，5.98;N，11.75
製備例61(S)-4-(4-脒基苄醯基甘氨醯基)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸將製備例15中得到的(S)-4-甘氨醯基-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯(400mg)和200mg4-脒基苯甲酸鹽酸鹽按與製備例39基本相同的步驟可得到100mg呈無色結晶狀的標題化合物，其熔點290-296℃(分解)。
比旋光度[α]23D+96.9°(C＝0.1，1N HCl)。
製備例62(S)-3-苄基-4-(N-苄基羰基氧基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸特戊醯基氧基甲酯在室溫下向含有680mg製備例14中得到的(S)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯鹽酸化物的5ml二甲基甲醯胺和420mg苄基羰基氧基甘氨酸的溶液中加入400mg1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物，混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物後先用5%的硫酸氫鉀水溶液洗滌，繼之用10%的碳酸氫鈉水溶液洗滌，過無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，將得到的油狀物溶於三氟醋酸中。溶液在室溫下放置1小時，濃縮反應混合物得到一油狀產物，將其溶在5ml二甲基甲醯胺中。向此溶液中加入450mg特戊醯基氧基甲基氯化物，770mg二異丙基乙基胺和520mg碘化鈉。混合物在室溫下攪拌6小時。減壓濃縮反應混合物。濃縮物溶解在二氯甲烷中，用水洗後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到的粗產物經矽膠柱層析(用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶6作洗脫劑)純化得到880mg無色泡沫狀的標題化合物。
比旋光度[α]23D+50.1°(C＝0.5，MeOH)。
製備例63(S)-4-(4-脒基苄醯基甘氨醯基)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸特戊醯基氧基甲酯鹽酸化物將550mg(S)-3-苄基-4-(N-苄基羰基氧基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸特戊醯基氧基甲酯溶於10ml甲醇中。向此溶液中加入100mg10%碳鈀催化劑，混合物在室溫下攪拌1小時，濾除催化劑，濃縮濾液得到一油狀產物，將其溶在5ml二甲基甲醯胺中。再加入200mg4-脒基苯甲酸鹽酸化物，180mgN-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亞胺和210mg二環己基碳化二亞胺。混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物得到一粗產物，經C18-ODS柱純化得到120mg無色粉狀標題化合物。
比旋光度[α]23D+73.1°(C＝0.15，H2O)。
C29H35N5O7.HCl.H2O的元素分析計算值C，56.17;H，6.18;N，11.29測定值C，56.05;H，6.35;N，11.20製備例64(S)-4-甘氨醯基-3-(1-甲基丙基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸-t-丁酯鹽酸化物
N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸t-丁酯(2.5g)和2.65g苄基羰基氧基異白氨酸按與製備例2，3和4基本相同的方法可得到3.0g呈無色粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]23D+42.9°(C＝1.2，MeOH).
製備例65(S)-4-(4-胍基苄醯基甘氨醯基)-3-(1-甲基丙基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物。
在製備例64中得到的(S)-4-甘氨醯基-3-(1-甲基丙基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯鹽酸化物(364mg)和215mg4-胍基苯甲酸鹽酸化物按與製備例39中基本相同的步驟可得到190mg呈無色粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]23D+25.7°(C＝0.2，H2O).
C20H28N6O5.HCl的元素分析計算值C，51.23;H，6.23;N，17.92測定值C，51.09;H，6.48;N，17.71製備例66(S)-4-(4-脒基苄醯基甘氨醯基)-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸在製備例31中得到的(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨醯基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯鹽酸化物(490mg)與200mg4-脒基苯甲酸鹽酸化物按與製備例32基本相同的步驟可得到140mg呈無色晶狀的標題化合物，熔點235-241℃。
比旋光度[α]23D+66.6°(C＝0.3，H2O).
C19H23N5O7.1/2H2O的元素分析計算值C，51.58;H，5.47;N，15.83測定值C，51.63;H，5.86;N，16.01製備例67N-(2，2-二乙氧基乙基)-L-丙氨酸-t-丁酯將L-丙氨酸-t-丁酯與2-溴-1，1，-二乙氧基乙烷按與製備例52中基本相同的步驟反應得到一呈淺粽黃色的油狀產物的標題化合物。
比旋光度[α]23D-11.0°(C＝0.5，MeOH).
製備例68(S，S)-2-〔3-t-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-甲基乙酸t-丁基草酸酯將在製備例67中得到的N-(2，2-二乙氧基乙基)-L-丙氨酸按與製備例53中基本相同的步驟可得到一無色稜晶狀的標題化合物。熔點175-177℃(分解)。
比旋光度[α]20D-34.4°(C＝0.45，MeOH).
C17H20N2O5.C2H2O4的元素分析計算值C，52.77;H，7.46;N，6.48測定值C，52.67;H，7.54;N，6.61
製備例69(S，S)-2-〔4-(4-脒基苄醯基)甘氨醯基-3-羧甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-甲基乙酸鹽酸化物將製備例68中得到的(S，S)-2-〔3-t-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-甲基乙酸-t-丁基草酸酯按與製備例54基本相同的步驟得到無色粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]20D+52.7°(C＝1.0，H2O).
C19H23N5O7.HCl.H2O的元素分析計算值C，46.77;H，5.37;N，14.35測定值C，46.91;H，5.43;N，14.14製備例70(S)-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基甲醯基-2-氧代-哌嗪-1-乙酸t-丁基草酸酯N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸t-丁酯與N(2)-苯酯基-N(β-)-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)-L-天冬氨酸按與製備例2基本相同的步驟縮合。縮合產物按與製備例3中基本相同的步驟關環和還原得到標題化合物，它在乙醇-乙酸乙酯中重結晶得到無色結晶，熔點120-123℃。
比旋光度[α]20D-5.1°(C＝0.905，MeOH).
C27H35N3O6.C2H2O4的元素分析計算值C，59.28;H，6.35;N，7.15測定值C，59.01;H，6.40;N，7.06
製備例71(S)-4-(4-脒基苄基)甘氨醯基-3-氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸(S)-3-N-(4，4-二甲氧基二苯甲基)氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸草酸酯按與製備例54基本相同的步驟可得到一無色粉狀物，將其在50%的甲醇中重結晶得到一無色標題化合物。熔點226-228℃。
比旋光度[α]20D+70.3°(C＝0.4，H2O).
C18H22N6O6.2H2O的元素分析計算值C，47.57;H，5.77;N，18.49測定值C，47.35;H，5.64;N，18.28製備例72(S)-2-苄基-1-t-丁氧基羰基-4-氰基甲基-1，2，3，4-四氫吡嗪-3-酮向3.0g2，2-二乙氧基乙基氨基乙腈，4.85gN-t-丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸和50ml二氯甲烷的混合物中加入3.6g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸化物，在室溫下攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物。向濃縮物中加入100ml乙酸乙酯和50ml水。搖動混合物。分離有機相，用水洗後經無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。濃縮物(7.0g)溶於100ml乙酸乙酯中。向溶液中加入0.5gP-甲苯磺酸，在75-85℃下攪拌混合物4小時。冷卻反應混合物，用碳酸氫鈉水溶液洗滌後經無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。濃縮物經矽膠柱層析(洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1)純化，繼之在乙酸乙酯中重結晶得到3.7g無色稜晶，熔點160-162℃。
C18H21N3O3的元素分析計算值C，66.04;H，6.47;N，12.84測定值C，66.15;H，6.57;N，12.84製備例73(S)-3-苄基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮鹽酸化物在100℃下將1.0g(S)-2-苄基-1-t-丁氧基羰基-4-氰基甲基-1，2，3，4-四氫吡嗪-3-酮，0.31g疊氮化鈉，0.25g氯化銨和6mlN，N-二甲基甲醯胺的混合物攪拌6小時。將反應混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取有機相後，用水洗有機相並經無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸去溶劑。向含有1g殘渣的15ml乙醇中加入0.5g10%的碳鈀催化劑。在氫氣流攪拌混合物20小時。濾去結晶，減壓濃縮濾液。向1.0g濃縮物中加入8ml4NHCl的乙酸乙酯溶液，混合物在室溫下攪拌3小時。通過過濾收集沉澱物，並用甲醇重結晶得到0.7g呈無色結晶狀的標題化合物，熔點245-247℃(分解)。
比旋光度[α]20D-105.7°(C＝0.455，MeOH).
C13H16N6O.HCl.1/5H2O的元素分析計算值C，49.97;H，5.55;N，26.92測定值C，49.96;H，5.60;N，26.51製備例74(S)-3-苄基-4-甘氨醯基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮鹽酸化物將在製備例73中得到的(S)-3-苄基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮鹽酸化物(1.8g)按製備例4基本相同的步驟得到0.75g無色粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]20D+59.1°(C＝1.085，MeOH).
製備例75(S)-4-〔4-(2-氨基乙基苄醯基)甘氨醯基〕-3-苄基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮向0.2g(S)-3-苄基-4-甘氨醯基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮鹽酸化物，0.16g4-t-丁氧基羰基-氨基乙基苯甲酸)0.1ml三乙基胺和10ml二氯甲烷的混合物中加入0.14g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物。在室溫下混合物攪拌20小時。反應混合物先用硫酸氫鉀水溶液，然後用水洗滌後經無水硫酸鎂乾燥，繼之減壓濃縮，將濃縮物溶於5ml乙酸乙酯和4ml二氯甲烷混合物溶液中。向此混合液中加入4NHCl的乙酸乙酯4ml，混合物在室溫下攪拌24小時。通過過濾收集產生的沉澱物，經Amberlite XAD-2(100ml)柱層析(洗脫劑H2O-甲醇＝4∶1→4∶3)純化。將柱端流出的部分經冷凍乾燥得到0.20g呈無色粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]20D+81.4°(C＝0.46，MeOH).
C24H28N8O3.3/2H2O的元素分析
計算值C，57.24;H，6.21;N，22.25測定值C，56.99;H，6.09;N，22.49製備例76(S)4-4〔4-(2-氨基乙基)苄醯基〕甘氨醯基-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸鹽酸化物將在製備例31中得到的490mg(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨醯基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯鹽酸化物和290mg4-(2-N-苄基氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按與製備例32中基本相同的步驟得到240mg呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]25D+62.7°(C＝0.26，H2O)C20H26N4O7.HCl的元素分析計算值C，51.01;H，5.78;N，11.90測定值C，51.29;H，6.15;N，11.81製備例77(S)-4-〔4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苄醯基〕甘氨醯基-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸鹽酸化物將在製備例31中得到的490mg(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨醯基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯鹽酸化物與230mg4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯甲酸鹽酸化物按與製備例32基本相同的步驟得到310mg呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]25D+61.5°(C＝0.24，H2O)C22H30N4O7.HCl的元素分析計算值C，52.96;H，6.26;N，11.23測定值C，52.93;H，6.84;N，11.34製備例78(S)-4-〔(反式-4-氨基甲基環己烷)-1-基羰基〕甘氨醯基-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸鹽酸化物將在製備例31中得到的490mg(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨醯基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯鹽酸化物與290mg反式-4-(N-苄基氧基羰基氨基甲基)環己烷羧酸按與製備例32基本相同的步驟得到230mg呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]25D+70.1(C＝0.31，H2O)C18H30N4O7.HCl.1/2H2O的元素分析計算值C，48.36;H，6.83;N，11.87測定值C，48.48;H，6.73;N，11.58製備例79(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨醯-1-四丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸甲酯將N-苄基氧基羰基-L-穀氨酸-γ-甲酯按與製備例58基本相同的步驟得到一無色油狀的標題化合物。
比旋光度[α]25D+60.9°(C＝1.3，MeOH)
製備例80(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄醯基〕甘氨醯基-3-甲氧基羰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物將在製備例79中得到的490mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨醯-1-四丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸甲酯與270mg4-(N-四丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按與製備例60基本相同的步驟得到270mg呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]25D+57.8°(C＝0.26，H2O)C21H36N4O7.HCl的元素分析計算值C，52.01;H，6.03;N，11.55測定值C，52.21;H，6.26;N，11.71製備例81(S)-4-〔4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苄醯基〕-甘氨醯基-3-甲氧基羰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物。
將在製備例79中得到的490mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨醯基-1-四丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸甲酯與230mg4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯甲酸按與製備例60基本相同的步驟，得到220mg呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]25D+55.7°(C＝0.29，H2O)C23H32N4O7.1/2HCl的元素分析
計算值C，55.84;H，6.62;N，11.32測定值C，55.81;H，7.16;N，11.21製備例82(S)-4-(反式-4-氨基甲基環己烷-1-基羰基)甘氨醯基-3-甲氧基羰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物將在製備例79中得到的490mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨醯基-1-四丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸甲酯與260mg反式-4-(N-四丁氧基羰基-氨基甲基)環己烷羧酸按與製備例60中基本相同的步驟得到190mg呈無定形狀的標題化合物。
比旋光度[α]25D+67.5°(C＝0.36，H2O)C20H32N4O7.1/2HCl的元素分析計算值C，52.37;H，7.14;N，12.21測定值C，52.41;H，7.22;N，12.09製備例83(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨醯基-3-N-(4，4-二甲氧基二苯甲基)氨基甲醯基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯將(2，2-二乙氧基乙基)甘氨醯丁酯與N-(α)-苯酯基-N(γ)-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)-L-谷醯胺按與製備例58基本相同的步驟，得到的反應產物在乙酸乙酯中重結晶得到呈無色稜晶狀的標題化合物，熔點98℃。
比旋光度[α]25D+39.4°(C＝1.5，MeOH)
C38H46N4O9.1/2H2O的元素分析計算值C，64.12;H，6.66;N，7.87測定值C，64.08;H，6.75;N，8.23製備例84(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄醯基-3-氨基甲醯基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物將在製備例83中得到的700mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨醯基-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基甲醯基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯和265mg4-(N-四丁基氧基羰基氨基-乙基)苯甲酸按與製備例60基本相同的步驟得到250mg呈無定形粉狀的標題化合物。
比旋光度[α]25D+61.3°(C＝0.27，H2O)C20H27N5O6.HCl.H2O的元素分析計算值C，49.23;H，6.20;N，14.35測定值C，49.38;H，6.16;N，14.73製備例85(S)-4′-〔4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苄醯基〕甘氨醯基-3-氨基甲醯基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物將在例83中得到的700mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨醯基-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基-甲醯基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯與230mg4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯甲酸按與製備例60基本相同的步驟得到呈無定形粉狀的標題化合物270mg。
比旋光度[α]25D+54.2°(C＝0.40，H2O)C22H31N5O6.HCl的元素分析計算值C，53.06;H，6.48;N，14.06測定值C，53.28;H，6.76;N，13.69製備例86(S)-4-(反式-4-氨基甲基環己烷-1-基羰基)甘氨醯基-3-氨基甲醯基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物將製備例83中得到的700mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨醯基-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基甲醯基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯與260mg反式-4-氨基甲基環己烷羧酸按與製備例60基本相同的步驟可得到190ng呈無定形的標題化合物。
比旋光度[α]25D+62.6°(C＝0.43，H2O)C19H31N5O6.HCl.2H2O的元素分析計算值C，45.83;H，7.29;N，14.06測定值C，46.05;H，6.98;N，14.03製備例874-(2-氨基乙基苄醯基)甘氨醯基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物4-甘氨醯基-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯與4-(2-N-苄基氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按與製備例32基本相同的步驟可得到標題化合物。
C17H22N4O5.HCl的元素分析計算值C，51.19;H，5.81;N，14.05測定值C，51.33;H，5.91;N，13.60製備例88(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄醯基〕甘氨醯基-3-氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物將製備例70中得到的(S)-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯草酸酯與4-(2-四丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按與製備例60基本相同的步驟可得到標題化合物。
比旋光度[α]25D+69.4°(C＝0.775，H2O)C19H25N5O6.HCl.2H2O的元素分析計算值C，46.39;H，6.15;N，14.24測定值C，46.54;H，5.88;N，13.91製備例89(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)-苄醯基-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸將製備例15中得到的(S)-3-苄基-4-甘氨醯基-2-氧代哌嗪-1-乙酸四丁酯鹽酸化物與4-(2-四丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按與製備例60基本相同的步驟得到標題化合物比旋光度[α]20D+93.7°(C＝0.375，MeOH)
C24H28N4O5.2.5H2O的元素分析計算值C，57.94;H，6.69;N，11.26測定值C，57.58;H，6.40;N，11.06劑型實例在用本發明的化合物(Ⅰ)作為治療血栓的藥劑，例如可採用下列配方。
1.片劑(1)(S)-4-(4-脒基苄醯基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸酯 10g(2)乳糖 90g(3)糧食澱粉 29g(4)硬脂酸鎂 1g130g將全部量的(1)和(2)與17g(3)混合，混合物與7g製備成糊狀的(3)一起制粒，將製成的顆粒與5g(3)和全部量的(4)混合。整個混合物在壓片機中壓磨成型得到直徑7mm。每片含10mg(1)的片劑1000片。
2.注射液(1)(S)-4-(4-脒基苄醯基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸乙酯 10g(2)氯化鈉 9g將全部量的(1)與(2)溶解在1000ml蒸餾水中。向1000隻粽色安瓿瓶內各裝入1ml上面配製的溶液，用氮氣將安瓿瓶內的空氣置換掉。並封口，整個操作都在消毒的條件下進行。
3.片劑(1)(S)-4-(4-脒基苄醯基甘氨醯基)-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸 10g(2)乳糖 90g(3)糧食澱粉 29g(4)硬脂酸鎂 1g130g將全部量的(1)與(2)同17g(3)混合，混合物與7g製備成糊狀的(3)一起造粒，將製成的顆粒與5g(3)和全部量的(4)混合。整個混合物在壓片機中壓磨成型得到直徑7mm，每片含10mg(1)的片劑1000片。
4.注射液(1)(S)-4-(4-脒基苄醯基甘氨醯基)-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸 10g(2)氯化鈉 9g將全部量的(1)與(2)溶解在1000ml蒸餾水中。向1000隻粽色安瓿瓶內各裝入1ml上面配製的溶液，用氮氣置換安瓿瓶內的空氣並封口，整個操作都在消毒條件下進行。
本發明提供了新的化合物和具有藥理作用的製劑，它們通過控制或抑制細胞粘連而對各種疾病起到預防和治療作用。
製備例90(S)-3-N，N-二甲基氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁酯在製備例2所述條件下，將製備例1所獲得的N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁酯與N(α)-苄氧羰基-N(β)-二甲基-L-天冬氨酸縮合，接著按製備例3所述方式環化和還原，得到標題化合物，為無色油狀物質。
NMR譜(CDCl3)δ1.469(9H)，2.934(3H，單峰)，2.995(3H，單峰)，2.5-4.3(9H，多重峰)。
製備例91(S)-4-(4-脒基苯甲醯基)甘氨醯-3-N，N-二甲基氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物按製備例54所述方式處理製備例90所獲得的(S)-3-N，N-二甲基氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁酯，得到標題化合物，為無定形粉末。
旋光率[α]20+72.9°(C＝0.52，甲醇)對C20H26N6O6·HCl·31/2H2O的元素分析計算值C，44.00;H，6.28，N，15.39實測值C，44.03;H，6.12，N，15.27
製備例92(S)-4-[4-(2-氨基乙基苯甲醯基)甘氨醯]-3-N，N-二甲基氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸鹽酸化物按製備例4所述的方式處理製備例90所獲得的(S)-3-N，N-二甲基氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁酯，得到(S)-4-甘氨醯-3-N，N-二甲基氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁酯，將所得該化合物按製備例46的方法處理以得到其鹽酸化合物，再經過分離步驟得到標題化合物，它為無定形粉末。
旋光率[α]20+72.7°(C＝0.814，甲醇)對C21H29N5O6·2H2O的元素分析計算值C，48.51;H，6.59，N，13.47實測值C，48.39;H，6.75，N，13.2權利要求
1.下式所代表的一個化合物或一生理上可接受的鹽。
式中G是一個脒基或被取代的任選的環氨基基團；D為一任選的具有2-6個原子鏈的間隔基，它通過一雜原子和/或一個5-6元環任意連結，其條件是，根據它的連結位置，5-6元環是被當作為2～3個原子鏈；R1是氫，苄基或一個低級烷基；R2和R3分別是從α-胺基酸去掉-CH(NH2)COOH後生成的殘基，或R1和R2可連結相鄰的氮原子和碳原子所形成的五元環和六元環；X是氫或任意取代的低級烷基；Z是一個能生成陰離子的基團或在活體內能轉變為陰離子的基團；
2.一個下式所示的化合物
式中D為一任選的具有2-6個原子鏈的間隔基，它通過一雜原子和/或一5-6元環任意連結，條件是，根據它的連結位置，5-6元環是被看作為2-3個原子鏈;R1是氫，苄基或一個低級烷基;R2和R3分別是從α-胺基酸中去掉-CH(NH2)COOH後生成的殘基;X是氫或一個可任意取代的低級烷基，取代基可考慮為(1)任意酯化了的或醯胺化了的羧基;(2)任意取代的苯基;(3)羥基;Z是任意酯化了的或醯胺化了的羧基或其鹽。
3.按照權利要求1中的一個化合物，式中G是NH2-。
4.按照權利要求1中的一個化合物，式中G是下式所示的基團。
5.按照權利要求1中的一個化合物，式中D是一個下式所代表的基團
式中h和i分別是0或1;m和k分別是0，1或2;和A1代表一個5-至6元環。
6.按照權利要求5的一個化合物，式中k＝0。
7.按照權利要求5的一個化合物，式中k＝0和A1是苯環。
8.按照權利要求5的一個化合物，式中k＝0和A1是環己烷環。
9.按照權利要求5的一個化合物，式中h＝0，k＝0和A1是苯環。
10.按照權利要求1的一個化合物，式中X是苄基。
11.按照權利要求1的一個化合物，式中X是-CH2COOH或-CH2CH2COOH。
12.按照權利要求1的一個化合物，式中X是-CH2COOCH3或-CH2CH2COOCH3。
13.按照權利要求1的一個化合物，式中X是-CH2CONH2或-CH2CH2CONH2。
14.按照權利要求1的一個化合物，式中R1，R2和R3中的每一個是氫原子。
15.按照權利要求1的一個化合物，式中Z是-COOH。
16.按照權利要求1的化合物，它是(S)-4-(4-脒基苄基甘氨醯基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸或它的鹽酸化物。
17.按照權利要求1的化合物，它是(S)-4-(4-脒基苄基甘氨醯基)-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸或它的鹽酸化物。
18.按照權利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄醯基甘氨醯基〕-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸或它的鹽酸化物。
19.按照權利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄醯基甘氨醯基〕-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的鹽酸化物。
20.按照權利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄醯基甘氨醯基〕-3-氨基甲醯基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的鹽酸化物。
21.按照權利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄醯基甘氨醯基〕-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的鹽酸化物。
22.按照權利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄醯基甘氨醯基〕-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的鹽酸化物。
23.按照權利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄醯基甘氨醯基〕-3-氨基甲醯基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的鹽酸化物。
24.抑制細胞粘連的一個藥劑，其特徵在於它含按照權利要求1的化合物。
全文摘要
具有上述通式的化合物，它們的鹽和包括這些化合物用於抑制細胞粘連的試劑。式中各基團的定義詳見說明書。新化合物和成藥製劑用於控制或抑制細胞粘連，對預防和治療備類疾病是有效的。
文檔編號C07D241/08GK1078968SQ9310000
公開日1993年12月1日 申請日期1993年1月1日 優先權日1992年5月15日
發明者杉原弘貞, 寺下善一 申請人:武田藥品工業株式會社