三環酮中間體的合成方法

2023-07-10 16:01:21

專利名稱：三環酮中間體的合成方法
技術領域：
本發明涉及式III所示三環酮的合成方法，其中X是滷素 式III式III的化合物是用於製備抗組胺劑及其他化合物的中間體。
背景技術：
在本領域中已知有幾種方法可用於合成三環酮。例如，在美國專利6,271,378中描述了式VI的化合物，(8-氯-5，6-二氫-11H-苯並[5，6]環庚[1，2-b]吡啶-11-酮)，作為中間體用於合成抗組胺劑氯雷他定和地氯雷他定(desloratadine)。
式VIUS4,731,447描述了由N-叔丁基-3-甲基吡啶醯胺用三步來合成式VI的化合物。第一步包括用3-氯苄基氯對所述醯胺進行烷基化以形成叔丁基醯胺，在用例如硫酸水解時，它形成3-[2-(3-氯苯乙基)]吡啶甲酸。在Friedel-Crafts條件下，以四氯乙烷作為溶劑，用例如無水HCl與草醯氯以及氯化鋁(AlCl3)對該酮進行環化。
在PCT出版物WO96/31478中公開了合成式VI化合物的選擇性方法。這一方法包括在甲苯中用POCl3將叔丁基醯胺轉化為腈。該腈可以環化為亞胺，所述亞胺水解生成所需的化合物。
美國專利申請系列號09/442,512公開了一種合成式VI化合物的三步法，其中3-甲基吡啶甲酸或2-溴甲基吡啶轉化為醯替苯胺。該醯替苯胺與3-氯苄基氯進行烷基化得到另一種醯替苯胺，使用如PCl5的脫水劑和如AlCl3的路易斯酸可以將其經由中間體亞胺而轉化為三環酮。式VI的三環酮是由這種亞胺的水解形成的。
美國專利申請系列號09/836,605公開了以下製備式VI三環酮的方法，其中M是金屬，R1是但不局限於比如烷基、芳基或者環烷基的基團，L是離去基團，R是H或者氯化物 WO00/05215公開了使用3-甲基吡啶-2-羧酸衍生物或其相應的鹼金屬鹽生成式VI的三環酮的方法。該方法包括只用二異丙基氨基鋰(LDA)來處理3-甲基吡啶甲酸或其鋰鹽。但是，這一路線中，3-甲基吡啶甲酸去質子化不完全，並且在第一步中有＞5％的過烷基化作用。環化時得到式VI三環酮的收率為約65％。
J.Epsztajn等人在Synthetic Communications，22(9)，1239-1247(1992)中描述了單獨使用LDA來製備2-甲基-和4-甲基煙酸的雙陰離子。
由於抗組胺劑，比如氯雷他定和地氯雷他定的重要性，用於製備所述抗組胺劑的合成用中間體的新方法始終都是很令人感興趣的。
發明概述在一個實施方案中，本申請教導了一種製備式III化合物的新型的、簡單的方法。所述式III化合物是由式I化合物製備的 式I製備其中X是滷素的式III化合物和其藥學上可接受的鹽的方法包括 式IIIa)在氨基鋰和另外的鹼的存在下，用其中Y是芳烷基、X是滷素的式Y-X的化合物對式I的化合物進行烷基化，形成式IIa的酸鹽酸鹽化合物 式I 式IIab)將式IIa的酸鹽酸鹽轉化為式IIb的中間體(氯化物鹽酸鹽) 式IIa 式IIb和c)將式IIb的化合物環化為式III的化合物 式IIb式III步驟b)和c)在一釜中完成。
通過本發明方法製備的式III的三環酮是有用的中間體，特別是可用於合成抗組胺劑。例如，美國專利6,271,378描述了式VII抗組胺劑的合成 式III 式VII其中，R1是取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基、環烷基或者環烷基烷基。
本發明製備式III化合物的方法具有若干優點。所要求的發明在式I化合物的烷基化中不需要主要起保護/活化基團作用的N-叔丁基醯胺或者醯替苯胺基團，因此使得式I的化合物直接發生烷基化。其次，通過在烷基化反應的後處理過程中加入過量的鹽酸而使式IIa直接以鹽酸鹽的形式分離出來。使用預製的鹽酸鹽，以及使用催化量的Vilsmeier試劑顯著提高了IIa到IIb的轉化。同樣，使用高純度的式IIa酸鹽酸鹽使得式III酮的分離可通過簡單的pH調節來進行，從而免除了對不太有效的和環境不利的使用有機溶劑或者溶劑混合物進行結晶的需要。使用更濃縮的溶劑量增加了本發明方法的效能，與此同時，與以前使用的方法相比還降低了廢液量。
發明詳述在一個實施方案中，本發明公開了一種新型的、易於使用的式III化合物的製備方法。在流程I中大略地描述了本發明的方法 流程I結構部分X是滷素，優選氯。
在所要求方法的步驟1中，式I的化合物與芳烷基滷化物烷基化形成式IIa的化合物。優選的芳烷基滷化物是式X-Y的化合物，其中X是滷素，Y是芳烷基。優選的芳烷基滷化物是式IV的化合物 式IV式I化合物的烷基化優選在氨基鋰，優選二異丙基氨基鋰(LDA)或者二烷基化的氨基鋰以及另外的式M-Ot-Bu的鹼，其中M是鈉或鉀的存在下進行。式I與LDA及M-Ot-Bu的優選摩爾比為1∶2∶1。式I化合物還可以與溶劑、氨基鋰鹼和式M-Ot-Bu的鹼混合。優選的溶劑是THF或者三乙胺。步驟1的混合物用，優選HCl酸化。步驟1的最終產物或者以游離酸(式II)的形式分離出來 式II或者以鹽酸鹽(式IIa)的形式分離出來，這取決於酸化中使用的鹽酸的量。另外，在步驟1的過程中，反應混合物可以用水或者，優選碳酸鈉或鉀的水溶液猝滅。通常，所要求方法的步驟1在約-40℃-約30℃的溫度範圍內進行。式IIa化合物的分離可以通過以下步驟進行即，將所述式II的化合物懸浮在水中以形成混合物，用37％的HCl酸化所述懸浮化合物，把所述混合物加熱到約70℃，把所述混合物冷卻到約0-約5℃，過濾所述混合物並在約60℃-約70℃的溫度下將所述混合物乾燥得到所述式IIa的化合物。使用步驟1中所示的方法，可以以80-90％的收率得到中間體，3-(3-氯苯乙基)吡啶甲鹽酸鹽(式IIa)，同時雜質，比如二烷基化的酸產物(式IIc)被降低到最低水平，＜0.5％。
式IIc在所要求方法的步驟2中，式IIa的化合物優選在Vilsmeier試劑(氯亞甲基二甲基氯化銨)的存在下轉化為式IIb的化合物。式IIb的化合物然後環化成式III的化合物。式IIa化合物向式IIb化合物的轉化以及緊接著向式III化合物的轉化在相同的釜中進行。步驟2的方法優選在溶劑，優選二氯甲烷的存在下進行。溶劑、草醯氯、二甲基甲醯胺(優選其量相對於式IIa化合物的量來說為2mole％)與氯化鋁形成反應混合物。在式III化合物形成時，它可以通過用冰和氫氧化鈉猝滅隨後濃縮有機層而從所述反應混合物中分離出來。式III化合物以與鹽酸形成的鹽酸鹽的形式被提取出來以形成含所述式III化合物的酸提取物。然後酸提取物可以用活性炭過濾，並且通過將酸提取物的pH值調節到＞7而從中分離出式III的化合物。在整個一釜反應中，步驟2中式III的收率大約為90％，而雜質，式IIIa的10-氯異構體的量卻低於0.5％。
式IIIa除非另外說明，以下定義適用於本發明說明書和權利要求書的全部內容。不管術語是單獨使用還是與其他術語結合使用，這些定義均適用。因此，＂烷基＂的定義適用於＂烷基＂以及＂烷氧基＂、＂烷基氨基＂等的＂烷基＂部分。
除非另有陳述，以上以及在整個說明書中使用的以下術語應該理解為具有以下意義＂烷基＂意指脂肪族烴基，其可以是直鏈或者支鏈的並且在鏈中包含約1-約20個碳原子。優選烷基在鏈中包含約1-約12個碳原子。更優選烷基在鏈中包含約1-約6個碳原子。支鏈意指有一個或多個低級烷基，比如甲基、乙基或丙基連接到直鏈烷基鏈上。＂低級烷基＂意指在鏈中含有約1-約6個碳原子的烷基，其可以是直鏈或者支鏈的。術語＂取代的烷基＂意指烷基可以被一個或多個取代基取代，這些取代基可以相同或不同，每一個取代基均獨立地選自滷、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適當的烷基的非限定性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
＂芳基＂意指包含約6-約14個碳原子，優選約6-約10個碳原子的芳族單環或多環環系。芳基可以是未取代的或者在環上被一個或多個取代基取代，這些取代基可以相同或不同，每一個取代基均獨立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、滷、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞硫醯基、芳基亞硫醯基、雜芳基亞硫醯基、烷基硫、芳基硫、雜芳基硫、芳烷基硫、雜芳烷基硫、環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基。適合的芳基的非限定性實例包括苯基和萘基。
「滷」意指氟、氯、溴或碘基團，優選的是氟、氯或溴，更優選的是氟和氯。
「滷素」意指氟、氯、溴或碘，優選的是氟、氯或溴，更優選的是氟和氯。
「芳烷基」意指如上所述的芳基和烷基，其中芳基上的一個或多個氫原子被如上定義的烷基取代。芳烷基的非限定性實例是式IV的化合物，其中X是滷素 式IV
「鹼」意指化合物但不局限於如NH4OH、KHCO3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、NaOH，KOH或LiOH的鹼，或式M-Ot-Bu的鹼，其中M是金屬，優選鈉或鉀。
「酸」意指質子酸，比如H2SO4或CH3SO3H，或路易斯酸，如AlCl3。
「去保護」意指通過適當的試劑從另一種基團上除去一個基團。
「氨基鋰」意指那些鋰的氨基化合物，包括但不限於LiNH2，二烷基化的氨基鋰和二異丙基氨基鋰。
「Vismeier試劑」意指化學式為(CH3)N+＝CHCl(Cl)-的試劑(氯亞甲基二甲基氯化銨)。
雖然在實施例部分中詳細描述了用於各步的優選的試劑與反應條件，但下面要對這些詳細內容給以概括。
該方法從式I的化合物，3-甲基吡啶甲酸(可從Sigma Aldrich，St.Louis，Missouri商購)開始。在流程I的步驟1中，在氨基鋰與另外的鹼的存在下，用其中Y為芳烷基、X為滷素的式Y-X的化合物對式I的化合物直接進行烷基化，形成式IIa的酸鹽酸鹽化合物。適當的氨基鋰的實例包括那些鋰的氨基化合物，包括但不限於LiNH2，二烷基化的氨基鋰和二異丙基氨基鋰(LDA)。適當的另外的鹼的實例包括但不限於如NH4OH、KHCO3、K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH或LiOH，或式M-Ot-Bu的叔丁氧化物的鹼，其中M是金屬，優選鈉或鉀。使用LDA作為鹼，用3-氯苄基氯(式IV)對3-甲基吡啶甲酸(式I)直接進行烷基化形成關鍵的中間體，3-(3-氯苯乙基)吡啶甲酸。另外，在步驟1中可以進行水溶液淬滅以防止形成式II的水不溶性鋰鹽，這種鋰鹽會使加工發生困難。水性淬滅液的實例可以包含碳酸鉀或碳酸鈉。使用水溶液淬滅也可以導致以碳酸鋰的形式回收80％的鋰。
先前所述的形成三環酮，如式III的三環酮的方法需要用3-氯苄基氯對N-叔丁基-3-甲基吡啶醯胺(參見美國專利4,731,447)或醯替苯胺進行烷基化以得到N-叔丁基-3-(3-氯苯乙基)吡啶醯胺或其醯替苯胺類似物(參見美國專利6,271,378)。所述叔丁基醯胺或者使用強酸性條件水解成關鍵的中間體，或者使用脫水劑轉化為腈。N-叔丁基-3-甲基甲基吡啶醯胺本身是由3-甲基甲基吡啶-N-氧化物通過2步合成製備的。在醯替苯胺的情況下，為了由3-甲基吡啶甲酸製備該化合物需要獨立的合成步驟。本發明在鋰化/烷基化反應中不需要主要起保護/活化基團作用的N-叔丁基醯胺或者醯替苯胺基團。本發明也不需要製備3-甲基吡啶甲酸的這些衍生物。而且，能以碳酸鋰的形式回收80％的鋰。
步驟2的反應是將式IIa的化合物在一釜中環化為式III的化合物。一般情況下，式IIa的化合物轉化為式IIb的中間體化合物，之後在一釜中式IIb的中間體化合物關環形成式III的化合物。在本發明中，已經對式IIa的羧酸鹽酸鹽的環化進行了相當大的改進。具體來說，通過在適當的溶劑，如二氯甲烷中，用2摩爾％預製的Vilsmeier試劑進行處理而將式IIa轉化為式IIb的醯氯鹽酸鹽。這一過程減少了形成式IIb醯氯鹽酸鹽的時間並改進了所得式III化合物的顏色。通過用薄層色譜和HPLC對處於二乙胺/二氯甲烷混合物中醯氯的淬滅樣品進行分析表明，假定式IIb的醯氯鹽酸鹽定量轉化為二乙基醯胺，則其收率大於99％。然後，通過與氯化鋁反應，中間體醯氯鹽酸鹽轉化為希望的酮(式III)。反應通過在室溫下攪拌過夜完成。在分離酮時先將反應混合物驟冷到冰/氫氧化鈉水溶液上，然後再濃縮有機層。所述酮以鹽酸鹽的形式提取到稀的鹽酸水溶液中，該酸提取物用脫色活性碳進行處理，過濾，並且在將pH值調節到＞7之後，通過簡單的沉澱而分離出純度大於99％的酮。含有鋁酸鈉的廢水物流可以通過將二氧化碳鼓入溶液以將pH值調節到7，從而形成易過濾的氫氧化鋁沉澱而進行有效的處理。從3-(3-氯苯乙基)-吡啶甲酸IIa分離出＞99％的純酮(式III)的收率大約為90％。
式III的三環酮可以通過本領域技術人員熟知的方法或優選如實施例部分所述進行分離。
如果希望的話，式III的化合物還可以通過本領域技術人員公知的適當方法轉化為希望的抗組胺劑。
這裡所述反應流程各步中的產物可以通過本領域技術人員公知的傳統方法，比如過濾、重結晶、溶劑萃取、蒸餾、沉澱、升華作用等分離和純化。這些產物可以通過本領域技術人員公知的通用方法，比如薄層色譜、NMR、HPLC、熔點、質譜分析、元素分析等進行分析和/或純度檢測。
為了進一步說明本發明，提供以下非限定性實施例。對本公開的內容，包括物質、方法和反應條件可以進行許多改進、變化和改變，這對本領域技術人員來說將是顯而易見的。所有這些改進、變化和改變均確定地落入本發明的精神和範圍之內。
實施例某些取代基、溶劑和反應劑在這裡可以用以下縮寫表示二異丙基氨基鋰(LDA)；正丁基鋰(n-BuLi)；二氯甲烷(DCM)；二甲基甲醯胺(DMF)；四氫呋喃(THF)；甲基(Me)；乙基(Et)；丁基(Bu)；苯基(Ph)；金屬原子(M)；叔丁氧化物(Ot-Bu)；氯化鋁(AlCl3)；和三乙胺(NEt3)。
以下在流程2中描述其中X是Cl的所要求發明的實例，隨後描述實驗細節。
流程2 實施例1.3-(3-氯苯乙基)吡啶甲酸鹽酸鹽(3-CPPA.HCl)(式IIa)的合成 將THF(1050毫升)和二異丙胺(320毫升，2.29摩爾)的混合物冷卻到0℃，加入叔丁醇鉀(129克，1.095摩爾；純度95％)。將溶液冷卻到-50℃，加入正丁基鋰溶液(2.5M的己烷溶液，925毫升，2.312摩爾)，保持溫度低於-40℃。然後，將該溶液在-50--40℃的溫度下攪拌，之後在-45--35℃下加入式I的3-甲基吡啶甲酸(150克，1.095摩爾)的THF(300毫升)與三乙胺(55.3克，0.547摩爾)溶液。使用三乙胺來降低溶解式I化合物所需的THF的量。將紫色溶液在-45至-35℃下攪拌，並加入式IV的3-氯苄基氯(176.3克，1.095摩爾)。使得懸浮液升溫至環境溫度過夜。把懸浮液傾入到碳酸鉀(15克，1.09摩爾)的水(1150毫升)溶液中，另外用200毫升水洗滌並攪拌。將懸浮液過濾，固體用200毫升水洗滌。分離包含鉀鹽形式產物的底層相，並用100毫升水洗滌有機相。水溶液在真空下加熱到60℃以除去溶解的有機揮發性組分，之後冷卻到40℃，慢慢加入濃鹽酸(585毫升，濃度37％)。將所得懸浮液冷卻到0-10℃，過濾並用10％的HCl水溶液(200毫升)洗滌以除去鹽。懸浮液用丙酮洗滌並乾燥，得到286.5克(88％)3-(3-氯苯乙基)-吡啶甲酸鹽酸鹽(3-CPPA.HCl)(式IIa)。
實施例2. 8-氯-5，6-二氫-11H-苯並[5，6]環庚[1，2-b]吡啶-11-酮(8-氯-ESC-酮)(式III)的合成 在0-10℃下，用預先製備的Vilsmeier試劑懸浮液(通過在0-10℃下，向處於DCM(20毫升)中的DMF(6.13克，0.084摩爾)中加入草醯氯(10.7克，0.084摩爾)來製備)處理3-CPPA.HCl(式IIa的化合物)(500克，1.677摩爾)的二氯甲烷懸浮液。將懸浮液升溫到20-30℃，並且在溫度保持在20-30℃的條件下加入草醯氯(158毫升，1.81摩爾)。將黃色懸浮液在20-30℃下攪拌並在20-30℃下傾入到氯化鋁(492克，3.69摩爾)的DCM(1.0升)懸浮液中。剩餘的醯氯用250毫升DCM洗滌。暗紅色的溶液在20-30℃下攪拌並驟冷到預冷卻的(-10℃)水(300毫升)和10M的NaOH(250毫升)溶液中，保持溫度低於30℃。分離各相，水相用DCM(250毫升)洗滌。將合併的DCM溶液濃縮到大約175毫升並用1M的HCl(每次2.5升)萃取兩次。合併的水溶液加熱到60℃以除去DCM。加入活性炭(30克)和硅藻土(20克)並將溶液過濾，用500毫升濃度為3％的HCl徹底洗滌。濾液冷卻到30℃，用10M的NaOH(550毫升)鹼化。過濾產物，用溫水洗滌並在60-70℃真空乾燥，得到386克(94％)8-氯-5，6-二氫-11H-苯並[5，6]環庚[1，2-b]吡啶-11-酮(8-氯-ESC-酮)(式III)。通過HPLC測定，該物質相對於標準物來說純度為99％，包含＜0.5％的10-氯異構體(式IIIa)。
實施例3.副產物的烷基化和環化通過改變本發明方法烷基化步驟1)中的芳烷基滷化物，可以合成某些副產物。示例性的副產物(化合物6、7、9和13)如下所示。

在烷基化步驟中，如使用2-氯-3-氯甲基吡啶一樣，使用2-氯和4-氯苄基氯作為烷基化劑另一個反應物是3-甲基吡啶甲酸(3-MPA)，以分別獲得化合物4和5。化合物4和5分別被環化為酮6和7[7和9-氯-5，6-二氫-11H-苯並[5，6]環庚[1，2-b]吡啶-11-酮(7和9-氯-ESC-酮)]。
3-(3-氯苯乙基)吡啶甲酸(3-CPPA)本身也已經在與上述實施例所述相同的條件下被3-氯苄基氯烷基化，形成化合物12，該化合物12環化形成化合物13。
由3-MPA和2-和4-氯苄基氯獲得的產物環化得到相應的酮[7和9-氯-5，6-二氫-11H-苯並[5，6]環庚[1，2-b]吡啶-11-酮(7和9-氯-ESC-酮)]。由3-CPPA獲得的產物在以上方法所述的條件下環化成5-(3-氯苄基)-8-氯-5，6-二氫-11H-苯並[5，6]環庚[1，2-b]吡啶-11-酮。
權利要求
1.一種製備其中X是滷素的式III化合物和其藥學上可接受的鹽的方法，其包括 式IIIa)在氨基鋰和另外的鹼的存在下，用其中Y是芳烷基、X是滷素的式Y-X的化合物對式I的化合物進行烷基化，形成式IIa的酸鹽酸鹽化合物 式I 式IIab)將式IIa的酸鹽酸鹽轉化為式IIb的中間體 式IIa式IIb和c)將式IIb的化合物環化為式III的化合物 式IIb式III步驟b)和c)在一釜中完成。
2.權利要求1的方法，其中式Y-X的化合物是式IV的芳烷基滷化物 式IV其中X為滷素。
3.權利要求1的方法，其中所述步驟b)在Vilsmeier試劑的存在下進行。
4.權利要求1的方法，其中所述氨基鋰是二烷基化氨基鋰。
5.權利要求4的方法，其中所述氨基鋰為二異丙基氨基鋰。
6.權利要求1的方法，其中在所述步驟a)中，式I的化合物與溶劑、氨基鋰和另外的式M-Ot-Bu的鹼混合，其中M是鈉或鉀 式I
7.權利要求6的方法，其中式I化合物與LDA及M-Ot-Bu的摩爾比是1∶2∶1。
8.權利要求7的方法，其中溶劑是三乙胺和THF。
9.權利要求8的方法，其中所述步驟c)在溶劑、草醯氯、二甲基甲醯胺和氯化鋁的存在下進行。
10.權利要求9的方法，其中所述步驟c)的溶劑是二氯甲烷。
11.權利要求10的方法，其中二甲基甲醯胺以式IIa化合物計為2摩爾％。
12.權利要求1的方法，其中所述式III的化合物是通過用冰和氫氧化鈉猝滅，隨後濃縮有機層而從所述反應混合物中分離出來的。
13.權利要求10的方法，其中所述式III的化合物以與鹽酸形成鹽酸鹽的形式萃取出來，以形成包含所述式III化合物的酸提取物。
14.權利要求13的方法，其中所述酸提取物用活性炭過濾，並且通過將酸提取物的pH值調節到＞7而從酸提取物分離出所述式III的化合物。
15.權利要求1的方法，其中X是氯或溴。
16.權利要求1的方法，其中所述烷基化在約-40℃-約30℃的溫度範圍內進行。
17.一種製備式VI的化合物及其藥學上可接受的鹽的方法，其包括 式VIa)將式I的化合物與含三乙胺、THF或其組合的溶劑、氨基鋰和另外的式M-Ot-Bu的鹼混合，其中M是鈉或鉀； 式Ib)使用步驟a)的混合物與式IV的化合物反應 式IV其中X是Cl，以形成式IIa的酸鹽酸鹽化合物 式IIac)在Vilsmeier試劑的存在下，將式IIa的酸鹽酸鹽轉化為式IIb的中間體 式IIa 式IIbd)將式IIb的化合物環化為式III的化合物 式IIb 式III步驟c)和d)在一釜中完成。
18.通過權利要求1的方法製備的式III的化合物。
19.通過權利要求2的方法製備的式III的化合物。
20.通過權利要求17的方法製備的式III的化合物。
全文摘要
在一個實施方案中，本發明描述了通過簡單的路線由很容易獲得的原料所進行的式III化合物(其中X是滷素)和其中間體的合成。
文檔編號C07D221/16GK1545503SQ02816398
公開日2004年11月10日 申請日期2002年8月19日 優先權日2001年8月21日
發明者H·J·多蘭, P·M·奧內爾, R·P·威廉斯, H J 多蘭, 奧內爾, 威廉斯 申請人:先靈公司