醫用氣霧劑產品的製作方法

2023-08-08 08:26:11 2

專利名稱：醫用氣霧劑產品的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫用氣霧劑產品，具體地說，涉及含適合吸入用藥的孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-16-17-縮醛-21酯的醫用產品。
GB-2247680公開了孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-16-17-縮醛-21酯及它們在治療炎症中的應用。
這些化合物具有如下結構通式
式中，R1為2-丙基、1-丁基、2-丁基、環己基或苯基；R2為乙醯基或異丁醯基。
賽克索奈德(Ciclesonide)是具有式(I)結構的11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，其16和17位的羥基與環己甲醛形成環狀縮醛，21位羥基已形成為異丁酸酯，但在賽克索奈德的該結構式(I)中，沒有氟原子，R1是環己基，R2是異丁醯基。該化合物已經過止喘評估，藥物動力學研究結果顯示，它可用於吸入劑。賽克索奈德在口服後僅被以中等水平吸收，全身活性低。藥物在肺中的濃度大，被肝氧化酶代謝的水平非常高，使得其血漿半衰期低。賽克索奈德的全身活性比布得索奈德(budesonide)低3倍，但抗炎活性高於布得索奈德。
GB-2247680提出了一種用於將賽克索奈德以經口和經鼻吸入形式給藥的具體的加壓的氣霧劑。所公開的氣霧劑由呈微粉化的顆粒懸浮液形式的賽克索奈德、脫水山梨糖醇三油酸酯表面活性劑及以下3種CFC拋射劑的混合物組成三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氯二氟甲烷。然而，這些CFC拋射劑目前被認為會引起同溫層臭氧降解，需要提供一種使用被稱為「對臭氧友好的」拋射劑的醫用氣霧劑。
被認為與常用的含氯氟烴相比對臭氧的損耗作用最小的一類拋射劑是含氟烴，許多使用這些拋射劑體系的醫用氣霧劑例如在EP 0372777、WO 91/04011、WO 91/11173、WO 91/11495、WO 91/14422/WO 93/11743和EP-0553298中有揭示。這些應用均涉及用於給藥的加壓氣霧劑的製備和尋求克服與使用這新的一類拋射劑相關的問題，尤其是與製備的藥學製劑相關的穩定性問題。這些應用提出了例如加入一種或多種輔劑〔如醇、烷烴、二甲醚、表面活性劑(包括氟化和非氟化的表面活性劑、羧酸、聚乙氧基酯等)的方案。
然而，儘管有配製用於氣霧劑的藥物的各種方案，在試圖開發物理和化學穩定的無CFC的能可靠地釋放準確劑量的具有合適粒徑範圍的藥物的製劑時仍會經常遇到許多嚴重困難和不確定性。尤其是需要一種含賽克索奈德(或類似分子)的無CFC的化學和物理穩定的、適合向患者呼吸系統給藥的醫用氣霧劑產品。
現已驚奇地發現，比現有技術的將賽克索奈德配製成懸浮液的方案更好的是，賽克索奈德可非常有利地配製成含有含氟烴拋射劑的物理和化學穩定的溶液型製劑。根據本發明，提供一種含治療有效量的下式化合物、含氟烴拋射劑和使式(I)化合物增溶的有效量的共溶劑的藥學組合物
式中，R1為1-丁基、2-丁基、環己基或苯基，R2為乙醯基或異丁醯基。
視需要，該藥學組合物還可含表面活性劑。較好的是，拋射劑選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和它們的混合物，共溶劑是乙醇。
式(I)化合物最好是賽克索奈德，其濃度一般為1-8mg/ml，最好是1-5mg/ml。
製劑一般含3-25重量％(較好的是5-20重量％，最好是7-12重量％)的乙醇。
拋射劑最好包括含氟烷烴，尤其是Propellant 134a、Propellant 227或它們的混合物(通常約為50∶50w/w)。更好的是，使用Propellant 134a作為拋射劑。
製劑可含表面活性劑，但最好不用表面活性劑。製劑最好不用其它賦形劑。
較好的是，製劑由1-5mg/ml賽克索奈德、8重量％乙醇和Propellant 134a組成。
製劑可用以下方法製備往氣霧劑瓶中加入需要量的藥物，打開瓶上的閥門，將預混合的拋射劑與乙醇的摻合物通過閥門導入。將瓶放置在超聲波浴中以確保藥物增溶。
或者，可用以下方法製備製劑用乙醇製備藥物濃縮物，將該濃縮物加入到配料容器中的預冷過的拋射劑中。將所得製劑裝入瓶中。
製劑可裝入塑料、金屬或玻璃瓶中。合適的塑料材料包括聚對苯二甲酸乙二醇酯，優選的金屬是鋁。
瓶裝有計量劑量配料閥(例如，每開動一次配料50μl)。合適的計量劑量配料閥包括具有墊環的閥箍和與閥杆相連的用於將氣霧劑瓶與所穿過的孔接合的環形墊圈；計量罐，該計量罐具有界定外型的罐壁、在內部的計量室、進料口、進料端和出口端；細長的閥杆，該閥杆具有裝料通路、裝料端、出料端和出料口；其中，計量罐的出口端與閥箍密封接合，閥杆出料端穿過閥箍口和計量罐出口端兩者，與閥箍可滑動地密封接合。
其中，閥杆裝料端穿過計量罐進料口並與其可滑動地接合，瓶形卸載器包圍著計量罐和細長閥杆的裝料端並將通路界定在計量罐與瓶形卸載器之間，使計量罐進料口可與氣霧劑瓶互通。
其中，閥杆可在伸出的封閉位置與壓下的開啟位置之間移動，在封閉位置中，閥杆的裝料通路通過進料口使計量室的內部與外部之間可開通，計量罐出口端是封閉的，在壓下的開啟位置中(其中，計量罐進料口與閥杆裝料端密封接合)閥杆出料口使計量室的內部與外部之間可開通。
合適的閥在市場上有售，其商品名是SPRAYMISER。
下面結合附圖對本發明進行描述，其中

圖1表示適用於本發明的計量劑量配料閥的橫截面，圖2表示與本發明的裝有計量劑量配料閥的氣霧劑瓶適配的適配器的縱向橫截面，圖3表示圖2所示適配器的正面圖，圖4表示圖2所示X區域的詳圖。
圖1所示閥包括閥箍(2)和與閥箍相連的用於接合氣霧劑瓶的環形墊圈(4)。環形墊圈(4)可適宜地由乙烯-丁烯共聚物(例如Union Carbide公司生產的商品名為FLEXOMER GERS 1085NT的共聚物)構成。
計量罐(6)具有界定計量室(8)的罐壁，計量室(8)具有與罐密封件(10)相連的進料端和與隔膜(12)相連的出口端。細長的閥杆(14)具有裝料通路(16)，出料端(18)和出料口(20)從閥箍和計量室伸出，但與隔膜(12)和罐密封件(10)密封接合。
罐密封件和隔膜可適宜地由丁二烯-丙烯腈共聚物(例如American Gasket Rubber公司生產的DB-218型)構成。
瓶形卸載器(22)包圍著計量罐(6)和閥杆，這樣，將毛細管通路(24)界定在計量罐與瓶形卸載器之間，使氣霧劑能從氣霧劑瓶通向計量室進料端。
閥杆(14)可在伸出的封閉位置與壓下的開啟位置之間移動，在封閉位置中，閥杆的裝料通路(16)通過進料口使計量室的內部與外部之間可開通，計量罐出口端是封閉的，在壓下的開啟位置中(在那裡，計量罐進料口與閥杆裝料端密封接合)閥杆出料口使計量室的內部與外部開通。閥杆(14)由於彈簧(15)而偏向伸出的封閉位置。
圖2至4舉例說明用於裝有適用於本發明的配料閥的氣霧劑瓶的擠壓-呼吸式適配器。適配器包括器體部分(30)和嘴口(32)。在器體部分(30)內有許多翼片(34)，其作用是將氣霧劑瓶(未標出)定位和固定於正確的位置。計量劑量配料閥的細長閥杆的配料端位於噴嘴塊(36)內。適配器由聚丙烯或高密度聚乙烯製成。然而，為確保閥杆(14)與中心孔(38)之間密封良好，優選高密度聚乙烯。
如圖4所示，噴嘴塊(36)包括具有向外展開的開口(40)以與閥杆適配的中心孔(38)。插入閥杆，直至其觸到突起(40)。使用時，患者將嘴口插入嘴中，邊按壓氣霧劑瓶的底部邊吸入。細長閥杆與計量罐之間的相對移動使出料口進入計量罐，由此將裡面的氣霧劑在壓力下通過細長閥杆的出料端送入噴嘴塊(36)中的空腔(44)並從孔(46)射出。大量的可吸入大小的滴珠從孔(46)衝向嘴口(32)供患者吸入。
業已發現，孔(46)的尺寸對從適配器送入的製劑的可吸入部分有明顯的影響。孔(46)的噴射長度「1」和直徑「d」均影響製劑對肺的給藥。這經常用使用Andersen氏階式撞擊取樣器的「體外」試驗進行評估(例如，在美國藥典有描述)。Andersen氏可吸入劑量的定義是，由吸入器的單次啟動而送向撞擊取樣器的第3至第7板及濾器的藥物重量。最佳尺寸還取決於所配發的具體製劑。一般而言，藥劑輸送量隨著孔徑「d」和噴射長度「1」的增加而增加。然而，Andersen氏可吸入劑量隨著孔徑「d」的減小而增加。
噴嘴孔具體尺寸的選擇可對於每次啟動閥門可輸送200μg賽克索奈德的產品，使其Andersen氏可吸入劑量達到120μg以上而不會顯著減損藥物輸送量。由此，患者有可能獲得到達肺的配送藥物的比例比通常的更高的好處而藥物不會將致動器阻塞或落下的藥物達不到規定的條件。
對於含5-10重量％(尤其是8重量％)乙醇的製劑，業已發現，好的可吸入劑量可由0.20-0.33mm之間(最好約為0.28mm)的孔徑「d」和0.30-0.60mm之間(最好是0.50mm)的噴射長度「1」而到達。
下面通過實施例對本發明作舉例說明在各實施例中，乙醇/拋射劑摻合物中的乙醇百分比示於括號中。
實施例1<
>實施例2<
實施例3
實施例4
實施例5
實施例6
實施例7
實施例8
實施例9
實施例10
實施例11
實施例12
實施例13
實施例14
實施例15<
實施例16<
實施例1至15的製劑均是賽克索奈德完全溶解其中的透明無色溶液。
實施例13至15是本發明製劑在數月內的穩定性的實驗，結果證實，本發明製劑在物理和化學上是穩定的。
雖然上面用較佳製劑和成分對本發明進行了描述，不言而喻，這些實例不是對本發明的限定。相反，本領域的技術人員會明白，在實施本發明時可在本發明的製劑中加入各種任選成分，如調味品、防腐劑、其它活性成分等。
權利要求
1.藥學組合物，含治療有效量的下式化合物、拋射劑和將式(I)化合物溶解的有效量的乙醇
式中，R1為1-丁基、2-丁基、環己基或苯基，R2為乙醯基或異丁醯基，拋射劑選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和它們的混合物，視需要，該藥學組合物還可含表面活性劑。
2.如權利要求1所述的藥學組合物，其中，所述式(I)化合物是賽克索奈德。
3.如權利要求1所述的藥學組合物，它不含表面活性劑。
4.如權利要求1所述的藥學組合物，其中，乙醇含量為3-25重量％。
5.如權利要求4所述的藥學組合物，其中，乙醇含量為5-20重量％。
6.如權利要求5所述的藥學組合物，其中，乙醇含量為7-12重量％。
7.如權利要求6所述的藥學組合物，其中，乙醇含量為8重量％。
8.如權利要求2所述的藥學組合物，其中，賽克索奈德含量為1-8mg/ml。
9.如權利要求1所述的藥學組合物，其中，所述拋射劑是1，1，1，2-四氟乙烷。
10.如權利要求1所述的藥學組合物，其中，所述拋射劑是1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。
11.如權利要求9所述的藥學組合物，它由濃度為1-5mg/ml的賽克索奈德及乙醇與1，1，1，2-四氟乙烷的重量比為8∶92的摻合物組成。
12.藥用產品，它包含裝有配料閥的氣霧劑瓶並含權利要求1所述的製劑。
13.如權利要求12所述的藥用產品，其中，所述閥是計量劑量配料閥。
14.如權利要求13所述的藥用產品，其中，所述閥包括具有墊環的閥箍和相連的用於將氣霧劑瓶與所穿過的孔接合的環形墊圈；計量罐，該計量罐具有界定外型的罐壁、在內部的計量室、進料口、進料端和出口端；細長的閥杆，該閥杆具有裝料通路、裝料端、出料端和出料口；其中，計量罐的出口端與閥箍密封接合，閥杆出料端穿過閥箍口和計量罐出口端兩者，與閥箍可滑動地密封接合。閥杆裝料端穿過計量罐進料口並與其可滑動地接合，瓶形卸載器包圍著計量罐和細長閥杆的裝料端並將通路界定在計量罐與瓶形卸載器之間，使計量罐進料口可與氣霧劑瓶互通。閥杆可在伸出的封閉位置與壓下的開啟位置之間移動，在封閉的位置中，閥杆的裝料通路通過進料口使計量室的內部與外部之間可開通，計量罐出口端是封閉的，在壓下的開啟位置中，計量罐進料口與閥杆裝料端密封接合，閥杆出料口使計量室的內部與外部之間可開通。
15.如權利要求14所述的藥用產品，它還包括適配器，所述適配器具有容納氣霧劑瓶的器體和使閥杆出料端與嘴口適配的噴嘴塊。
16.如權利要求15所述的藥用產品，其中，噴嘴塊具有朝向嘴口的出口，出口的直徑在0.20mm至0.33mm之間。
17.如權利要求16所述的藥用產品，其中，所述出口的直徑為0.28mm。
18.如權利要求17所述的藥用產品，其中，所述出口的噴射長度在0.30mm至0.60mm之間。
19.如權利要求18所述的藥用產品，其中，所述出口的噴射長度為0.50mm。
20.藥用氣霧劑，充填於裝有配料閥的氣霧劑罐中，所述氣霧劑含下式所示化合物
式中，R1為1-丁基、2-丁基、環己基或苯基，R2為乙醯基或異丁醯基；含氟烴類拋射劑；和使式(I)化合物增溶的有效量的共溶劑。
全文摘要
一種適合經口和/或經鼻吸入的藥用氣霧劑,它包含抗炎藥物賽克索奈德、含氟烴類拋射劑(如HFC134a和/或227)、 使賽克索奈德增溶的足夠量的乙醇(和各種任選成分,如表面活性劑)。該氣霧劑具有非常理想的物理和化學穩定性以及優異的給藥特性。
文檔編號A61K31/58GK1257421SQ98805261
公開日2000年6月21日 申請日期1998年5月18日 優先權日1997年5月21日
發明者M·J·奧立弗, K·M·法特尼亞, J·S·斯科特, H·穆勒 申請人:美國3M公司