具有5ht1a受體活性的芳基哌啶和芳基－1,2,5,6－四氫吡啶醯胺衍生物的製作方法

2023-08-12 23:18:46 2

專利名稱：具有5ht1a受體活性的芳基哌啶和芳基－1,2,5,6－四氫吡啶醯胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明的背景美國專利No.4,882.432提出具有高5HT1A受體親和力的脲。這些化合物，以及那些在美國專利4,797,489中公開的化合物對於CNS病的治療是有用的。
本發明的描述本發明涉及新型芳基哌啶和芳基-1，2，5，6-四氫吡啶醯胺衍生物，它們是5HT1A受體亞型的激動劑和拮抗劑。由於它們對於5HT1A受體高度結合的親和力，使本發明的化合物對於中樞神經系統(CNS)疾病的治療，例如抑鬱、焦慮、恐慌、強迫觀念與行為的疾病(OCD)、睡眠障礙、性功能失調、酒精和藥物的成隱性、認識增強、早老性痴呆疾病、帕金森疾病、肥胖和偏頭痛的治療。
本發明的化合物由通式(A)表示 其中R1是烷基、環烷基、雜環烷基、烷基環烷基、烷基雜環烷基、芳基或雜芳基；條件是連接點是碳原子；R2是氫、烷基或(CH2)R5；R3是氫或烷基；X是氫、滷素、全滷烷基、羥基、烷氧基、或全滷烷氧基；R4是芳基或雜芳基；R5是烷基、烯基或炔基；n是1至3的整數；虛線是任意的雙鍵，
或它們的藥用鹽。
本發明的某些優選的實例中，R1是環烷基。本發明其它優選實例中，X是4位或5位氟取代，並且更優選X是5位氟取代。本發明的其它優選實例中，R4是苯基或吡啶基。
這裡所用的烷基是指直鏈或支鏈的1至6個碳原子的烷基。某些優選實例中，烷基是直鏈的1至5個碳原子的烷基，在某些實例中是1至4個碳原子的烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。在某些優選實例中，烷基具有1至5個碳原子。本發明的某些實例中，烷基可能被1個或多個取代基取代。
這裡所用的烯基是指直鏈或支鏈的2至6個碳原子的至少具有1個碳碳雙鍵的烴基。典型的烯基包括乙烯基和丙烯基。本發明的某些實例中，烯基可能被1個或多個取代基取代。
這裡所用的炔基是指直鏈或支鏈的2至6個碳原子的至少具有1個碳碳三鍵的烴基。典型的炔基包括乙炔基和丙炔基。本發明的某些實例中，炔基可能被1個或多個取代基取代。
這裡所用的環烷基是指具有3至8個碳原子的單環烷基，環烷基可能是取得的或未被取得的。在本發明的某些實例中，環烷基可能被1個或3個取代基取代，優選的環烷基取代是1至4的碳原子的烷基。
這裡所用的芳基指具有6至10個碳原子的單環或雙環的芳香環。單環優選6元環，雙環優選8、9或10元環結構。典型的芳基包括苯基和萘基。芳基可能被1至3個取代基取代。
這裡所用的雜芳基指5至10元單環或雙環的芳香環，並具有1至3個選自N，O和S的雜原子。單環優選5元環或6元環，雙環優選8、9或10元環結構。典型的雜芳基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基和異喹啉基。優選雜芳基包括吡啶基、呋喃基和噻吩基。最優選雜芳基包括2-，3-和4-吡啶基，2-和3-呋喃基和2-或3-噻吩基。雜芳基也可能被1至3個取代基取代。
這裡所用的滷素包括氟、氯、碘和溴。
除非另有說明，合適的取代基包括滷素、烷基、羥基、烷氧基、氨基、醯胺基、硝基、烷基氨基、烷基醯胺基、全滷烷基、羧基烷基、羧基、脲、二烷基氨基和芳基。
碳數指碳骨架中碳的個數，不包括取代基，例如烷基或烷氧取代基，上的碳原子。
除非另有定義，當所用的術語結合使用時，相互結合的每個獨立部分的定義仍然適用。例如，烷基環烷基是烷基-環烷基，其中烷基和環烷基如前面所描述的。
藥用接受的鹽是酸加合鹽，該鹽可由上述通式的化合物與藥用接受的酸形成，例如，磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丁二酸、富馬酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。
本發明的化合物含手性中心，提供這些化合物的各種立體異構體，如消旋混合物以及單獨的光學異構體。單獨的異構體可直接製備或由不對稱合成或立體有擇合成製備，或從消旋混合物中通過光學異構體的常規分離製備。
本發明的通式A的化合物和中間體4-(滷素-2-甲氧基-苯基)-哌啶F或4-(滷素-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶H可通過常規方法以有機合成領域中的技術人員製備。例如，在路線1中，合適的取代的芳基滷化物B與鹼(如丁基鋰)的金屬-滷素的交換形成碳負離子，得到的混合物與N-保護的-4-哌啶酮C反應得到叔醇D。4-哌啶酮的氮保護基(R*)的實例是苄基，苄基可用氫化除去得到胺G。G用酸(如硫酸)脫水可提供需要的4-(滷素-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶H。叔醇D的脫水、氮保護基的除去以及雙鍵的氫化可提供4-(滷素-2-甲氧基苯基)-哌啶F。
des-滷素中間體4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶F(X＝H)和1，2，3，6-四氫-4-(2-甲氧基苯基)吡啶H(X＝H)都是已知化合物，可由以下文獻方法製備Van Wijngaarden Ineke et al，藥物化學雜誌，(1988)，31(10)，1934-1940，Perregaard Jens et al，藥物化學雜誌，(1995)，38(11)，1998-2008Modica Maria et al.，藥物化學雜誌，(1997)，40(4)，574-585Solyom Sandor et al..雜環，(1995)，41(6)，1139-1168.
路線I 4-(X-2-甲氧基-苯基)-哌啶F或4-(X-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶H與N-保護的N-烷基胺基酸(I)在活化試劑的存在下耦聯，形成醯胺J(路線II)，耦聯試劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEAC)，1-羥基苯並三唑水合物(HOBT)，4-甲基嗎啡啉(NMO)。保護基R是氨基甲酸酯類型，優選叔丁氧羰基，它可用酸的作用除去。脫保護後，醯胺可用還原劑，如氫化鋁鋰(LAH)或二硼烷還原為胺M，隨後醯化得到化合物A。
路線II 包括以下非限制性具體實例，說明用於製備通式A的化合物的合成方法。在這些實例中，所有化學試劑和中間體可商業購買，或可用文獻上的標準方法製備，或是在有機合成領域的那些技術人員已知的。為了說明本發明描述了一些優選的實例。然而，應當理解，本發明不被這些具體實例限制。
實施例11-甲基-環己基羧基{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-甲基-醯胺a)1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羥基哌啶在氮氣和-78℃下將9.8ml(24mmol)丁基鋰(2.5M的己烷溶液)的乙醚(20mL)溶液緩慢加入到2-溴-5-氟苯甲醚(5.0g，24mmol)的乙醚(5mL)溶液中。混合物允許至多回溫至-50℃，此時，加入1-苄基-4-哌啶酮(4.62g，24.4mmol)的乙醚(3mL)溶液。得到的混合物在-50℃攪拌30分鐘，然後回到室溫，滴加飽和的NH4Cl溶液終止反應。反應混合物轉移至分液漏鬥中，分層，水層用乙酸乙酯萃取3次。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。閃式層析法(用7∶3乙酸乙酯-己烷洗脫)得到5.27g(68％)的1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羥基哌啶，為黃色油狀物。b)1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶室溫下往1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羥基哌啶(1.01g，3.20mmol)的乙酸(40mL)溶液中滴加2滴濃硫酸。得到的溶液加熱至回流，並且混合物攪拌2天。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀釋。該溶液用50％NaOH溶液鹼化至pH＝10，分層，有機相用飽和食鹽水洗滌。合併的水相用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮，閃式層析法(用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脫)得到0.62g(65％)的1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶，為黃色油狀物。c)1-甲醯基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌啶10％鈀碳(0.62g)加至1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶(0.62g，2.1mmol)的甲醇(20mL)溶液中，溶液用氮氣清洗5分鐘，然後滴加甲酸(2mL，88％)，得到的混合物在室溫下攪拌2天。得到的混合物用硅藻土過濾，濃縮，得到0.44g(90％)1-甲醯基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌啶，為無色油狀物。元素分析C13H16FNO2·0.09(C3H7NO)理論值 C，65.81；H，6.80；N，5.90實測值 C，65.36；H，6.87；N，6.26d)4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶1-甲醯基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌啶粗品(0.80g，3.4mmol)溶解在HCl(16mL，0.5N)和甲醇(5mL)中，混合物回流16小時。混合物冷至室溫，用NaOH(2.5N)鹼化，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，得到4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶，不經純化直接用於下步反應。e)(R)-{1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-1-基〕-2-氧代-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯0℃下將上述產品4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶溶解在N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中，得到的溶液中加入0.7g(2.5mmol)2-〔N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-氨基-3-苯基丙酸的少量DMF溶液，然後加入DEAC(0.48g，2.5mmol)、HOBT(0.41g，2.5mmol)和NMO(0.37mL，3.4mmol)，混合物攪拌過夜(反應溫度緩慢回溫至室溫)。反應混合物用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀釋，分層，有機相用HCl(1N)、飽和碳酸氫鈉洗滌，合併的水層用EtOAc萃取3次，合併的有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮，閃式層析法用1∶4乙酸乙酯-己烷至3∶7乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到(R)-{1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基〕-2-氧代-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯，為黃色油狀物。f)(2R)-1-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-1-基〕-2-甲氨基-3-苯基-丙-1-酮鹽酸鹽上述產品(R)-{1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基〕-2-氧代-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯溶解在4M HCl/二氧六環(10mL)，得到的溶液回流，攪拌過夜。混合物冷至室溫，蒸發溶劑得到0.38g(三步總收率為22％)標題產物。g){(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧苯基)-哌啶-1-基〕乙基}甲胺0℃，氮氣氛下往(2R)-1-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-1-基〕-2-甲氨基-3-苯基-丙-1-酮鹽酸鹽(0.38g，0.93mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入三乙胺(0.14mL，1.0mmol)，然後滴加氫化鋁鋰(1.9mL，1.9mmol，1M的THF溶液)。滴加完畢，撤去冷浴，混合物室溫攪拌2.5小時，緩慢加入飽和的NH4Cl溶液終止反應，混合物通過硅藻土墊過濾，濃縮溶液得到標題化合物為黃色油狀物，不經純化直接用於下步反應。h)1-甲基-環己基羧酸{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}甲基醯胺氮氣氛下，將{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧苯基)-哌啶-1-基〕乙基}甲胺(0.12g，0.33mmol)和三乙胺(0.10mL，0.74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷至0℃，加入1-甲基-1-環己基羧基醯氯(93mg，0.58mmol)的少量二氯甲烷溶液，得到的混合物在0℃攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，分層，有機相用水(2×50mL)和飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。閃式層析法(用1∶3乙酸乙酯-己烷洗脫)得到0.14g(88％收率)1-甲基-環己基羧酸{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}甲基醯胺，產物的乙醇溶液加熱至溫和地回流，加入1當量富馬酸的熱乙醇溶液，得到標題化合物的富馬酸鹽，為白色固體。m.p.160-165℃元素分析C30H41FN2O2·1.0C4H4O4計算值 C，68.43；H，7.60；N，4.69實測值 C，68.38；H，7.69；N，4.33實施例21-甲基-環己基羧酸{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-1，2，5，6-四氫-
4H-吡啶-1-基〕-乙基}甲基醯胺a)4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羥基哌啶室溫下將1.95g(6.18mmol)1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-4-羥基哌啶，乾燥的甲醇(40mL)置於圓底燒瓶中，體系內灌注氮氣5分鐘，溶液中加入1.95g 10％鈀碳，體系內再灌注氮氣5分鐘，然後加入2mL甲酸(88％)，得到的混合物室溫、氮氣氛下攪拌1天，此時再加入2mL甲酸(88％)，反應繼續2.5天。混合物通過硅藻土過濾，濃縮得到4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羥基哌啶(0.95g，69％收率)，為黃色油狀物。
b)4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶室溫下往4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-4-羥基哌啶(0.56g，2.5mmol)的乙酸(20mL)溶液中加2滴濃硫酸。得到的溶液加熱至回流2天。反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀釋。該溶液用50％NaOH溶液鹼化至pH＝10，分層，有機相用飽和食鹽水(25mL)洗滌。合併的水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取3次。合併的有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮，得到0.49g(95％收率)的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶，為黃色油狀物。
c)(R)-{1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基〕-2-氧代-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯0℃下將4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶粗品(0.49g，2.4mmol)溶解在N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中，得到的溶液與2-〔N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-氨基-3-苯基丙酸(0.73g，2.6mmol)的少量DMF溶液，DEAC(0.50g，2.6mmol)、HOBT(0.42g，3.1mmol)和NMO(0.40mL，3.6mmol)反應，混合物攪拌過夜，然後反應混合物用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀釋，分層，有機相用HCl(1N)、飽和碳酸氫鈉洗滌，合併的水層用EtOAc萃取3次(3×25mL)，合併的有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮，得到(R)-{1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基〕-2-氧代-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯，為黃色油狀物。
d)(2R)-1-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基〕-2-甲氨基-3-苯基-丙-1-酮鹽酸鹽(R)-{1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基〕-2-氧代-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯粗品溶解在10mL 4M HCl/二氧六環溶液中，得到的混合物回流，攪拌過夜。混合物冷至室溫，蒸發溶劑得到0.62g(兩步總收率為65％)標題產物。
e){(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基〕乙基}甲胺0℃，氮氣氛下(2R)-1-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基〕-2-甲氨基-3-苯基-丙-1-酮鹽酸鹽(0.41g，1.0mmol)的20mL四氫呋喃溶液中加入三乙胺(0.14mL，1.0mmol)，然後緩慢加入1.9mL(1.9mmol)氫化鋁鋰(1M的THF溶液)。滴加完畢，撤去冷浴，混合物室溫攪拌2.5小時，緩慢加入飽和的NH4Cl溶液終止反應，混合物通過硅藻土墊過濾，濃縮溶液得到0.36g(100％){(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基〕乙基}甲胺為黃色油狀物，不經純化直接用於下步反應。
f)1-甲基-環己基羧酸{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-1，2，5，6-四氫-4H-吡啶-1-基〕-乙基}甲基醯胺氮氣氛下，將{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基〕乙基}甲胺(0.18g，0.49mmol)和三乙胺(0.14mL，1.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷至0℃，加入1-甲基-1-環己基羧基醯氯(0.1g，0.59mmol)的1mL二氯甲烷溶液，得到的混合物在0℃至室溫(冰溶化)攪拌過夜。蒸發溶劑，殘留物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，分層，有機相用水(50mL)和飽和食鹽水(25mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。閃式層析法(用1∶4乙酸乙酯-己烷洗脫)得到0.13g(55％收率)標題化合物，產物的乙醇溶液加熱至溫和地回流，加入1當量富馬酸的熱乙醇溶液，得到標題化合物的富馬酸鹽，為白色固體。m.p.146-15l℃元素分析C30H39FN2O2·1.0C4H4O4計算值 C，68.67；H，7.29；N，4.71實測值 C，67.07；H，7.08；N，4.54實施例3(R)-環己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基〕-乙基}-醯胺0℃下往Boc-D-苯丙氨酸(2.0g，7.54mmol)，DEAC(1.45g，7.54mmol)，和HOBT(1.53g，11.3mmol)的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氫-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.87g，8.29mmol)，然後加入NMO(1.4mL，12.8mmol)，混合物在氮氣氛和室溫下攪拌16小時，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用0.1N HCl(25mL)，飽和的碳酸氫鈉(25mL)，水(25mL)和飽和食鹽水(25mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮得到需要產物(100％收率)。得到的產物加入40mL 4.0M HCl/二氧六環攪拌過夜，濃縮得到脫保護的胺的鹽酸鹽。醯胺溶解在THF(50mL)中，0℃下加入1.0M LAH/THF(23mL)還原，室溫攪拌過夜，反應中加入飽和的氯化銨終止反應，用硅藻土過濾，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到需要的產物。0℃下環己基羧酸醯氯(0.61g，4.13mmol)滴加到胺(1.21g，3.75mmol)和三乙胺(1.1mL，7.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，混合物在氮氣氛和室溫下攪拌，真空中濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並用水(50mL)然後飽和食鹽水(25mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空中濃縮得到粗品。用閃式層析法(乙酸乙酯/己烷洗脫)純化得到0.47g的上述標題游離鹼。製備富馬酸鹽，析晶得到0.28g的標題化合物，為淡黃色固體。
m.p.146-148℃[α]25/D＝-11.95°(MeOH，8.4mg/mL)元素分析 C28H36N2O2·2.0C4H4O4·0.5H2O計算值C，64.18；H，6.73；N，4.16實測值C，64.06；H，6.74；N，4.17實施例4(R)-1-甲基-環己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基〕-乙基}-醯胺0℃下1-甲基-環己基羧酸醯氯(0.66g，4.13mmol)滴加到完全按實施例3所述製備的胺(1.21g，3.75mmol)和三乙胺(1.1mL，7.5mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中，混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過夜，真空中濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並用水(25mL)然後飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空中濃縮得到粗品。用閃式層析法(乙酸乙酯/己烷洗脫)純化得到0.36g的上述標題游離鹼。製備富馬酸鹽，析晶得到0.28g的標題化合物，為淡黃色固體。m.p.102-104℃。[α]25/D＝-12.19°(MeOH.7.2mg/mL)元素分析 C29H38N2O2·1.0C4H4O4·15H2O計算值 C，67.21；H，7.69；N，4.75實測值 C，66.84；H，7.25；N，4.43實施例5(R)-1-甲基-環己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-醯胺0℃下往Boc-D-苯丙氨酸(2.0g，7.54mmol)，DEAC(1.45g，7.54mmol)，和HOBT(1.53g，11.3mmol)的DMF(20mL)溶液中加入4-(2-甲氧苯基)哌啶(1.88g，8.29mmol)，然後加入NMO(1.4mL，12.8mmol)，混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用0.1N HCl(20mL)，飽和的碳酸氫鈉(20mL)，水(25mL)和飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮得到需要產物(100％收率)。得到的產物加入40mL 4.0M HCl/二氧六環攪拌過夜，濃縮得到游離胺的鹽酸鹽。醯胺溶解在THF(30mL)中，0℃下加入1.0M LAH/THF(23mL)還原，攪拌過夜，反應中加入飽和的氯化銨終止反應，用硅藻土過濾，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到需要的產物。0℃下將1-甲基環己基羧酸醯氯加到胺(1.22g，3.76mmol)和三乙胺(1.1mL，7.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反應混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過夜，真空中濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並用水(2×25mL)，然後飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空中濃縮得到粗品。用閃式層析法(乙酸乙酯/己烷洗脫)純化得到1.1g的標題游離鹼。製備富馬酸鹽，析晶得到0.81g的標題化合物，為淡黃色固體。
m.p.77-79℃[α]25/D＝-10.37°(MeOH，10.0mg/mL)元素分析 C29H40N2O2·2.0C4H4O4計算值 C，65.28；H，7.11；N，4.11實測值 C，65.28；H，7.35；N，4.16實施例6(R)-環己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-醯胺0℃下往Boc-D-苯丙氨酸(2.0g，7.54mmol)，DEAC(1.45g，7.54mmol)，和1.53g(11.3mmol)的HOBT的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氫-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.87g，8.29mmol)，然後加入NMO(1.4mL，12.8mmol)，混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過夜，然後用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用0.1N HCl(15mL)，飽和的碳酸氫鈉，水，最後用飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮得到粗產物(100％)。得到的產物加入4.0M HCl/二氧六環(40mL)中攪拌過夜，濃縮得到胺的鹽酸鹽。醯胺溶解在THF(50mL)中，0℃下加入1.0M LiAlH4/THF(23mL)還原16小時，反應中加入飽和的氯化銨終止反應，用硅藻土過濾，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到需要的產物(1.22g)。0℃下環己基羧酸醯氯(0.61g，4.13mmol)滴加到(1.21g，3.76mmol)的粗品胺和三乙胺(1.1mL，7.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過夜，真空中濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並用水(2×50mL)，然後飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空中濃縮得到需要的醯胺。用閃式層析法(乙酸乙酯/己烷洗脫)純化得到0.53g的標題游離鹼。製備富馬酸鹽，析晶得到0.19g的標題化合物，為淡黃色固體。m.p.103-105℃[α]25/D＝-10.5°(MeOH，8.2mg/mL)元素分析 C28H38N2O2·1.0C4H4O4·0.75H2O計算值C，68.12；H，7.77；N，4.96實測值C，68.05；H，7.71；N，4.94實施例71-甲基-環己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-3-基甲基-乙基}-醯胺0℃下往N-Boc-3』-(3』-吡啶基)-D-丙氨酸(1.17g，4.39mmol)，DEAC(0.84g，4.39mmol)，和HOBT(0.77g，1.3當量)的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氫-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.0g，4.39mmol)，然後加入NMO(0.7mL，1.5當量)，混合物在氮氣氛和室溫下攪拌，然後用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用0.1N HCl(15mL)，飽和的碳酸氫鈉，水，和最後用飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮得到粗產物(100％)。得到的產物加入4.0M HCl/二氧六環(40mL)攪拌過夜，濃縮得到胺的鹽酸鹽，可與飽和的碳酸氫鈉溶液反應得到該胺的游離鹼。醯胺溶解在THF(50mL)中，得到的溶液通過滴加BH3THF(10當量)進行處理，混合物回流16小時。冷卻後加入2N HCl終止反應，攪拌8小時後混合物在真空中濃縮。水溶液鹼化，產物用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合併的有機相用水(50mL)、飽和食鹽水洗滌，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、真空下濃縮得到需要的產物(100％收率)。0℃下1-甲基環己基羧酸醯氯(0.17g，1.1mmol)滴加到粗品胺(0.35g，1.1mmol)和三乙胺(0.3mL，2.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反應混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過夜，真空中濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並用水(2×50mL)，然後飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空中濃縮得到需要的醯胺。用閃式層析法(乙酸乙酯/己烷洗脫)純化得到0.43g的標題游離鹼。製備富馬酸鹽，析晶得到0.29g的標題化合物，為淡黃色固體。
m.p.99-101℃.元素分析 C28H30N3O2·1.5C4H4O4計算值 C，65.47；H，7.27；N，6.74實測值 C，65.65；H，7.70；N，6.67實施例81-甲基-環己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-4-基甲基-乙基}-醯胺0℃下往N-Boc-3』-(4』-吡啶基)-D-丙氨酸(1.17g，4.39mmol)，DAEC(0.84g，4.39mmol)，和HOBT(0.77g，1.3當量)的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氫-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.0g，4.39mmol)，然後加入NMO(0.7mL，1.5當量)，混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過液，然後用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用0.1N HCl(15mL)、飽和的碳酸氫鈉、水，和最後用飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮得到粗品(1.9g，100％)。得到的產物加入4.0M HCl/二氧六環(40mL)中攪拌過夜，濃縮得到胺的鹽酸鹽，與飽和的碳酸氫鈉溶液反應得到該胺的游離鹼。醯胺(0.5g，1.47mmol)溶解在THF(50mL)中，往得到溶液中滴加BH3THF(10當量)進行處理，混合物回流16小時。冷卻後加入2N HCl終止反應，攪拌8小時後混合物在真空中濃縮。水溶液鹼化，產物用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合併的有機相用水(50mL)、飽和食鹽水洗滌，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、真空下濃縮得到需要的產物(0.33g，70％收率)。0℃下將1-甲基環己基羧酸醯氯(0.16g，1.0當量)加到粗品胺(0.33g，1.0mmol)和三乙胺(0.3mL，2.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反應混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過夜，真空中濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並用水(2×50mL)，然後飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空中濃縮得到需要的醯胺。用閃式層析法(乙酸乙酯/己烷洗脫)純化得到0.33g的標題游離鹼。製備富馬酸鹽，析晶得到0.29g的標題化合物，為白色固體。m.p.108-110℃元素分析C28H40N3O2·1.5C4H4O4·0.5H2O計算值 C，64.54；H，7.33；N，6.64實測值 C，64.34；H，7.31；N，6.43實施例9環己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-3-基甲基-乙基}-甲基-醯胺0℃下往N-Boc-3』-(3』-吡啶基)-D-丙氨酸(1.17g，4.39mmol)，DAEC(0.84g，4.39mmol)，和HOBT(0.77g，1.3當量)的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氫-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.0g，4.39mmol)，然後加入NMO(0.7mL，1.5當量)，混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過渡，然後用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用0.1N HCl(15mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液、水，和最後用飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮得到粗品(100％)。得到的產物加入4.0M HCl/二氧六環(40mL)中攪拌過夜，濃縮得到胺的鹽酸鹽，與飽和的碳酸氫鈉溶液反應得到該胺的游離鹼。胺(0.37g，1.1mmol的10mL溶液)、三乙胺(0.15mL，1當量)和醋酐與甲酸(1.1mL)形成的混合酸酐的THF(50mL)在0℃攪拌48小時，混合物真空中濃縮，加入水(25mL)，產物萃取到二氯甲烷中(3×25mL)，合併的有機相用水(25mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾、真空下濃縮得到需要的產物(0.32g，80％收率)。該雙醯胺如實施例8描述的通過BH3THF(10當量)的作用還原，得到需要的胺(0.24g，88％收率)為白色固體。0℃下環己基羧酸醯氯(0.1g，1.0當量)加到粗品胺(0.24g，0.7mmol)和三乙胺(0.2mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反應混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過夜，真空中濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並用水(2×50mL)，然後飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空中濃縮得到需要的醯胺。用閃式層析法(乙酸乙酯/己烷洗脫)純化得到0.31g的標題游離鹼。製備鹽酸鹽，析晶得到0.21g的標題化合物，為白色固體。
m.p.148-150℃元素分析C28H39N3O2·2HCl·1.5H2O計算值 C，61.19；H，8.07；N，7.65實測值 C，61.18；H，8.14；N，7.57實施例10環己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-4-基甲基-乙基}-甲基-醯胺0℃下往N-Boc-3』-(4』-吡啶基)-D-丙氨酸(1.17g，4.39mmol)，DAEC(0.84g，4.39mmol)，和HOBT(0.77g，1.3當量)的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氫-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.0g，4.39mmol)，然後加入NMO(0.7mL，1.5當量)，混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過液，然後用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用0.1N HCl(15mL)、飽和的碳酸氫鈉、水，和最後用飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、真空下濃縮得到粗品(100％)。得到的產物加入4.0M HCl/二氧六環(40mL)中攪拌過夜，濃縮得到胺的鹽酸鹽，與飽和的碳酸氫鈉溶液反應得到該胺的游離鹼。胺(0.5g，1.47mmol的10mL溶液)、三乙胺(0.2mL，1當量)和醋酐與甲酸(1.4mL)形成的混合酸酐的THF溶液在0℃攪拌48小時，混合物真空中濃縮，加入水(25mL)，產物萃取到二氯甲烷中(3×25mL)，合併的有機相用水(25mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾、真空下濃縮得到需要的產物(0.38g，70％收率)。該雙醯胺如實施例8描述的通過BH3THF(10當量)的作用還原，得到需要的胺(0.24g，72％收率)為白色固體。0℃下環己基羧酸醯氯(0.1g，1.0當量)加到胺(0.24g，0.7mmol)和三乙胺(0.2mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反應混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過夜，真空中濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並用水(2×50mL)，然後飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空中濃縮得到需要的醯胺。用閃式層析法(乙酸乙酯/己烷洗脫)純化得到0.31g(96％)的標題游離鹼。製備鹽酸鹽，析晶得到0.16g的標題化合物，為白色固體。m.p.158-160℃元素分析 C28H39N3O2·2HCl·1.75H2O計算值 C，60.69；H，8.10；N，7.58實測值 C，60.69；H，8.32；N，7.52實施例11(R)-環己基羧酸{1-(4-甲氧苄基)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-醯胺0℃下往Boc-D-Tyr(OMe)(2.2g，7.54mmol)，1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.45g，7.54mmol)，和1.53g(11.3mmol)1-羥基苯並三唑的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氫-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.87g，8.29mmol)，然後加入4-甲基嗎啡啉(1.4mL，12.8mmol)，混合物在氮氣氛和室溫下攪拌，然後用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用0.1N HCl(15mL)、飽和的碳酸氫鈉、水，和最後用飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、真空下濃縮得到粗品(100％)。得到的產物加入4.0M HCl/二氧六環(40mL)中攪拌過夜，濃縮得到胺的鹽酸鹽，該醯胺溶解在THF(50mL)中，0℃下加入1.0M LiAlH4/THF(23mL)進行還原反應16小時。加入飽和的氯化銨終止反應，用硅藻土過濾，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到需要的產物(1.3g)。0℃下環己基羧酸醯氯(0.61g，4.13mmol)加到(1.3g，3.76mmol)的粗品胺和三乙胺(1.1mL，7.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，混合物在氮氣氛和室溫下攪拌過夜，真空中濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並用水(2×50mL)，然後飽和食鹽水(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空中濃縮得到需要的醯胺。用閃式層析法(乙酸乙酯/己烷洗脫)純化得到0.64g的標題游離鹼。製備富馬酸鹽，析晶得到0.27g的標題化合物，為淡黃色固體。元素分析C29H40N2O3·1.0C4H4O4計算值 C，68.25；H，7.64；N，4.82實測值 C，68.19；H，7.61；N，4.84本發明的化合物以非常高的親和力結合到5-HT1A受體上，因此它們對於中樞神經系統疾病的治療是有用的，這類疾病如抑鬱、焦慮、睡眠障礙、性功能失調、酒精和古柯鹼的成隱性、認識增強以及相關疾病如早老性痴呆疾病、帕金森疾病、肥胖和偏頭痛。5-HT1A受體結合實驗對於5-羥色胺5-HT1A受體高親和性通過檢測化合物取代結合在用人5-HT1A受體穩定轉染的CHO細胞上的〔3H〕8-OH-DPAT的能力來確定。穩定轉染的CHO細胞生長在含10％熱失活的FBS和非基本胺基酸的DMEM中，從盤子上刮掉細胞，轉移到離心管中，用緩衝液(50mM Tris pH7.5)離心(4℃下每分鐘2000轉)10分鐘洗滌2次，得到的小球分成等份並置於-80℃中。實驗的那天，細胞化冰並再次懸浮在緩衝液中，在總體積250μl的96孔微滴板上完成結合實驗。非特異性的結合在10mM 5-HT的存在下測定，終配位濃度是1.5nM。然後在室溫孵育30分鐘，加入冰冷的緩衝液終止反應，通過一個預先在0.5％PEI中浸泡30分鐘的GF/B過濾器迅速過濾。初步地檢測化合物以單點測試方式測定在1，0.1和0.01mM時的百分抑制率，並測定活性化合物的Ki值。5-HT1A受體體內活性實驗本發明的化合物的體內活性通過檢測權利要求化合物的逆轉用人5-HT1A受體穩定轉染的CHO細胞上cAMP的刺激作用的能力來確定。
穩定轉染的CHO細胞生長在含10％熱失活的FBS和非基本胺基酸的DMEM中，這些細胞置於24孔板，每孔？×106密度的細胞片上，置於二氧化碳孵育箱2天。第二天介質改換成0.5mL處理緩衝液(DMEM＋25mM HEPES，5mM茶鹼，10μM甲基丙炔苄胺)，並在37℃孵育10分鐘。孔用福斯高林(1μM終濃度)處理，然後立即放置檢測化合物(初篩用0.1和1μM)，然後在37℃再孵育10分鐘。除去介質後再加入0.5mL冰冷實驗緩衝液(置於RIA袋內)終止反應。板存放在-20℃，然後以RIA評價cAMP的形成，測定有活性的待檢測化合物的EC50值，沒有顯示激動劑活性的化合物(Emax＝0％)再分析它們的逆轉激動劑誘導的活性的能力。在各自的實驗中，拮抗劑的6個濃度預先孵育20分鐘，然後加入激動劑和福斯高林。細胞收集如上描述。cAMP試劑盒購自Amersham，RIA按每個包裝說明書進行，IC50的計算用GraphPad Prism完成。
化合物5-HT1A結合性cAMPKi(nM)EC50(nM) EmaxIC50(nM)實施例110.7… 0％ 11.1實施例24.9 … 0％實施例30.223.4 84％…實施例40.254.3 84％…實施例50.24… 0％ 0.29實施例60.2316.992％…實施例70.74… 0％ 38.0實施例80.63… 0％實施例91.77… 0％實施例10 1.18… 0％ 19.3因此，本發明的化合物顯示對5HT1A受體亞型高親和性，並通過它們的逆轉cAMP的刺激的能力顯示出體內活性。此外，本發明的化合物對於中樞神經系統疾病的治療是有用的，可以給罹患1種或多種所述疾病的病人服用。這裡所用的治療是指病人的具體疾病的症狀的緩和或改善。另外，本發明的化合物可作為治療方式的一部分給藥，這種治療方式包括其它作用在中樞神經系統上的藥物。某些優選的實例中，本發明的化合物是結合治療的一部分，包括5-羥色胺再攝取抑制劑。5-羥色胺再攝取抑制劑用於本發明氟苯氧丙胺，fluvoxamine，paroxetine，舍曲林和venlafaxine的結合治療。當本發明的化合物仍然是結合治療方式的一部分時，所述試劑可同時(它們可以單一劑量形式)服用或不同時服用。
本發明的化合物既可給病人直接服用，也可與常規藥用載體一起給藥。
應用的固體載體包括1種或多種物質，該物質也可作為芳香劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、填充劑、滑動劑、助壓劑、黏合劑或片劑崩解劑或成膠丸化材料，在粉劑中，載體是細的粉粒固體，它與細分的活性成份攙和在一起。在片劑中，活性成份與具有必須的壓縮性質的載體以合適的比例混合，並壓成所需要的形狀和大小。在粉劑和片劑中，優選含至多99％的活性成份。合適的固體載體包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點石蠟和離子交換樹脂。
用於製備溶液的液體載體是，懸浮液、乳化液、糖漿和酏劑。本發明的活性成份可以溶解在或懸浮在藥用可接受的液體載體中，如水、有機溶劑、兩種的混合物或藥用可接受的油或脂肪類。液體載體可含其它合適的藥用添加劑，如助溶劑、乳化劑、緩衝液、防腐劑、甜味劑、芳香劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘稠調節劑、穩定劑或滲透調節劑。合適的用於口服和非腸道給藥的液體載體實例包括水(特別是含有上述添加劑的，例如纖維素衍生物，優選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括單羥基醇和多羥基醇，如甘油)以及它們的衍生物，和油類(如分餾的椰子油和花生屬的油)。對於非腸道給藥，載體也可是油的酯類，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌的液體載體在非腸道給藥的無菌液體形式組合物中使用。
作為無菌溶液或懸浮溶液的液體藥用組合物可用於例如肌內注射、腹膜注射或皮下注射。無菌溶液還可以靜脈給藥。口服給藥既可以是液體組合物，也可以是固體組合物。
優選的藥用組合物是單位劑量形式，例如片劑或膠囊。在這種形式中，該組合物再細分含適當量活性成份的單位劑量，單位劑量形式也可以包裝組合物，例如，包裝的粉末、小瓶、安瓿、預填充的灌腸器或含液體的香袋，單位劑量形式可是，例如，膠囊或片劑本身，或它可能是以包裝形式的任何這類組合物的適當值。
用於治療具體精神病的治療的有效的劑量必須是由護理醫生判斷決定。涉及的變量包括特殊的精神病或焦慮的狀態以及程度、年齡和病人應答的方式。治療涉及或被5-HT1A受體影響的本發明的新方法包括給暖血動物(包括人類)服用通式A的至少1種化合物的有效量，以及它的無毒、藥用可以接受的加合鹽。這些化合物可以口服、直腸、非腸道或局部皮膚和黏膜給藥。通常日常劑量取決於特定化合物、治療方法以及治療的疾病。通常口服給藥每天的劑量是0.01-1000mg/kg，優選0.5-500mg/kg，以及對於非腸道給藥每天的劑量是0.1-100mg/kg，優選0.5-50mg/kg。
權利要求
1.具有如下通式的化合物或它們的藥用鹽， 其中R1是烷基、環烷基、雜環烷基、烷基環烷基、烷基雜環烷基、芳基或雜芳基；條件是連接點是碳原子；R2是氫、烷基或(CH2)R5；R3是氫或烷基；X是氫、滷素、全滷烷基、羥基、烷氧基，或全滷烷氧基；R4是芳基或雜芳基；R5是烷基、烯基或炔基；n是從1至3的整數；和虛線是任選的雙鍵。
2.權利要求1的化合物，其中R1是3至8個碳原子的環烷基。
3.權利要求2的化合物，其中所述的環烷基是被1至6個碳原子的烷基取代的環烷基。
4.權利要求1至3中任何一項的化合物，其中X是4-氟或5-氟。
5.權利要求1至4中任何一項的化合物，其中R4是苯基或吡啶基。
6.權利要求5的化合物，其中R4是苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
7.權利要求1的化合物，該化合物是1-甲基-環己基羧酸{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}甲基-醯胺，或它們的藥用鹽。
8.權利要求1的化合物，該化合物是1-甲基-環己基羧酸{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-1，2，5，6-四氫-4H-吡啶-1-基〕-乙基}甲基-醯胺，或它們的藥用鹽。
9.權利要求1的化合物，該化合物是(R)-環己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基〕-乙基}-醯胺，或它們的藥用鹽。
10.權利要求1的化合物，該化合物是(R)-1-甲基-環己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基〕-乙基}-醯胺，或它們的藥用鹽。
11.權利要求1的化合物，該化合物是(R)-1-甲基-環己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-醯胺，或它們的藥用鹽。
12.權利要求1的化合物，該化合物是(R)-環己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-醯胺，或它們的藥用鹽。
13.權利要求1的化合物，該化合物是1-甲基-環己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-3-基甲基-乙基}-醯胺，或它們的藥用鹽。
14.權利要求1的化合物，該化合物是1-甲基-環己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-4-基甲基-乙基}-醯胺，或它們的藥用鹽。
15.權利要求1的化合物，該化合物是環己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-3-基甲基-乙基}-甲基醯胺，或它們的藥用鹽。
16.權利要求1的化合物，該化合物是環己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-4-基甲基-乙基}-甲基醯胺，或它們的藥用鹽。
17.權利要求1的化合物，該化合物是(R)-環己基羧酸{1-(4-甲氧苄基)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-醯胺，或它們的藥用鹽。
18.含權利要求1的化合物和藥用可接受的載體的藥物組合物。
19.治療罹患與5-羥色胺1A受體亞型有關的中樞神經系統疾病的病人的方法，該方法包括服用治療有效量的具有如下通式的化合物，或其藥用鹽 其中R1是烷基、環烷基、雜環烷基、烷基環烷基、烷基雜環烷基、芳基或雜芳基；條件是連接點是碳原子；R2是氫、烷基或(CH2)R5；R3是氫或烷基；X是氫、滷素、全滷烷基、羥基、烷氧基，或全滷烷氧基；R4是芳基或雜芳基；R5是烷基、烯基或炔基；n是從1至3的整數；和虛線是任選的雙鍵。
20.權利要求19的方法，其中疾病是抑鬱、焦慮或恐慌。
21.權利要求19的方法，其中疾病是睡眠障礙或性功能失調。
22.權利要求19的方法，其中疾病是藥物或酒精成癮性。
23.權利要求19的方法，其中疾病是認識(cognitive)疾病。
24.權利要求19的方法，其中疾病是神經變性疾病。
25.權利要求24的方法，其中神經變性疾病是帕金森病或早老性痴呆病。
26.權利要求19的方法，其中疾病是偏頭痛。
27.權利要求19的方法，其中疾病是肥胖。
28.權利要求19的方法，進一步包含服用5-羥色胺再吸收抑制劑。
29.權利要求28的方法，其中5-羥色胺再吸收抑制劑選自氟苯氧丙胺、fluvoxamine、paroxetine、舍曲林和venlafaxine。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物,其中R
文檔編號A61P3/04GK1330636SQ99814458
公開日2002年1月9日 申請日期1999年12月16日 優先權日1998年12月17日
發明者M·G·凱利, 張敢, Y·L·帕爾默, W·E·齊爾德斯 申請人:美國家用產品公司