一種含多西他賽的藥物組合物及其製備方法

2023-08-08 13:14:06

專利名稱：：一種含多西他賽的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種含多西他賽的藥物組合物及其製備方法，特別涉及到生產過程中細節問題的處理及改良。
背景技術：
：多西他賽是一種具有廣譜抗腫瘤活性的治療藥物，化學名為[2aR-(2aa，4P，4aP，6P，9a，(aR，pS)，11a，12a，12aa，12ba)]-p-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-a-羥基苯丙酸[12b-乙醯氧-12-苯甲醯氧-23，3，4，4&，5，6，9，10，11，12，123，12b-十二氫-4，6，11-三羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基_1H_環癸五烯並[3，4]苯並[l，2-b]氧雜丁環-9-基]酯三水合物，其結構式如下多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，於1995年4月在墨西哥首次上市，並隨即在英、美、法、意、德、日等主要發達國家上市。其藥理作用是通過幹擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡而起抗腫瘤作用，多西他賽可與游離的微管蛋白結合，促進微管蛋白裝配成穩定的微管，同時抑制其解聚，導致喪失了正常功能的微管束的產生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂。多西他賽與微管的結合不改變原絲的數目，這一點與目前臨床應用的大多數紡錘體毒性抗腫瘤藥物的作用機制不同。現已廣泛的應用於臨床，其療效得到廣大醫生和患者的認可。法國阿文蒂斯藥物股份有限公司多西他賽注射液生產工藝專利"以塔三烷衍生物為主成分的新組合物"(專利申請號02147245.9)中描述了該產品的製備方法將32g的多西他賽溶解在340ml的無水乙醇中，然後加入830克聚山梨酯80。在3(TC、15mm汞柱(2000Pa)壓力下用旋轉蒸發器蒸發乙醇2小時。經後續工序處理後分裝成型。通過對該專利深入的研究，我們發現以當前國內的GMP水平，按該專利技術組織生產存在以下弊端由於多西他賽注射液是靜脈注射用的非終端滅菌的注射用濃溶液，多西他賽理化性質不穩定，生產過程中不能採用終端熱壓滅菌，因此要使最終產品達到無菌的要求，對生產環境的要求很高，特別是除菌過濾後，裸露藥液所接觸到的生產環境必須達到100級。而專利02147245.9使用旋轉蒸發器去除無水乙醇，該儀器部件多，死角多，且主體材料為玻璃，不利於設備的清潔及滅菌、消毒，使藥品無菌風險顯著增加，是影響藥物質量的隱患。另一方面，該專利中無水乙醇的大量使用不利於消防安全、環境保護，也會增加額外能耗。基拉爾化學巴西私人控股公司關於多西他賽注射液的穩定性申請的專利"含多西他賽和降解抑制劑的藥物組合物及其製備方法"(專利申請號200680054069.6)對多西他賽注射液的降解抑制劑進行了描述。多西他賽注射液中主藥多西他賽的降解可能有氧化、水解和異構等三種途徑，三種降解途徑均與藥物所處的PH環境有關，該專利使用酒石酸、檸檬酸或抗壞血酸來穩定PH，抑制降解。酒石酸、檸檬酸或抗壞血酸均為固體有機酸，在粘稠藥液中不易分散，增加了多西他賽及相關添加劑的溶解時間，對多西他賽注射劑的穩定性不利。因此有必要尋找一種安全性更高、容易分散溶解的有機酸作為該產品的穩定劑。
發明內容本發明提供一種含多西他賽的藥物組合物及其製備方法。本發明的多西他賽藥物組合物由多西他賽、聚山梨酯80、穩定劑及無水乙醇組成，其配比為(重量份)多西他賽10-100份、聚山梨酯80260-2600份、穩定劑1_20份及無水乙醇O-ll份。其中，穩定劑的配比優選為2-10重量份，無水乙醇的配比優選為2-8重量份。通過研究，我們驚奇地發現，乳酸作為一種安全性高、易溶解分散而且有抑菌作用的內源性有機酸，用於多西他賽藥物組合物作為穩定劑(降解抑制劑)，有著驚人的優越性。乳酸為內源性有機酸，是糖的無氧代謝產物，在體內存在一定量，作為藥用輔料使用時無毒，在供靜脈或肌注的注射劑中得到了廣泛的應用，如喹諾酮類、大環內酯類藥物的增溶等；室溫時乳酸為液體酸，表面能高於酒石酸、檸檬酸及抗壞血酸等固體酸，更容易與液體粘稠物料(如聚山梨酯80)混合均勻。此外，乳酸為較常用廣譜抑菌劑，尤其對黴菌有良好的抑制作用，可有效避免多西他賽藥物溶液在製備及儲存過程中外來微生物的汙染。本發明的特別創新之處，是在多西他賽的藥物溶液中加入了較其他專利所述有機酸有明顯優勢的乳酸作為穩定劑，該組合物中採用適當濃度的乳酸，調節多西他賽pH值範圍3.0-4.0，有效抑制了不利降解產物的產生，使多西他賽的降解顯著降低，提高了組合物的穩定性，可以製備更穩定的多西他賽注射液供臨床使用。本發明公開的多西他賽藥物組合物的製劑類型是注射用濃溶液，其製備方法是首先向聚山梨酯80中加入調節pH的穩定劑分散溶解，加入藥用炭對聚山梨酯80進行精製；然後取部分精製聚山梨酯80，加入多西他賽、無水乙醇，用超聲及攪拌等助溶手段，使藥物溶解並攪拌均勻。將無水乙醇去除後，加入剩餘部分的精製聚山梨酯80，攪拌混合均勻。最後，經除菌過濾後所得溶液，使用灌裝設備灌裝到無菌容器中。多西他賽注射液採用的主要溶劑是聚山梨酯80，國內無注射用級別的產品供應，因此，聚山梨酯80在使用前必須精製，以提高產品的臨床安全性。精製時藥用炭用量過小，達不到精製的目的；用量過大，可能引入新的雜質，影響產品質量。通過試驗我們發現，精製藥用炭的用量控制在聚山梨酯80用量的0.5%_2%較為合適。為了使穩定劑乳酸更好的分散溶解，同時避免因局部乳酸濃度過高加速多西他賽的降解，因此，在聚山梨酯80精製過程中，在藥用炭加入之前，首先用乳酸調節pH3.0-4.0，優選pH3.2-3.8。由於聚山梨酯80粘性大且理化性質不是很穩定，溫度過高會對聚山梨酯80的理化性質造成影響，過低會影響活性炭的吸附效果。經過多次試驗，我們找到了聚山梨酯80精製時合適的溫度、時間及藥用炭用量，經臨床驗證，符合臨床安全性的要求。無水乙醇是多西他賽優良溶劑，具有抗凍、降低物料粘度及去除泡末等作用，且臨床安全性較好。在臨床使用時，多西他賽注射液濃配時加入13%[g/g，以95X(v/v)乙醇計]以加快溶解速度、消除配製時產生的絕大部分泡沫，便於臨床配伍。鑑於這種情況，我們考慮在不影響產品穩定性的前提下，大幅減少配製時無水乙醇的加入量，並通過超聲和真空帶走絕大部分無水乙醇，使產品中無水乙醇含量能達到標準規定的2.0%以下。採用上述方法製備的多西他賽組合物，經除菌濾膜過濾後，用灌裝機灌注到無菌容器中。一般灌裝機採用玻璃或者不鏽鋼材質的單向閥，但是對於多西他賽組合物，由於藥液粘度高，流動性差，分裝體積小，灌裝精度要求高，採用玻璃或者不鏽鋼材質的單向閥，其閥芯不能及時關閉，影響灌裝精度。而採用不鏽鋼多孔旋塞，通過旋塞的轉動，同樣可以起到單向閥的作用，而且可以有效避免藥液回流，從而提高了灌裝精度。另一方面，灌裝機採用的常規不鏽鋼或玻璃材質的灌注器對多西他賽組合物這種高粘度的液體灌裝密封性能不夠理想，影響其灌裝精度。通過多次研究對比，採用高精度陶瓷灌注器來灌裝多西他賽注射液，超耐磨、密封性好、灌裝精度高，取得了滿意灌裝效果。本發明所述製備方法的突出優點是原料藥的溶解分散時間短、在生產儲存過程中主藥非常穩定、分裝精度高、減少了外來微生物汙染的風險，臨床用藥安全性顯著提高。具體實施例方式實施例1聚山梨酯80的精製取750g聚山梨酯80加至2000ml帶超聲裝置和機械攪拌的潔淨乾燥的三口燒瓶中，加入3.8g乳酸混合均勻，調pH至3.56，加入7.5g經活化處理的藥用炭，水浴加熱至60°C±2°C，攪拌30min後，檢測pH值3.63，用0.22um微孔濾膜趁熱過濾即得精製聚山梨酯80。實施例2、一種60mg規格多西他賽注射液的製備將10克多西他賽置於帶超聲裝置和機械攪拌的潔淨乾燥的1000mL三口燒瓶中，加10克無水乙醇，加30克精製聚山梨酯80，超聲振蕩至多西他賽完全溶解，在超聲振蕩、30-4(TC、2KPa壓力以下維持30分鐘，補加300克精製聚山梨酯80，開動機械攪拌，通氮氣保護，持續攪拌兩小時，用O.22um微孔濾膜除菌過濾，按每瓶主藥60mg進行分裝、加塞、軋蓋後即得。實施例3、一種80mg規格多西他賽注射液的製備將40克多西他賽置於帶超聲裝置和機械攪拌的潔淨乾燥的2000mL三口燒瓶中，加50克無水乙醇，加60克精製聚山梨酯80，超聲振蕩至多西他賽完全溶解，在超聲振蕩、30-4(TC、5KPa壓力以下維持30分鐘，補加1200克精製聚山梨酯80，開動機械攪拌，通氮氣保護，持續攪拌兩小時，用0.22um微孔濾膜除菌過濾，按每瓶主藥80mg進行分裝、加塞、軋蓋後即得。實施例4、一種20mg規格多西他賽注射液的製備將20克多西他賽置於帶超聲裝置和機械攪拌的潔淨乾燥的1000mL三口燒瓶中，加40克無水乙醇，加40克精製聚山梨酯80，超聲振蕩至多西他賽完全溶解，在超聲振蕩、30-4(TC、2KPa壓力以下維持30分鐘，補加500克精製聚山梨酯80，開動機械攪拌，通氮氣保護，持續攪拌兩小時，用0.22um微孔濾膜除菌過濾，按每瓶主藥20mg進行分裝、加塞、軋蓋後即得。實施例5pH值變化對製劑穩定性的影響分別配製乳酸含量為0、0.25%、0.35%、0.50%、1.00%、1.80%、2.59%的多西他賽注射液，測定其ra值及有關物質；樣品於4(rc加溫5天、io天后分別測定其ra值及有關物質。結果表明，隨乳酸濃度的增長，有關物質在破壞性試驗中增長越來越慢，也就是藥液越穩定。考慮到注射劑添加劑越少越好的原則，乳酸最佳加入量為1-20重量份。多西他賽樣品乳酸濃度(PH)對有關物質的影響tableseeoriginaldocumentpage6實施例6多西他賽注射液使用不同有機酸調節pH對成品有關物質的影響聚山梨酯80精製取750克聚山梨酯80，加入帶機械攪拌的潔淨乾燥的2000ml三口燒瓶中，分別用酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸和乳酸，調節pH3-4，加入7.5克的經活化處理的藥用炭，水浴加熱至60°C，恆溫攪拌30min後，用0.22um微孔濾膜過濾，備用。不同有機酸在聚山梨酯80中分散溶解時間列表(溶解時間以加入物料觀察不到為準)酒石酸60min檸檬酸75min抗壞血酸50min乳酸Omin多西他賽注射液製備將20克多西他賽置帶超聲裝置和機械攪拌的潔淨乾燥的IOOO三口燒瓶中，通氮氣保護，加40克無水乙醇、40克精製聚山梨酯80，超聲振蕩至多西他賽完全溶解，在30-4(TC、3Kpa壓強下超聲振蕩維持30分鐘後，補加500克精製聚山梨酯80後開動機械攪拌，持續攪拌兩小時後，用0.22um微孔濾膜除菌過濾，採用帶多孔旋塞及陶瓷灌注器的灌裝設備進行分裝、加塞、軋蓋後即得。成品檢驗含量和有關物質。結果顯示，乳酸比其他有機酸不僅分散溶解時間短，更有利於藥液的穩定。不同有機酸調節pH對多西他賽注射液有關物質的影響tableseeoriginaldocumentpage7實施例8不同灌裝機的灌裝精度對比驗證取聚山梨酯80各500克，分別用普通液體灌裝機(玻璃灌注器、玻璃單向閥)和改進後的液體罐裝機(陶瓷灌注器、不鏽鋼多孔旋塞)進行分裝，分裝速度90瓶/分鐘，分裝量約0.6克/瓶，分裝抽樣檢測，結果顯示，改進後的灌裝機相對標準偏差RSD明顯優於普通灌裝機。不同灌裝機灌裝精度對照表tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9權利要求一種含多西他賽的藥物組合物，其特徵在於組合物由多西他賽、聚山梨酯80、穩定劑及無水乙醇組成，其配比為(重量份)多西他賽10-100份、聚山梨酯80260-2600份、穩定劑1-20及無水乙醇0-11份。2.根據權利要求1所述的多西他賽的藥物組合物，其特徵是穩定劑是乳酸。3.根據權利要求1所述的多西他賽的藥物組合物，其特徵是穩定劑在組合物中的用量優選2-10份。4.根據權利要求1所述的多西他賽的藥物組合物，其特徵是無水乙醇在組合物中的用量優選2-8份。5.多西他賽的藥物組合物製備方法，其特徵是包括以下步驟(1)向聚山梨酯80中加入調節pH的穩定劑分散溶解，加入藥用炭對聚山梨酯80進行精製；(2)取部分精製聚山梨酯80，加入多西他賽，無水乙醇，用超聲、攪拌等助溶手段，使藥物溶解並攪拌均勻；(3)將無水乙醇去除後，加入剩餘的精製聚山梨酯80，攪拌混合均勻；(4)經除菌過濾後所得溶液，使用灌裝設備灌裝到無菌容器中。6.根據權利要求5所述的多西他賽的藥物組合物製備方法，其特徵是聚山梨酯80精製時，穩定劑在活性炭之前加入。7.根據權利要求5所述的多西他賽的藥物組合物製備方法，其特徵是加入穩定劑使其pH值在3.04.0範圍內，優選pH值3.23.8。8.根據權利要求5所述的多西他賽的藥物組合物製備方法，其特徵是無水乙醇的去除方法為超聲處理減壓去除。9.根據權利要求5所述的多西他賽的藥物組合物製備方法，其特徵是灌裝設備採用不鏽鋼多孔旋塞代替單向閥，灌注器為陶瓷材質。10.根據權利要求5所述的多西他賽的藥物組合物製備方法，其特徵是藥用炭的加入量為聚山梨酯80的O.5%-2.0%。全文摘要本發明涉及一種含多西他賽的藥物組合物及其製備方法，其特徵在於組合物由多西他賽、聚山梨酯80、穩定劑及無水乙醇組成，其配比為(重量份)多西他賽10-100份、聚山梨酯80，260-2600份、穩定劑1-20及無水乙醇0-11份；多西他賽的藥物組合物製備方法，包括以下步驟(1)向聚山梨酯80中加入調節pH的穩定劑分散溶解，加入藥用炭對聚山梨酯80進行精製。(2)取部分精製聚山梨酯80，加入多西他賽，無水乙醇，用超聲、攪拌等助溶手段，使藥物溶解並攪拌均勻。(3)將無水乙醇去除後，加入剩餘的精製聚山梨酯80，攪拌混合均勻。(4)經除菌過濾後所得溶液，使用灌裝設備灌裝到無菌容器中。文檔編號A61P35/00GK101708177SQ20091015468公開日2010年5月19日申請日期2009年11月23日優先權日2009年11月23日發明者俞淑霞,張根山,樊榕,王永軍,黃法申請人:浙江萬馬藥業有限公司