作為抗炎劑的糖皮質激素受體調節劑的製作方法

2023-08-12 21:54:56

專利名稱：：作為抗炎劑的糖皮質激素受體調節劑的製作方法作為抗炎劑的糖皮質激素受體調節劑本發明涉及肟和丙醯胺化合物，和相關組合物以及作為治療劑使用的方法。糖皮質激素類提供對於諸如哮喘和類風溼性關節炎的炎性疾病的有效治療。然而，嚴重的全身副作用限制了可以給與的劑量和它們的長期效用。該副作用包括下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的抑制，骨質疏鬆症，青年減少的骨生長，行為改變以及脂質和糖代謝紊亂。糖皮質激素受體(GR)是已知為核激素受體的基因家族成員。在結合它們的關聯配體後，這些受體被活化並且能夠正和負調節轉錄。該調節的詳細機制儘管沒有完全被了解，但是已經逐漸變得清晰。糖皮質激素受體可以自由擴散穿過質膜進入細胞，在那它們結合存在於細胞質內的GR。一旦結合，該受體的構象變化導致幾種伴侶蛋白的釋放，使得GR/配體複合物移位到核上，二聚化並且特異性地和緊密地結合到調節基因的啟動子中的回文DNA序列上。激素結合的受體然後募集一組稱為輔激活物複合物的蛋白。需要該複合物起始轉錄，並且通過募集細胞的轉錄機器和組蛋白乙醯轉移酶兩者來工作，這兩者參與開啟所述啟動子附近的染色質。通過GR激活許多在它們的啟動子中含有GREs(糖皮質激素應答元件)的基因的轉錄。這些包括參與糖異生、中間代謝和應激反應的基因。除了GR施加的對GREs的轉錄控制以外，許多基因，特別是參與炎症反應的那些，必須通過備選機制進行控制，因為在這些基因的啟動子中沒有GREs出現。許多促炎基因的啟動子不含有針對轉錄因子NF-kB和AP-1的結合位點。已經顯示GR/配體複合物通過直接與NF-kB或AP-1相互作用和抑制通過轉錄因子的轉錄上調來阻抑促炎基因的轉錄。使用不能DNA結合的GR突變體的體外工作顯示由GR介導的反式阻抑可以在遺傳上與反式激活分離。該分離進一步被以下研究支持在該研究中產生'敲入'轉基因小鼠，其中野生型GR被類似的DNA結合結構域突變體替代。這些小鼠不能夠調節諸如酪氨酸氨基轉移酶(TAT)的GRE-依賴型GR靶基因或諸如阿片皮質素原(POMC)的通過與陰性GRE相互作用而被負調節的基因。相反，這些小鼠能夠反式阻抑通過NF-kB或AP-l激活的基因。因此，當前接受的關於炎症的皮質甾類控制的模型預測GR,NFkB禾BAP-1在複雜的調節網絡中相互作用，導致細胞因子表達的阻抑。按照該模型，保留反式阻抑活性和喪失反式激活活性的糖皮質激素調節劑將具有更少的與腎上腺抑制、行為改變和糖異生相關的副作用。所述抗炎效果將被保留。本發明涉及式I的化合物(I)射A是CH2或C二0;R1是H或d-C6烷基；R2和RS各自獨立地是H,CF3,N02或任選取代的五元雜芳環；或W和RS—起形成被0-2個取代基取代的六元雜環，所述取代基選自C,-C6烷基和氧代，條件是當112和113—起形成噁唑啉環時，A是CH2;X是O或N-OR4,其中R4是H或d-C6垸基；及其藥用鹽。本發明另一方面涉及一種通過調節糖皮質激素受體治療炎性疾病的方法，該方法包括向需要其的受試者施用式I的化合物或其藥用鹽。本發明另一方面是藥物組合物，其包含有效量的式I的化合物或其藥用鹽；和藥用賦形劑。本公開內容中引用的所有出版物通過參考完整地結合於此。除非另外指出，用於本申請(包括說明書和權利要求書)的下列術語具有以下給出的定義。應當注意，如在說明書和後附權利要求書中所用，單數形式"一個/種(a)"，"一個/種(an)"和"所述(the)"包括複數對象，除非上下文明顯有另外的規定。"垸基"是指具有l-12個碳原子的、完全由碳和氫原子構成的一價直鏈或支鏈飽和烴部分。"低級烷基"是指1-6個碳原子的烷基，即CrC6垸基。5垸基的實例包括但不限於甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基等。"芳基"是指由一-、二-或三環芳環組成的一價環狀芳族烴部分。芳基如本文定義可以被任選取代。芳基部分的實例包括但不限於任選取代的苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，並環戊二烯基，奠基，氧聯二苯基，聯苯基，亞甲二苯基，氨基二苯基，二苯硫基，二苯磺醯基，二苯基亞異丙基，苯並二噁烷基，苯並呋喃基，苯並間二氧雜環戊烯基(benzodioxylyl)，苯並吡喃基，苯並噁嗪基，苯並噁嗪酮基，苯並哌啶基(benzopiperadinyl)，苯並哌嗪基，苯並吡咯垸基，苯並嗎啉基，亞甲二氧基苯基，亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。術語"滷代"，"滷素"和"滷化物"可以交換使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。"滷代垸基"是指本文定義的垸基，其中一個或多個氫己經被相同或不同滷素替換。例舉性的滷代烷基包括-CH2Cl,-CH2CF3,-CH2CCl3，全氟烷基(例如,-CF3)等。"雜芳基"是指具有至少一個芳環的5-12個環原子的單環或二環基團，所述芳環含有一個、兩個或三個選自N、O或S的環雜原子，其餘環原子是C，條件是所述雜芳基基團的連接點將是在芳環上。如本文定義，該雜芳環可以被任選取代。雜芳基部分的實例包括但不限於任選取代的咪唑基，噁唑基，異噁唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基，苯並噻吩基，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯並呋喃基，苯並噻吩基(benzothiophenyl)，苯並噻喃基，苯並咪唑基，苯並噁唑基，苯並噁二唑基，苯並噻唑基，苯並噻二唑基，苯並吡喃基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮雜萆基，二氮雜萆基，吖啶基等，包括其部分氫化衍生物。"雜環基"是指由1至3個環構成的，摻入一個、兩個或三個或四個雜原子(選自氮，氧或硫)的一價飽和部分。所述雜環基環可以如本文定義任選被取代。雜環基部分的實例包括但不限於任選取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl),氮雜萆基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑垸基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑垸基，奎寧環基，喹啉基，異喹啉基，苯並咪唑基，噻二唑垸基，苯並噻唑烷基，苯並吡咯烷基，二氫呋喃基，四氫呋喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)，硫代嗎啉基亞碸，硫代嗎啉基碸，二氫喹啉基，二氫異喹啉基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基等。"任選取代"，當與"芳基"、"苯基"、"雜芳基"、"環己基"或"雜環基"關聯使用時，是指任選獨立地被1-4個取代基、優選1個或2個取代基取代的芳基、苯基、雜芳基、環己基或雜環基，所述取代基選自烷基、環垸基、環垸基烷基、雜垸基、羥烷基、卣代、硝基、氧代、氰基、羥基、烷氧基、氨基、醯氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基、滷代烷基、卣代垸氧基、雜垸基、-COR(其中R是氫，烷基，苯基或苯基烷基),-(CR'R")n-COOR(其中n是0-5的整數，R，和R"獨立地是氫或烷基，並且R是氫，垸基，環垸基，環垸基烷基，苯基或苯基垸基)，或-(CR，R"VCONRaRb(其中n是0-5的整數，R，和R，，獨立地是氫或烷基，並且Ra和Rb彼此獨立地是氫，烷基，環垸基，環烷基烷基，苯基或苯基垸基)。"藥用的"是指其用於製備藥物組合物，通常是安全、非毒性的和在生物學方面和其它方面都不是不合需要的並且對於獸醫以及人類藥用是可接受的。化合物的"藥用鹽"是指如本文定義是藥用的並且具有所需的母體化合物的藥理學活性的鹽。這樣的鹽包括與無機酸或與有機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有機酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡庚糖酸，葡糖酸，穀氨酸，乙醇酸，羥基萘甲酸(hydroxynaphtoicacid)，2-羥基乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水楊酸，琥珀酸，酒石酸，對甲苯磺酸，三甲基乙酸等；或當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子替換或與有機或無機鹼配位時形成的鹽，所述金屬離子例如鹼金屬離子，鹼土金屬離子，或鋁離子。可接受的有機鹼包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，氨丁三醇等。可接受的無機鹼包括氫氧化鋁，氫氧化鈣，氫氧化鉀，碳酸鈉和氫氧化鈉。優選的藥用鹽是由以下形成的鹽乙酸，鹽酸，硫酸，甲磺酸，馬來酸，磷酸，酒石酸，檸檬酸，鈉，鉀，鈣，鋅，和鎂。應當理解，對藥用鹽的所有引用包括相同酸加成鹽的本文定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。術語"調節"是指分子通過例如結合和刺激或抑制靶分子的功能應答而改變靶分子的功能的能力。"調節劑"是指與耙分子相互作用和調節耙分子的分子。所述相互作用包括但不限於如本文定義的激動劑、拮抗劑等。"激動劑"是指與靶分子相互作用和增強或提高耙分子功能的分子。同樣地，激動劑包括部分激動劑和完全激動劑。"拮抗劑"是指直接或間接抑制或制止靶分子功能的分子。同樣地，拮抗劑包括部分拮抗劑和完全拮抗劑。"疾病"和"疾病狀態"是指任何疾病，病症，症狀，紊亂或適應症。"炎性疾病"是指伴隨炎性、變應性和/或增殖過程的疾病狀態或適應症，並且可以包括(i)肺病任何成因的慢性、阻塞性肺病，特別是支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD);成人呼吸窘迫症候群(ARDS);支氣管擴張；各種成因的支氣管炎；所有形式的限制性肺病，特別是過敏性肺泡炎；所有形式的肺水腫，特別是中毒性肺水腫；所有形式的任何成因的間質性肺炎，例如放射性肺炎；和結節病以及肉芽腫病，特別是肉樣瘤病。(ii)風溼性疾病或自身免疫病或關節病所有形式的風溼性疾病，特別是類風溼性關節炎，急性風溼熱，和風溼性多肌痛；反應性關節炎；風溼性軟組織病；其它成因的炎性軟組織病；變性關節病中的關節炎症狀(關節病(arthroses));創傷性關節炎；任何成因的膠原性疾病，例如系統性紅斑狼瘡，硬皮病，多肌炎，皮肌炎，斯耶格倫症候群，斯蒂爾病，和費爾蒂症候群；(iii)變應性病所有形式的變應性反應，例如血管神經性水腫，乾草熱，昆蟲咬傷，對藥物、血液衍生物、造影劑等的變應性反應，過敏性休克(過敏反應)，蕁麻疹，血管神經性水腫，和接觸性皮炎；(iv)血管炎疾病結節性全動脈炎，結節性多動脈炎，顳動脈炎，韋格納肉芽腫病，巨細胞關節炎，和結節性紅斑；(V)皮膚學疾病特應性皮炎，特別是在兒童中；銀屑病；毛髮紅糠疹；由各種病因例如射線、化學品、遊民(bums)等觸發的紅斑疾病；大泡性皮膚病；苔癬樣複合物疾病；瘙癢(例如變應性成因的)；皮脂溢性皮炎；紅斑痤瘡；尋常型天皰瘡；多形滲出性紅斑(erythemamultiformeexudativum);龜頭炎；外陰炎；脫髮，如在斑禿中發生；和皮膚T細胞淋巴瘤；(Vi)腎病腎病症候群；和所有類型的腎炎，例如腎小球腎炎；(Vii)肝病急性肝細胞分解；各種成因例如病毒性、中毒性、藥物誘導的急性肝炎；和慢性侵蝕性和/或慢性間歇性肝炎；(viii)胃腸疾病炎性腸病，例如局限性迴腸炎(局限性迴腸炎(Crohndisease)),潰瘍性結腸炎；胃炎；消化性食管炎(回流性食管炎)；和其它成因的胃腸炎，例如非熱帶性口炎性腹瀉；(bc)直腸病學疾病肛門溼疹；裂；痔瘡；和特發性直腸炎；00眼病過敏性角膜炎，葡萄膜炎，或虹膜炎；結膜炎；瞼炎；視神經神經炎；脈絡膜炎；和交感性眼炎；(xi)耳、鼻和喉(ENT)區域的疾病變應性鼻炎或乾草熱；外耳炎，例如由接觸性溼疹、感染等導致的外耳炎；和中耳炎；(Xii)神經學疾病腦水腫，特別是腫瘤相關的腦水腫；多發性硬化；急性腦脊髓炎；腦膜炎；急性脊髓損傷；卒中；和各種形式的顛癇發作，例如點頭狀痙攣；(xiii)血液疾病獲得性溶血性貧血；和自發性血小板減少；(xiv)腫瘤疾病急性淋巴細胞性白血病；惡性淋巴瘤；淋巴肉芽腫病；淋巴肉瘤；特別是在乳腺、支氣管和前列腺癌中的廣泛性轉移瘤；(XV)內分泌疾病內分泌眼病；內分泌眶病；甲狀腺毒症危象；亞急性甲狀腺炎(ThyroiditisdeQuervain);橋本甲狀腺炎；巴塞多病；肉芽腫性甲狀腺炎；淋巴瘤性甲狀腺腫；和格雷夫斯病；(XVi)器官和組織移植和移植物抗宿主病；(xvii)嚴重休克狀態，例如膿毒性休克，過敏性休克，和全身炎症反應症候群(SIRS);(Xviii)在以下中的替代療法先天性原發性腎上腺皮質功能不全，例如腎上腺生殖系症候群；獲得性原發性腎上腺皮質功能不全，例如艾迪生病，自身免疫性腎上腺炎，後感染(post-infection)，腫瘤，轉移瘤等；先天性繼發性腎上腺皮質功能不全，例如先天性垂體機能減退；和獲得性繼發性腎上腺皮質功能不全，例如後感染，腫瘤，轉移瘤等；(xix)炎性成因的疼痛，例如腰痛；禾口(xx)其它各種疾病狀態或病症，包括I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)，骨關節炎，急性熱病性多神經炎，在經皮經管冠狀動脈成形術後的再狹窄，早老性痴呆，急性和慢性疼痛，動脈粥樣硬化，再灌注損傷，骨再吸收疾病，充血性心力衰竭，心肌梗死，熱傷，創傷繼發性多器官損傷，急性化膿性腦膜炎，壞死性小腸結腸炎和與血液透析、白細胞去除和粒細胞輸注相關的症候群。"受試者"是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳綱的任何成員，包括但不限於人類；非人類靈長類如黑猩猩屬和其它類人猿和猴屬；農場動物如牛，馬，綿羊，山羊和豬；家畜如兔、狗、和貓；實驗動物，包括嚙齒類，如大鼠，小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥類等。術語"受試者"不表示具體年齡或性別。"治療(Treating)"或"治療(treatment)"疾病狀態包括(i)預防疾病狀態，目卩，使疾病狀態的臨床症狀不在受試者中發展，所述受試者可能暴露於或易患所述疾病狀態，但是還未經歷或顯示所述疾病狀態的症狀。(ii)抑制疾病狀態，S卩，阻止所述疾病狀態或它的臨床症狀的發展，或(m)緩解疾病狀態，即，使所述疾病狀態或它的臨床症狀的暫時或永久消退。當涉及化學反應時，術語"處理"、"接觸"和"使反應"是指在適當條件下加入或混合兩種或多種試劑以生成所示和/或所需產物。應當理解，生成所示和/或所需產物的反應可能不一定直接由最初加入的兩種試劑的組合而獲得，即可能存在一種或多種在混合物中生成的中間體，其最終導致所示和/或所需產物的形成。在一個實施方案中，本發明提供式I的化合物及其藥用鹽，其中A是CH2。在另一個實施方案中，本發明提供式I的化合物及其藥用鹽，其中A是C:O。在一個實施方案中，本發明提供式I的化合物及其藥用鹽，其中w是在一個實施方案中，本發明提供式I的化合物及其藥用鹽，其中w是H並且R3是CF3,N02或任選取代的五元雜芳環。在另一個實施方案中，本發明提供式I的化合物及其藥用鹽，其中R2是H並且R3是任選取代的五元雜芳環。在還有的另一個實施方案中，本發明提供式I的化合物及其藥用鹽，其中W是H並且RS是任選取代的五元雜芳環，其在對位上。在一個實施方案中，本發明提供式I的化合物及其藥用鹽，其中W和Rs—起形成被2個取代基取代的六元雜環，所述取代基選自Q-C6烷基和氧代，條件是當R2和R3—起形成噁唑啉環時，A是CH2。在一個實施方案中，本發明提供式I的化合物及其藥用鹽，其中X是O或N-OR4，其中R4是H或C廣Q烷基。其中A是CH2的式(I)化合物可以通過反應路線1所闡述的方法製備。反應路線1:式(II)的中間體，l-溴-3-[l-(2-三氟甲氧基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮，可以使用原材料l-溴-2-三氟甲基-苯和l-環丁亞基-丙-2-酮進行製備。式(n)的中間體化合物與式(m)的取代的苯胺在二異丙基乙胺和二甲基甲醯胺的溶液中的反應產生式(I)的2-氧代-丙胺化合物。另外的與羥胺(有或沒有垸基取代基)的反應產生式(I)的丙酮肟化合物。反應路線2闡述了用於獲得如上定義的其中A是C=0的式(I)化合物的方法。反應路線2:(I);X=0,A=C=0將2-三氟甲基-苯基乙腈與1,2-二溴丙烷混合以生成環丁垸甲腈化合物，其然後與氫化二異丁基鋁在甲苯中反應，獲得式(IV)的環丁烷甲醛中間體。該中間體然後與二乙氧基-磷醯基-乙氧基-乙酸乙酯混合，接著兩個水解步驟，生成式(V)的2-氧代-3-[l-2(三氟甲基-苯基)-環丁基-丙酸。最後在亞硫醯二氯和二甲基乙醯胺的存在下與式(III)的苯胺反應獲得式(I)的丙醯胺中間體。通常，在本申請中使用的命名法是基於AUTONOMTM4.0版，一種用於產生IUPAC系統命名的Bdlstein研究所計算機化系統。本文所示的化學結構是使用1818氣.2版製備的。在本文結構中的碳、氧或氮原子上出現的任何開放價鍵(除了取代基基團以外)指示氫的存在。本發明包括藥物組合物，其包含至少一種本發明的化合物，或單獨的異構體，異構體的外消旋或非外消旋混合物，或其藥用鹽或溶劑合物，以及至少一種藥用載體，和任選地其它治療和/或預防成分。12通常，通過任一對於起類似效用的藥劑接受的給藥模式以治療有效量施用本發明的化合物。適當的劑量範圍典型地在每日1-500mg，如每日1-100mg，或每日l-30mg，這取決於多種因素，如待治療的疾病的嚴重程度，受試者的年齡和相對健康，所用化合物的效力，給藥的途徑和形式，給藥針對的適應症，和有關的醫療實踐者的偏好和經驗。治療這些疾病的本領域普通技術人員將能夠在不進行過度實驗的情況下和使用已知的確定劑量範圍的方法和本申請的公開內容來確定本發明化合物對於給定疾病的治療有效量。通常，本發明的化合物將作為藥物製劑施用，包括適於口服(包括含服和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道、或腸胃外(包括肌內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)給藥或適於通過吸入或吹入給藥的形式的那些。優選的給藥方式通常是口服，使用常規日劑量給藥方案，其可以按照痛苦程度進行調整。可以將本發明的一種或多種化合物以及一種或多種常規輔劑、載體或稀釋劑一起置於藥物組合物和單位劑型中。該藥物組合物和單位劑型可以由常規比例的常規成分組成，含有或不含另外的活性化合物或成分，並且單位劑型可以含有與意欲採用的日劑量範圍相當的任何適當有效量的活性成分。藥物組合物可以作為如下使用固體，如片劑或填充膠囊，半固體，粉末，緩釋製劑，或液體，如溶液，混懸劑，乳劑，酏劑，或用於口服的填充膠囊；或用於直腸或陰道給藥的栓劑形式；或用於腸胃外使用的無菌注射液形式。因此，每片劑含有約lmg活性成分或更寬泛地約O.Ol至約100mg活性成分的製劑是適當的代表性單位劑型。本發明的化合物可以配製成廣泛多樣的口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可以含有一種或多種本發明的化合物或其藥用鹽作為活性成分。藥用載體可以是固體或液體。固體形式的製劑包括粉末，片劑，丸劑，膠囊，扁囊劑，栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種物質，其也可以用作稀釋劑，調味劑，增溶劑，潤滑劑，懸浮劑，粘合劑，防腐劑，片劑崩解劑，或包封材料。在粉末中，載體通常是細碎固體，其是與細碎活性成分的混合物。在片劑中，活性成分通常與適當比例的具有必要粘合能力的載體混合併且以所需形狀和尺寸壓縮。粉末和片劑優選含有約1至約70%的活性化合物。適當的載體包括但不限於碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖，果膠，糊精，澱粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點蠟，可可脂等。術語"製劑"意欲包括活性化合物與作為載體的包封材料的製劑，提供其中活性成分(有或沒有載體)被與其關聯的載體圍繞的膠囊。類似地，包括扁囊劑和糖錠。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑和糖錠可以是作為適於口服給藥的固體形式。其它適於口服給藥的形式包括液體形式製劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水性混懸劑，或固體形式製劑，其意欲在即將使用前轉化為液體形式製劑。乳劑可以在溶液中製備，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化劑，例如如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。通過將活性成分溶解在水中和加入適當的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑可以製備水溶液。通過將細碎的活性成分與粘性物質如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑分散在水中可以製備水性混懸劑。固體形式的製劑包括溶液、混懸劑和乳劑，並且除了活性成分以外可以含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。本發明的化合物可以配製用於腸胃外給藥(例如，通過注射，例如推注或連續輸注)並且可以在安瓿、預填充注射器、小體積輸注液中或在含有添加的防腐劑的多劑量容器中以單位劑型提供。組合物可以採取諸如以下的形式混懸劑，溶液，或油性或水性賦形劑中的乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄欖油)，和可注射有機酯(例如，油酸乙酯)，並且可以含有配製試劑如防腐劑，潤溼劑，乳化劑，或懸浮劑，穩定劑和/或分散劑。備選地，活性成分可以是粉末形式，其通過無菌分離無菌固體或通過從溶液中凍幹而獲得，在使用前用適當的賦形劑，例如無菌、不含熱原的水重構。本發明的化合物可以配製為軟膏、乳膏或洗劑或作為透皮貼劑用於局部給藥於表皮。軟膏和乳膏可以例如用水性或油性基質加入適當增稠劑和/或膠凝劑配製。洗劑可以用水性或油性基質配製並且通常還含有一種或多種乳化劑，穩定劑，分散劑，懸浮劑，增稠劑，或著色劑。適於在口中局部給藥的製劑包括糖錠，其在調味基質(通常蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中含有活性劑；錠劑，其在惰性基質中含有活性成分，所述惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，其在適當液體載體中含有活性成分。本發明的化合物可以配製用於作為栓劑給藥。將低熔點蠟，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔融，將活性成分例如通過攪拌均勻分散。然後將熔融的均勻混合物倒入便利的分級的模，使得冷卻和固化。本發明的化合物可以配製用於陰道給藥。除了活性成分以外，含有本領域已知的載體的陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑是適當的。本發明的化合物可以配製用於鼻給藥。將溶液或混懸劑通過常規方式直接應用於鼻腔，例如用滴管、移液管或噴霧器。該製劑可以作為單或多劑量形式提供。在滴管或移液管的後者情形中，這可以通過向患者施用適當的、預定體積的溶液或混懸劑來實現。在噴霧器的情形中，這可以例如通過計量霧化噴霧泵來實現。本發明的化合物可以配製用於氣溶膠給藥，特別是用於呼吸道，並且包括鼻內給藥。化合物通常具有例如約五(5)微米或更小的小粒度。這樣的粒度可以通過本領域已知的方式獲得，例如通過微粉化獲得。將活性成分安置在具有適當的推進劑的加壓包裝中，所述推進劑如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它適當氣體。該氣溶膠可以便利地還含有表面活性劑，如卵磷酯。藥物的劑量可以通過計量閥來控制。備選地，活性成分可以以乾粉形式提供，例如在適當粉末基質中的化合物的粉末混合物，所述粉末基質如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型提供，例如以例如明膠膠囊或藥筒形式，或泡眼包裝形式，從中通過吸入器方式可以施用粉末。當需要時，可以用適於緩釋或控釋給藥活性成分的腸溶衣製備製劑。例如，本發明的化合物可以配製在透皮或皮下藥物遞送裝置中。當需要化合物的緩釋時和當患者順從治療方案是關鍵時，這些遞送系統是有利的。將透皮遞送系統中的化合物頻繁附著在皮膚粘附固體載體上。目的化合物也可以與滲透促進劑組合，所述滲透促進劑例如月桂氮萆酮(l-十二烷基氮15雜環庚-2-酮)。將緩釋遞送系統通過外科手術或注射皮下插入皮下層。皮下植入物將化合物包封在液體可溶性膜中，所述膜如矽橡膠，或生物可降解聚合物，例如聚乳酸。藥物製劑優選是單位劑型。在該劑型中，將製劑再分成含有適量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是被包裝的製劑，所述包裝含有離散量的製劑，如包裝的片劑，膠囊和小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑、或糖錠本身，或者它可以是適當數量的在包裝形式中的這些中的任一。其它適當的藥物載體和它們的劑型在以下中描述:/^m/"gto".'77^5We"cePrac"ceo/P/wrmacy(雷明頓藥物科學和實踐)1995，Martin編輯，Mack出版公司，19版，Easton,賓夕法尼亞。代表性的含有本發明化合物的藥物劑型在實施例6-12中描述。實施例提供下列製劑和實施例以使本領域技術人員更清楚地理解和實施本發明。它們不應當認為是限制本發明的範圍，而應當認為是其舉例說明和代表。在實施例中可以使用以下縮略語EtOAc:乙酸乙酯;THF:四氫呋喃;RT:室溫。實施例1:4-甲基-6-{2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基-丙基-氨基}-苯並[d[l，2噁嗪-l-酮前體l-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮在氮氣氣氛下從鎂(1.02g，43mmol)和1-溴-2-三氟甲基-苯(10.31g，46mmol)在THF中製備2-三氟甲基-苯基鎂化溴溶液，並冷卻到-5。C。加入碘化亞銅(3.53g,18.5mmol)，將獲得的混合物在-5。C攪拌5分鐘，然後迅速冷卻至-70。C。經由注射器向混合物中滴加l-環丁亞基-丙-2-酮(1.2g,11mmol)，其然後在-70。C攪拌l小時，使得升溫至室溫。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液並在真空中蒸發THF。將獲得的殘餘物用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物通過真空蒸發濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，使用逐漸增加的洗脫劑濃度(2%-10%乙醚-己垸)，獲得5.56g產物。'H-NMR(CDC13),57.63(dd,1H),7.45(t,1H),7.28(m,2H),3.05(s,2H),2.52(m，4H),2.08(m,1H)，1.8(m,1H),1.68(s，3H)。l-溴-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮向冰冷的l-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮(2.56g,10mmol)在MeOH(15ml)中的溶液經由注射器緩慢加入Br2(0.5ml,lOmmol)。將反應混合物在0。C攪拌15分鐘，然後在RT攪拌30分鐘。向反應混合物加入H20(15ml)，在RT下攪拌混合物15分鐘。通過TLC監視反應，TLC顯示在加入H2015分鐘後沒有原材料留下。將獲得的溶液用在EtOAc中的25%正己垸萃取兩次。將合併的有機萃取物用飽和NaHC03水溶液洗滌兩次，通過硫酸鈉乾燥並通過真空蒸發濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，使用2%乙醚-己垸，獲得1.97g產物。'H-畫R(CDC13),S7.67(dd,1H),7,46(t,1H),7.32(t,1H),7.22(t,1H)，3.32(s,2H)，3.27(s,2H),2.55(t,4H),2.12(m,1H)，1.83(m,1H)。4-甲基-6-{2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙基氨基}-苯並[d-l,2]噁嗪-l-酮將0.35g(1.04mmol)的l-溴-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮，0.184g(1.04mmol)的6-氨基-4-甲基-苯並[d][l，2]噁嗪-l-酮禾口0.2ml(1.1mmol)二-異丙基乙胺在10ml的DMF中的溶液在80。C加熱過夜。將反應混合物在EtOAc和H20之間分配。分離有機層，用H20洗滌兩次，乾燥並通過真空蒸發濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(EtOAc-己烷10%和20%)純化，獲得26mg的產物。"H誦NMR(CDC13),S8.08(d，1H),7.67(dd,1H),7.38(dd,1H),7.28(d,1H),7.18(d,1H),6.71(dd,1H),6.33(d,1H),5.25(t，1H)，3.46(b,1H),3.18(s,2H),2.59(m,4H)，2.44(s,3H)，2.14(m,1H),1.86(m,1H)。MS(ei):M("+H=431，M+-H=429實施例2:l-(4-甲基-l-氧代-lH-苯並[dl，2]噁嗪-6-基氨基)-3-[l-(2-三氟￥基-苯基)-環丁基-丙-2-酮肟formulaseeoriginaldocumentpage18將29mg的4-甲基-6-{2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙基氨基}-苯並[(1][1,2]噁嗪-1-酮在EtOH(8ml)中的溶液用1ml在H20中的50%NH2OHHCl溶液和NaOAc(15mg)處理。將該溶液在回流下加熱2小時並蒸發。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(10。/。-4(P/。EtOAc-己垸)純化，獲得2mg的產物。'H畫NMR(DMSO),57.85(dd,1H),7.6(m，1H),7.52(d,1H)，7.32(tt，1H)，7.23(dd,1H),6.92(dd,2H),3.69*(d，2H)，3.42*(d,2H)，2.78(s,2H),2,55(m，4H),2.37(s，3H)，2.0(m,1H)，1,75(m,1H)。*對於兩種旋轉異構體可區別的兩個峰，2:1比率。MS(ei):M(+)+H=446實施例3:l-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-3-l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基-丙-2-酮肟前體4-硝基-N-(34惡唑-5-基-苯基)-苯磺醯胺將3-噁唑-5-基-苯胺(0.5g,3.1mmol)和4-硝基-苯磺醯氯(0.91g,4.1mmol)在吡啶(20ml)中的溶液在RT攪拌過周末。將殘餘物在EtOAc和H20之間分配。將有機層分離，用H20洗滌兩次和用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，乾燥並通過蒸發濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(5%-15%EtOAc-己垸)純化，獲得0.63g產物。'H-NMR(DMSO),58.47(s,1H),8.39(d,2H)，S.04(d,2H),7.67(s，1H),7.48(m,2H),7.38(t,1H)，7.1(d，1H)MS(ei):M(+)+H=346l-甲磺醯基-4-硝基-苯l-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮將在氮氣下的0.14g(0.41mmol)的4-硝基-N-(3-噁唑-5-基-苯基)-苯磺醯胺在2mlDMF中的溶液與NaH(15mg的60%油分散體，0.39mmol)在RT下攪拌2小時。加入0.15g(0.045mmol)的1-溴-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮。將混合物在RT攪拌過夜。將反應混合物在EtOAc和H20之間分配。將有機層分離，用H20洗滌兩次，乾燥並通過蒸發濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(5。/。-20。/。EtOAc-己垸)純化，獲得162mg產物，為白色固體。'H-薩R(CDC13),S8.25(d,2H),7.93(s,1H),7.71(d,2H),7.59(td,1H),7.53(dd,1H),7.32(m,2H)，7.28(d,1H),7.03(m,2H),6.92(d,2H),3.9(b,2H),3.03(s,2H),2.48(t，4H),2.08(m，1H),1.8(m,1H)。MS(ei):M(+)+H=6001_(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮將1-甲磺醯基-4-硝基-苯-1-(34惡唑-5-基-苯基氨基)-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)隱環丁基]畫丙-2-酮(160mg,0.27纖ol),PhSH(0.082ml,0.8mmol)，K2C03(149mg,1.08mmol)，MeCN(10ml)和DMSO(0.25ml)的混合物加熱至回流30分鐘。將反應混合物在EtOAc和H20之間分配。分離有機層，用H20洗滌兩次，乾燥和通過蒸發濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(5%-15%EtOAc-己烷)純化，獲得43.7mg產物。H-NMR(CDC13),58.27(d,IH)，7.66(d,1H),7.38(d,1H),7.2(m,3H),7.08(td,IH)，6.79(t,1H),6.45(m,2H),4.52(t,1H),3.45(b,2H),3.13(s，2H),2.57(m,4H)，2.14(m,1H),1.87(m,1H)。MS(ei):M(+)+H=415,M(+)-H=413，1-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮肟formulaseeoriginaldocumentpage20類似於實施例1，從1-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮獲得。'H-麗R(CDC13),57.88(s,1H),7.7(t,1H)，7.05陽7052(m,5H)，6.98(m，1H)，6.67(m,1H),6.35(t，1H),3.46(b，2H),2.86(s，2H),2.57(m,4H),2,28(m,1H),2.08(m,1H)。MS(ei):M(+)+H=430實施例4:l-(4-噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基畫丙-2-酮肟前體類似於4-硝基-N-(34惡唑-5-基-苯基)-苯磺醯胺，使用4-噁唑-5-基-苯胺和4-硝基-苯磺醯氯獲得4-硝基-N-(4-噁唑-5-基-苯基)-苯磺醯胺。MS(ei):M(+)+l=346類似於l-甲磺醯基-4-硝基-苯l-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮，使用4-硝基-N-(4-噁唑-5-基-苯基)-苯磺醯胺和1_溴-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮獲得l-甲磺醯基-4-硝基-苯l-(4』惡唑-5-基-苯基氨基)-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮。iH-NMR(CDC13),58.24(d,2H),7.95(s,1H),7.69(d，2H)，7.27-7.58(m，4H),6.93-7.18(m,5H)，3.90(b，2H),3,04(s,2H),2.48(m，4H),2.10(m，1H),1.81(m,1H)。MS(ei):M(+)+H=600類似於l-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮獲得1-(4-噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮。'H-NMR(CDC13),57.81(s,1H),7.63(t,1H)，7.5(m,1H),7.4(d，2H),7.1陽7.3(m,3H),6.4(d，2H)，4.53(b,1H)，3.42(b，2H),3.12(s,2H),2.57(m,4H),2.13(m,1H),1.85(m,1H)。MS(ei):M(+)+H=4151_(4-噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[1-(2-三氟甲基-苯萄-環丁基]-丙-2-酮肟類似於l-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮肟而獲得。'H隱麗R(CDC13),57.78(s,1H),7.68(t,1H),7.55(m，1H),7.45(m,1H),7.38(d，2H),7.32(m,1H)，7.18(m,1H),6.37(d，2H),3.42(b，1H),3.15*(s,2H)，2.82*(s,2H),2.52(m,4H),2.22(m,1H),2.05(m，1H),1.81(m，2H)*順式和反式的混合物，比率約為l:l。MS(ei):M(+)+H=430實施例5:N-(4-噁唑-5-基-苯基)-2-氧代-3-l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基-丙醯胺前體1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁烷甲腈在0。C下將12.6g的(2-三氟甲基-苯基)-乙腈和7.6ml的1，2-二溴丙烷在36ml乙醚中的溶液通過滴液漏鬥緩慢加入3.62g的氫化鈉在85mlDMSO中的懸浮液。在加入後，使得冰水浴緩慢升溫至RT並將反應混合物在RT攪拌過夜。將反應小心用異丙醇和1120猝滅。懸浮液變澄清。分離有機層，將水層用乙醚萃取兩次。將合併的有機萃取物合併，乾燥並通過真空蒸發濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(EtOAc-己烷2%-4%)純化，獲得8.5g的產物，為白色固體。'H-NMR(CDC13),57.72(dd,1H),7.58(t,1H),7.45(,1H)，7.33(d，1H)2.92(m,2H),2.71(m，2H),2.54(m,1H)，1.96(m，1H)。1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁垸甲醛在0°C下將50.7ml的氫化二異丁基鋁在2小時內滴加到8.5g的l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁垸甲腈在85ml甲苯中的溶液。在加入後，將冰水浴緩慢升溫至RT並將反應混合物在RT攪拌過夜。將反應混合物倒入在冰'水中的200ml的5%硫酸並攪拌10分鐘。將混合物用乙醚萃取四次。將合併的乙醚萃取物乾燥並通過真空蒸發濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(EtOAc-己烷5%)純化，獲得6.2g的產物。'H-NMR(CDC13),59.7(s,1H),7.68(d,1H),7.57(t，IH)，7.4(t，1H),7.27(d,IH)，2.77(m,2H),2.62(m，2H)，2.12(m,IH)，1.87(m,1H)2-乙氧基-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙烯酸乙酯將4.4ml(11mmol)正丁基鋰滴加到1.28m(9.2mmol)的二異丙基胺在25mlTHF中的0°C溶液，並且在0°C攪拌30多分鐘。然後滴加1.97g(7.4mmol)膦酸酯，(二乙氧基-磷醯基)-乙氧基-乙酸乙酯並在0。C攪拌20多分鐘。在0。C滴加在5mlTHF中的1.4g(6,1mmol)的1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁烷甲醛。使得冰水浴緩慢升溫至RT並將反應混合物在RT攪拌過周末。將反應用飽和氯化銨水溶液猝滅。將獲得的混合物用EtOAc萃取。將EtOAc溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥並通過真空蒸發濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(EtOAc-己烷3%)純化，獲得0.61g產物。'H-NMR(CDC13)56.93-7.61(m，3H),7.27(q,1H),6.75*(d,1H),5.77*(d,1H)3.92(q,2H)，3.79(q,2H)，2.42-2.73(m,4H)，2.07(m，1H),1.78(m,1H)1.32(t，3H),l.ll(t,3H)。*順式和反式的混合物，比率約為2:1。2-乙氧基-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙烯酸將4.6g的2-乙氧基-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙烯酸乙酯，4.3g的氫氧化鈉，100mlEtOH和50ml水(乙醇-水2:l)混合併在RT攪拌2小時。真空蒸發溶劑，將殘餘物在水和EtOAc之間分配，將水溶液用1N鹽酸酸化，並用EtOAc萃取。將EtOAc萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥並通過真空蒸發濃縮。獲得4.3g的產物並在不進一步純化下用於下一反應。'H-NMR(CDC13),57.629(d,1H)，7.42(q,1H)，7.28(q,1H),7,18(t，1H)，6.87(b,1H),3.97(q,2H)，2.55(m，4H)，2.12(m，1H)，1.85(m,1H)，U7(t，3H)。2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯萄-環丁基]-丙酸將4.6g的2-乙氧基-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙烯酸在100ml的1M硫酸和15ml的濃乙酸中在100。C攪拌過夜。加入水，用EtOAc萃取，將EtOAc溶液乾燥和通過真空蒸發濃縮。獲得產物(4.1g)，為棕色油。'H-NMR(CDC13),57.62(d，lH),7,42(t,1H),7.3(d,1H),7,22(d,1H),3.56(s,2H)，2.57(m，4H),2.15(m,lH),1.85(m,1H)。MS(ei):M(+)-H=285N-(4-噁唑-5-基-苯基)-2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙醯胺在-5。C下將0.052ml的亞硫醯二氯加入0.1g的2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙酸在2ml的二甲基乙醯胺中的溶液，並且在-5。C攪拌30分鐘。然後加入固體形式的56mg的4-噁唑-5-基-苯胺，並且在RT攪拌1小時。加入碳酸鉀並在RT攪拌過夜。將反應用水猝滅和用EtOAc萃取。將合併的EtOAc萃取物用水洗滌兩次，乾燥並通過蒸發濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜法(EtOAc-己烷10%-20%)純化，獲得63mg的產物。'H誦NMR(CDC13),57.83(d,2H)，7.62(s,1H),7.15(s,1H),6.77(d，2H),3.92(b,2H)。MS(ei):M(+)+H=161實施例6:N-(3-異噁唑-5-基-苯基)-2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基-丙醯胺類似於^(4-噁唑-5-基-苯基)-2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙醯胺，使用2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙酸和3-異噁唑-5-基-苯胺而獲得。JH陽NMR(CDC13)58.62(s，lH)，8.0(d,2H)，7.7(s，1H)，7.6(m,3H)，7.39(t，1H),7.27(m,2H),3.68(s,2H),2.58(m,4H),2.16(m,lH)，1.86(m,1H)。MS(ei):M(+)+H=429,M+-H=427實施例7:製劑如下表所示配製用於通過各種途徑遞送的藥物製劑。在表中使用的"活性成分"或"活性化合物"是指一種或多種式I的化合物。用於口服給藥的組合物tableseeoriginaldocumentpage24將各成分混合併分配到膠囊中，每個膠囊含有約100mg;—個膠囊將約為一個總日劑量。用於口服給藥的組合物tableseeoriginaldocumentpage24交聯羧甲基纖維素鈉2.0%乳糖76.5%PVP(聚乙烯吡咯垸酮)1.0%將各成分合併和使用諸如甲醇的溶劑造粒。然後乾燥該製劑並使用適當的壓片機成型為片劑(含有約20mg的活性化合物)。用於口服給藥的組合物成分活性化合物l.Og富馬酸0.5g氯化鈉2.0g對羥基苯甲酸甲酯0.15g對羥基苯甲酸丙酯0.05g粒狀糖25.5g山梨糖醇(70%溶液)12.85gVeegumK(範德比爾特公司)l.Og調味劑0.035ml著色劑0.5mg蒸餾水適量至100ml將各成分混合以形成用於口服給藥的混懸劑。腸胃外製劑成分%wt/wt.活性成分0.25g25,內適量使得等滲注射用水100ml將活性成分溶解在一部分注射用水中。然後在攪拌下加入足量的氯化鈉以使溶液等滲。用剩餘的注射用水將溶液補足重量，過濾通過0.2微米膜濾器並在無菌條件下包裝。栓劑製劑tableseeoriginaldocumentpage26除了水以外，將所有成分合併並在攪拌下加熱到約60°C。然後在劇烈攪拌下加入足量的約60°C的水，以乳化各成分，然後加入適量水約100g。鼻腔噴霧劑製劑將含有約0.025-0.5%活性化合物的幾種水性混懸劑製備為鼻腔噴霧製劑。這些製劑任選地含有惰性成分如例如微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，右旋糖等。可以加入鹽酸或氫氧化鈉調節pH。該鼻腔噴霧製劑可以經由鼻腔噴霧計量泵來遞送，每次驅動典型地遞送約50-100^L製劑。典型的劑量給藥方案是每4-12小時2-4次噴霧。實施例8:糖皮質激素受體結合測定在競爭結合測定中通過拮抗劑與氖化的地塞米松競爭的能力來測定糖皮質激素受體拮抗劑與糖皮質激素受體的親和力。所有測定步驟在冰上在96-孔平板上進行。結合緩衝液含有10mM磷酸鉀pH7.4,20mMNa2Mo4，100|nMEDTA,2%DMSO，禾卩5mMDTT。以1nM使用人重組純化糖皮質激素受體。測試的化合物具有可達2%的DMSO終濃度。非特異性結合條件是liiM地塞米松。用於競爭測定的放射性配體是2nM3H-地塞米松(83Ci/mmol貯液)。將緩衝液，化合物或賦形齊U，GR，和放射性配體在4。C溫育過夜。在溫育後將UnifllterGF/B96-孔濾板用0.5%PEI處理。通過細胞收集器將樣品轉移到濾板上。將濾板用50mMTrispH7.5和5mMEDTA洗滌緩衝液洗滌5次。將樣品在65°C乾燥約1小時。將閃爍流體以50^iL/孔加入濾板並在TopCount閃爍計數器上測量SHcpm。幾種本發明化合物的結合測定的結果在表1中顯示。表1tableseeoriginaldocumentpage27實施例62.398實施例9:反式阻抑活性在LPS-刺激的人外周血單核細胞中細胞因子生產的抑制通過靜脈穿刺從健康人志願者收集血液到肝素化管中。將血液用Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)1:1稀釋，並成層在50ml離心管中的Histopaque-LO77上。將管在800xg在RT離心25分鐘。收集在血漿/Histopaque界面上的單核細胞，用PBS洗滌三次，並以1x1(^細胞/ml重懸浮在補充有10。/。胎牛血清(FBS)和100單位/ml青黴素/100嗎/ml鏈黴素的RPMI1640培養基中。將等分試樣(250(al)的該細胞懸浮液與各種稀釋度的化合物(DMSO終濃度是0.5%)在無菌聚丙烯平板中在37°C,5%C02預溫育30分鐘。將LPS加至1ng/ml並將平板返回至培養箱另外3小時。取出等分試樣的培養基並在-80。C冷凍。使用BD-PharmingenOptEIA試劑盒，按照製造商的使用說明測定這些樣品中的細胞因子水平(TNFoc,IL6和IL8)。將ICso定義為將響應於1ng/mlLPS的細胞因子生產降低至沒有本發明化合物的對照孔的50%的化合物的濃度。實施例10:反式激活活性在大鼠肝臟細胞中的酪氨酸氨基轉移酶活性將H4IIE大鼠肝癌細胞鋪平板(4x105細胞/ml，在24孔平板中)在補充有10%FBS的cDMEM中，並在37°C,5%C02溫育24小時。加入各種稀釋度的化合物(DMSO終濃度是0.5%)，將平板溫育另外24小時。去除培養基，將細胞單層用PBS小心洗滌一次，加入0.2ml細胞裂解緩衝液(10mMTrispH7.5,10mMEDTA,0.25M蔗糖)。平板可以忙存在-70。C。通過冷凍和解凍3次裂解細胞；將裂解物通過離心5分鐘澄清化。將40^tl/孔的作為標準的對-羥基苯甲醛，緩衝液對照，或等分試樣的裂解物加入透明的96孔平板。加入20pl/孔的TAT緩衝液(50mMKH2P04pH7.6,5mg/mlBSA，1mMEDTA,0.1mMDTT)，接著加入140pl/孔測定混合物(8.2mM酪氨酸溶液，0.125MKH2P04,20mMa-酮戊二酸，0.3mM吡哆醛5-磷酸)。將反應物在37°C溫育15分鐘，通過加入20jul/孔的7NKOH終止，接著在黑暗中37。C溫育30分鐘。通過在340nm的吸光度監測產物形成，並且表示為nmol/min/mg蛋白，如從對羥基苯甲醛標準曲線計算。將每種化合物的EC5o定義為導致對於化合物50%最大TAT誘導的該化合物的濃度。權利要求1.式I的化合物，其中A是CH2或C＝O；R1是H或C1-C6烷基；R2和R3各自獨立地是H，CF3，NO2或任選取代的五元雜芳環；或R2和R3一起形成被0-2個取代基取代的六元雜環，所述取代基選自C1-C6烷基和氧代，條件是當R2和R3一起形成噁唑啉環時，A是CH2；X是O或N-OR4，其中R4是H或C1-C6烷基；及其藥用鹽。2.根據權利要求l的化合物，其中A是CH2並且W是H。3.根據權利要求2的化合物，其中112選自噁唑基，異噁唑基，噁二唑基和四唑基。4.根據權利要求2的化合物，其中W和R3—起形成被0-2個取代基取代的噁唑啉環，所述取代基選自d-C6烷基和氧代。5.根據權利要求l的化合物，其選自6-{2-羥基亞氨基-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙基氨基}-4-甲基-苯並[d][l，2]噁嗪-l-酮；4-甲基-6-{2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙基氨基}-苯並問[1，2]噁嗪-l-酮；1_(4-異噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁蜀-丙-2-酮肟；1_(3-異噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁萄-丙-2-酮肟；1_(3_噁唑_5_基_苯基氨基)_3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮肟；1-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基氨基]-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮月虧;"(4-噁唑-5-基-苯基氨基)-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙-2-酮肟；2-乙氧基亞氨基-N-(4-噁唑-5-基-苯基)-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙醯胺；N-(4—異噁唑-5-基-苯基)-2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙醯胺；N-(3-異噁唑-5-基-苯基)-2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙醯胺;和N—(44惡唑-5-基-苯基)-2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環丁基]-丙醯胺。6.—種通過調節糖皮質激素受體治療炎性疾病的方法，該方法包括向需要其的受試者施用根據權利要求1的式I的化合物或其藥用鹽。7.藥物組合物，其包含有效量的根據權利要求1的式I的化合物或其藥用鹽；和藥用賦形劑。8.根據權利要求1的式I的化合物或其藥用鹽在製備藥物中的應用，所述藥物通過調節糖皮質激素受體而用於治療炎性疾病。9.如上文所述的本發明。全文摘要本發明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽，其中A，X，R1，R2和R3如本文所定義。本發明還涉及使用式I的化合物的方法和含有式I的化合物的藥物組合物。文檔編號C07D263/32GK101326169SQ200680046196公開日2008年12月17日申請日期2006年11月29日優先權日2005年12月9日發明者康德·歐陽,譚雲疇,龔樂一申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司