N-醯氧基磺醯胺和n-羥基-n-醯基磺醯胺衍生物的製作方法

2023-07-31 21:48:26

專利名稱:N-醯氧基磺醯胺和n-羥基-n-醯基磺醯胺衍生物的製作方法
N-醯氧基磺醯胺和N-羥基-N-醯基磺醯胺衍生物
本申請要求於2009年12月7日提交的臨時申請號為61/267，401的美國專利申請和於2009年12月30日提交的臨時申請號為61/291，224的美國專利申請的優先權，這兩篇申請的全部內容都被在此引入作為參考。充血性心カ衰竭(CHF)
充血性心カ衰竭(CHF)是ー種漸進性的、威脅生命的疾病，在該疾病中，心肌收縮カ被抑制，從而使得心臟不能充足地將血液泵回到心臟中，也被稱為代償失調(decompensation)。症狀包括呼吸急促、疲勞、衰弱、腿腫和運動不耐受。在體檢時，心カ衰竭患者常常具有升高的心率和呼吸頻率(預示肺中有液體)、水腫、頸靜脈擴張和/或心臟増大。CHF最常見的原因是動脈粥樣硬化，其造成為心肌提供血流的冠狀動脈阻塞。最後，該阻塞可造成心肌梗塞，隨後，心功能下降並導致心力衰竭。CHF的其它原因包括瓣膜性心臟病、高血壓、心臟病毒感染、飲酒和糖尿病。CHF的一些病例在沒有明確病因的情況下發生並被稱為自發性的。CHF對經歷該疾病的個體的影響可能是致命的。
CHF分為幾種類型。根據其影響更多的心泵循環的階段，鑑定了兩類CHF。當心臟收縮的能力下降時，發生收縮期心力衰竭。心臟不能以將足夠量的血液推進到循環中的足夠力量泵血，從而導致左心室射血分數降低。肺充血是ー種收縮期心力衰竭的典型症狀。舒張期心力衰竭是指心臟在收縮間期不能放鬆和使得足夠量的血液進入心室。需要更高的充盈壓來維持心輸出量，但是由左心室射血分數測量的收縮性通常是正常的。腹部和腿部腫脹(水腫)是舒張期心力衰竭的典型症狀。經歷心カ衰竭的個體常常將同時具有一定程度的收縮期心力衰竭和舒張期心力衰竭。
還根據其嚴重程度對CHF進行了分類。紐約心臟協會(New York HeartAssociation)將CHF分成四類I類沒有明顯症狀，不會限制體力活動；11類在正常活動期間或活動後有ー些症狀，輕度限制體力活動；ΙΠ類在低於普通活動時有症狀，中度至顯著限制體力活動；IV類在休息時有顯著症狀，嚴重至完全限制體力活動。在其患病存活期間，個體通常從I類發展至IV類。
雖然一般認為CHF是ー種慢性的進行性疾病，但是，其也可能突然進展。這類CHF被稱為急性CHF，並且是ー種醫學急症。急性CHF可能是由影響心肌性能的急性心肌損傷，如心肌梗塞、或瓣膜/心室完整性，如ニ尖瓣回流或室間隔破裂造成的，其導致左心室和舒張壓的急劇升高，從而導致肺水腫和呼吸困難。
CHF的常規治療劑包括血管擴張劑(擴張血管的藥物)、正性肌カ藥(増加心臟收縮能力的藥物)和利尿劑(減少液體的藥物)。此外，拮抗劑(拮抗腎上腺素能受體的藥物)已經成為治療輕度至中度心力衰竭的標準藥物。Lowes等，Clin.Cardiol. 2000，23，III，1-6。
正性肌カ藥包括腎上腺素能激動劑，如多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明和異丙基腎上腺素。然而，使用β_激動劑具有ー些潛在的併發症，如發生心律失常和心臟需氧量増加。此外，這些藥物所提供的心肌收縮カ的早期短暫改善之後伴隨著死亡速率加快，這很大程度上是由更大頻率的猝死導致的。Katz，心カ衰竭病理生理學，分子生物學和臨床治汀(Heart Failure:Pathophysiology, Molecular Biology And Clinical Management)1999，LippincottjWilliams&Wilkins。
β_拮抗劑拮抗β_腎上腺素能受體功能。雖然最初在心カ衰竭中被禁用，但是，在臨床試驗中，已經發現它們顯著降低了死亡率和發病率。Bouzamondo等，Fundam. Clin.Pharmacol. 2001，15,95-109。因此，它們已成為心力衰竭的確定療法。然而，即使在拮抗劑治療下有改善的個體隨後也可能會出現代償失調並需要用正性肌カ藥進行緊急治療。不幸地是，如它們的名稱所表明的那樣，β-拮抗劑阻斷了急救護理中心使用的正性肌カ藥β -激動劑的作用機理。Bristow 等,J. Card. Fail. , 2001, 7, 8-12。
血管擴張劑例如硝酸甘油長期以來一直被用於治療心力衰竭。然而，直到上世紀後期發現ー氧化氮分子(NO)是產生硝酸甘油有益作用的原因之前，一直都不知道硝酸甘油產生治療作用的原因是什麼。在一些經歷心カ衰竭的個體中，將ー氧化氮供體與正性肌力藥聯合施用，以既引起血管舒張，又増加心肌收縮力。然而，這種聯合施用可損害正性肌力治療劑的效果。例如，Hart 等,Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001, 281, 146-54 報導了將ー氧化氮供體硝普鈉與正性肌カ藥腎上腺素能激動劑多巴酚丁胺聯合施用損害了多巴酹丁胺的正性肌力作用。Hare等，Circulation 1995, 92, 2198-203也公開了ー氧化氮對多巴酚丁胺的效カ的抑制作用。
如專利號為6，936，639的美國專利所記載的那樣，在生理條件下給出硝醯基(HNO)的化合物同時具有增強收縮カ和加快收縮的作用，並提供了優於現有心衰療法的顯著優點。由於它們同時具有收縮增強/收縮加快作用和減荷效應，硝醯基供體據報導可用於治療特徵為高阻カ負荷和收縮性差的心血管疾病。特別是報導了硝醯基供體化合物可用於治療心カ衰竭，包括接受β_拮抗劑治療的個體的心力衰竭。
局部缺血
局部缺血是ー種特徵為血液向組織的供給中斷或供給不足的情況，其造成受影響的組織中缺氧。心肌缺血是由一根或多根冠狀動脈阻塞或狹窄造成的情況，其可能與動脈粥樣硬化斑塊阻塞或破裂一起發生。阻塞或狹窄造成無灌注的組織缺氧，其可引起組織損傷。此外，當血液能夠再次流動或者組織的需氧量下降時，在對組織再灌注以及隨後的再充氧後，氧化應激可能造成進ー步的損傷。
局部缺血/再灌注損傷是指由缺氧、然後是再充氧造成的組織損傷。經歷該情況的個體的局部缺血/再灌注損傷的影響可能是致命的，特別是當損傷在重要器官如心臟或腦中發生時更是如此。
因此，可有效預防局部缺血/再灌注損傷或保護不受局部缺血/再灌注損傷影響的化合物和組合物將是有用的藥物。長期以來一直用化合物如硝酸甘油來幫助控制血管緊張度和防止心肌缺血/再灌注損傷。發現ー氧化氮分子是產生硝酸甘油有益效果的原因。這ー發現在ー氧化氮的醫學應用中迅速引起了人們的興趣並促使人們對相關種類如硝醯基進行研究。如申請序號為10/463,084(美國公開號為2004/0038947)的美國專利申請中所報導的那樣，在局部缺血前施用可在生理條件下提供硝醯基的化合物可減少組織如心肌組織的局部缺血/再灌注損傷。這種有益作用被報導為一種令人吃驚的結果，因 為之前報導了硝醯基會増加局部缺血/再灌注損傷(參見，Ma等，Pioc. Nat ' I Acad.Sci. 1999,96(25), 14617-14622,其報導了在局部缺血期間和再灌注前5分鐘給麻醉的兔子施用Angeli』 s鹽(ー種生理條件下的硝醯基供體)増加了心肌缺血/再灌注損傷，以及Takahira 等，Free Radical Biology&Medicine 2001，31 (6)，809-815，其報導了在大鼠腎組織局部缺血期間和再灌注前5分鐘施用Angeli』 s鹽有助於中性白細胞向組織中的浸潤，據信這可以介導局部缺血/再灌注損傷)。具體地講，報導了在局部缺血前施用Angeli’s鹽和異丙胺/NO預防或減少了局部缺血/再灌注損傷。癌症
抗癌藥研發中的一個挑戰是發現與正常細胞相比，對腫瘤細胞有選擇性毒性的化合物。已經發現，腫瘤組織具有pH為6. 0至7. 0的酸性微環境，而正常細胞的細胞外-和細胞內環境具有7. 4的pH。已經報導了 Angeli’s鹽在弱酸性溶液中對癌細胞表現出強的細胞毒性，而在 pH 7. 4 未觀察到毒性(Stoyanovsky，D. A.等 J. Med. Chem. 2004，47, 210-217;和公開號為W0/2003/020221的PCT申請)。在嗜鉻細胞瘤的皮下異種移植物模型中，發現Angeli』 s鹽在對裸小鼠無毒的劑量下抑制了腫瘤生長。已經表明一些不知道其能夠釋放NHO的硝醯基衍生物如Ruboxyl (一種柔紅黴素的硝醯基類似物)是對抗結腸直腸癌的肝轉移的活性劑(Sirovich, I.等 Tumor Biol. 1999，20，270-276)。
Norris A. J.等，Intl. J. Cancer 2008，122，1905-1910 報導了 Angeli』 s 鹽抑制 了所培養的乳癌細胞的增殖並降低了小鼠異種移植物模型中的腫瘤質量。Norris A. J.等提出，由Angeli’s鹽釋放的HNO通過抑制甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)阻斷了癌細胞中的糖酵解，從而導致HIF-I a (缺氧誘導因子)蛋白水平和活性降低、VEGF(血管內皮生長因子)產生減少、腫瘤血管生成減少和凋亡細胞增加。
肺高血壓
肺高血壓(PH)是一組特徵在於肺的動脈(肺動脈)血壓升高的情況的總稱。PH患者在肺循環中發生特徵性的變化。這些變化包括小的肺血管內層增厚和阻塞。由於這些變化，肺循環中的壓力上升，血流通過血管的阻力增加。因為心臟必需更費力的工作以向肺供血，因此，這種阻力增加使心臟的右側肌牽張過度。這種肌牽張過度可造成心臟增大。最後，可能發展成心力裳竭。
據2008年在加利福尼亞Dana Point召開的第4次世界會議的最新資料，世界衛生組織(WHO)的PH1分類包括五類肺動脈高壓(PAH)(第I類)、由於左心疾病導致的PH (第2類)、由於肺疾病和/或低氧造成的PH(第3類)、慢性血栓栓塞性PH(第4類)和具有不清楚的多因素機理的PH(第5類)。
雖然有當前的WHO分類，但一些文獻仍然採用「原發性」和「繼發性」 PH的較老分類系統。原發性PH是指自發性的PH，而繼發性PH是指由其它醫學情況引起的PH。例如，在老的分類系統下，由於左心疾病導致的PH被歸類為左心疾病繼發性PH。
當前用於PH的治療包括補充供氧、利尿劑、口服血管擴張劑如鈣通道阻滯劑、抗凝劑、正性肌力藥、前列腺素類、內皮素受體拮抗劑和5-型
1在1973年的WHO關於PH的會議期間初次嘗試建立PH分類。自此以後，三次修訂了 PH分類，第一次修訂是在1998年在法國Evian舉行的第2次世界專題研討會上，然後是在2003年義大利威尼斯舉行的第3次世界專題研討會上，最近一次修訂是在2008年加利福尼亞DanaPoint的第4次世界專題研討會上。磷酸二酯酶抑制劑。雖然該類治療取得了一些成功，但是許多PH患者對這些治療沒有響應。
硝醯基供體
由於其內在的反應性，HNO必需由供體化合物原位產生。迄今為止，有關HNO生物學作用的絕大部分研究都使用供體a-氧基次硝酸鈉(「Angeli’s鹽」或「AS」)。然而，AS的化學穩定性使其不適於發展成一種治療劑。Angeli’s鹽也釋放亞硝酸離子，其具有其自身的生物學性質。以前已經證實N-羥基苯磺醯胺(「Piloty』 s酸」或「PA」)僅在高pH(>9)下是硝醯基供體(Bonner, F. T.等，Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519)。已經證實在生理條件下，PA通過氧化途徑成為一氧化氮供體(Zamora, R.等，Biochem. J. 1995, 312, 333-339)。公開號為W0/2007/109175的PCT專利申請描述了一些在生理條件下給出硝醯基的N-羥基磺醯胺衍生物。
已經報導了當與親核物質反應時，醯氧基亞硝基化合物原位產生硝醯基(Sha, X.等，J. Am. Chem. Soc. 2006，128，9687-9692)。雖然 Rehse 等，Arch. Pharm. Med.Chem. 1998，331，104-110證實醯氧基亞硝基化合物抑制了血小板聚集和血栓形成(NO釋放的象徵)，但是在中性條件下它們僅產生少量(〈1%)的NO和HN0。國際專利申請公開號WO2007/120839描述了作為硝醯基供體用於治療充血性心力衰竭的醯氧基亞硝基化合物與非甾體抗氧藥(NSAID)的軛合物。
重要的醫學需要
儘管一直努力建立用於治療上述疾病和情況的新療法，但在醫學上仍然十分需要治療、預防或延遲這些和相關的疾病或情況的發生和/或發展的另外的或供選擇的化合物。具體地講，在醫學上仍然十分需要用於治療對硝醯基治療有響應的疾病或情況的供選擇的或另外的治療。因此，在生理條件下給出硝醯基的新化合物和使用在生理條件下給出硝醯基的化合物的方法有可能用作治療、預防和/或延遲對硝醯基治療有響應的疾病或情況的發生和/或發展的療法，所述疾病或情況包括心臟病、局部缺血/再灌注損傷和癌症。優選地，該治療劑可改善患有所述疾病或情況的患者的生命質量和/或延長其存活時間。

附圖簡要說明
圖I顯示了硝醯基(HNO)供體對大鼠平均和收縮期(峰)肺動脈壓(PAP)的靜脈內影響。
圖2顯示了硝醯基(HNO)供體對大鼠平均動脈壓(MPAP)和心率的靜脈內影響。
圖3顯示了與枸櫞酸西地那非相比，相對於含氧量正常時期而言，硝醯基(HNO)供體在低氧期對狗收縮期肺動脈壓(SPAP)平均變化的靜脈內影響。
定義
除非另外清楚指明，否則本文所用的下列術語具有下面所示的含義。
「一種」等是指一種或多種。
「Eq」或「equiv」或「當量」是指摩爾當量。
「Hr」或「h」是指小時。
「Min」或「m」是指分鐘。
「烷基」意指具有I至20個碳原子、I至12個碳原子或I至8個碳原子的直鏈烴結構。包括具有較少碳原子的烷基，如具有I至4個碳原子的所謂的「低級烷基」。「烷基」還意指具有3至20個碳原子、3至12個碳原子和3至8個碳原子的支鏈或環狀烴結構。除非另外清楚指明，否則與該術語每次應用時清楚和單獨列出的各烷基一樣，關於術語「烷基」的任何應用意指包括用碳原子數衡量的本文所公開的烷基的所有變型。例如，當一種基團如R3可以是「烷基」時，意指其是C1-C2tl烷基或C1-C12烷基或C1-C8烷基或低級烷基或C2-C2q烷基或C3-C12烷基或C3-C8烷基。本文所列的其它基團也是如此，其可包括其中在定義中列出了原子的某些數目的其它定義下的基團。當烷基為環狀時，其也可被稱為環烷基並且具有例如I至20個環碳原子、I至12個環碳原子和I至8個環碳原子。當命名一種具有特定碳數的烷基殘基時，意指包括具有該碳數的所有幾何異構體，因此，例如，「丁基」意指包括正-丁基、仲_ 丁基、異_ 丁基和叔_ 丁基；「丙基」包括正_丙基和異_丙基。燒基的實例包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、叔-丁基、正-庚基、辛基、環戊基、環丙基、環丁基、降冰片基等。
「被取代的烷基」是指具有I至5個取代基的烷基。例如，被基團如齒素、硝基、氰基、氧代、芳基、燒氧基、酸基、酸基氣基、氣基、輕基、竣基、竣基燒基、硫龜!基、燒硫基、雜環基、-OS(O)2-烷基等取代的烷基是被取代的烷基。同樣，「被取代的鏈烯基」和「被取代的炔基」是指具有I至5個取代基的鏈烯基或炔基。
「被取代的」是指化合物或基團(例如，烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烷基、被取代的雜芳烷基、環烷基、被取代的環烷基、雜環烷基、被取代的雜環烷基、雜環基和被取代的雜環基)上的氫基團被不會對該化合物的穩定性產生實質上的不利影響的基團(「取代基」)代替。在一些實施方案中，取代基是那些不會對化合物的活 性產生不利影響的基團。術語「被取代的」是指各自替代一個氫原子的一個或多個取代基(其可以相同或不同)。取代基的實例包括但不限於滷素(F、Cl、Br或I)、羥基、氨基、烷基氣基、芳基氣基、~■燒基氣基、~■芳基氣基、氰1基、硝基、疏基、氧代、擬基、硫代、亞氣基、甲酸基、服基、氣基甲酸基、竣基、硫服基、氰1硫基、橫酸氣基、橫酸基燒基、橫酸基芳基、燒基、鏈稀基、燒氧基、疏基燒氧基、芳基、雜芳基、環燒基(cyclyl)、雜環基，其中燒基、鏈稀基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基(cyclyl)和雜環基任選地被烷基、芳基、雜芳基、齒素、羥基、氣基、疏基、氰1基、硝基、氧代(=0)、硫代(=S)或亞氣基(=N燒基)取代。在一些實施方案中，任何基團(例如，烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳烷基、被取代的雜芳燒基、環燒基、被取代的環燒基、雜環燒基、被取代的雜環燒基、雜環基和被取代的雜環基)上的取代基位於該基團的任何原子上(如位於被取代的烷基的伯碳鏈的碳原子上或位於已經存在於被取代的烷基上的取代基上)，其中可以被取代的任何基團(例如，烷基、鏈稀基、塊基、芳基、芳燒基、雜芳基、雜芳燒基、環燒基、環燒基(cyclyl)、雜環燒基和雜環基)可任選地被一個或多個各自替代一個氫原子的取代基(其可以相同或不同)取代。取代基的實例包括但不限於燒基、鏈稀基、塊基、環燒基(cyclyl)、環燒基、雜環基、雜環燒基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、齒素、齒代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羥基、羥基烷基、氧代、擬基、竣基、甲酸基、燒基擬基、燒基擬基燒基、燒氧基擬基、燒基擬氧基、芳氧基擬基、雜芳氧基、雜芳氧基羰基、硫代、巰基、巰基烷基、芳基磺醯基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基或烷氧基羰基氨基；烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基或芳基氨基-取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、醯氨基、烷基氨基磺醯基、芳基氨基磺醯基、二烷基氨基磺醯基、烷基磺醯基氨基、芳基磺醯基氨基、亞氨基、脲基、氣基甲酸基、硫服基、氛硫基、橫酸氣基、橫酸基燒基、橫酸基芳基或疏基燒氧基。取代基的其它實例非限制性地包括滷素、CN、NO2、OR11、SR11、S (0) 20Rn、NR11R12^C1-C2全氟代烷基、C1-C2全氟代烷氧基、1，2-亞甲二氧基、(=0)、(=S)、(=NR11)、O(CH2)nOR'C(O) R11X(O) OR11X(ORn)R12、C(O)NR11R12, 0C(0)R13、OC(O)NR11R12' NR11C(O)NR11R12, C(NR12)NR11R12, NR11C(NR12)NR11R12,S(O)2NR11R12R13' C(O) H、C(O) R13, NR11C(O) R13, NR11C(O) OR13, Si(R11)3' OSi(R11)3' Si(OH) 2R11,B(OH)2' P(O) (OR11)2' S(O)R13和S(O)2R130各R11獨立地是氫、任選地被烷氧基取代的C1-C6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。各R12獨立地是氫、C3-C6環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、C1-C4烷基或被C3-C6環烷基、芳基、雜環基或雜芳基取代的C1-C4烷基。各R13獨立地是C3-C6環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、C1-C4烷基或被C3-C6環烷基、芳基、雜環基或雜芳基取代的C1-C4烷基。各Rn、R12和R13中的各C3-C6環烷基、芳基、雜環基、雜芳基和C1-C4烷基可任選地被滷素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、C00H、C (0) OC1-C4烷基、NH2、C1-C4烷基氨基或C1-C4 二烷基氨基取代。各n是I至6的整數。取代基也可以是「吸電子基團」。
「鏈烯基」是指2個或多個碳原子，如2至10個碳原子和2至6個碳原子並具有至少一個雙鍵的基團。鏈烯基的實例包括-C=CH2, -CH2CH=CHCH3和-CH2CH=CH-CH=CH2。
「炔基」是指具有2個或多個碳原子，如2至10個碳原子和3至6個碳原子並具有至少一個三鍵的基團，如-C ^ CH部分。
「雜環基」或「雜環烷基」是指其中一至四個碳被雜原子如氧、氮或硫代替的環烷基 殘基。其基團是雜環基的雜環的實例包括四氫吡喃、嗎啉、吡咯燒、哌唆、噻唑燒、哺挫、喁唑啉、異嗓唑、二惡烷、四氫呋喃等。雜環基殘基的一個特定實例是四氫吡喃-2-基。
「被取代的雜環基」或「被取代的雜環烷基」是指具有I至5個取代基的雜環基。例如，被I至5個基團如齒素、硝基、氛基、氧代、芳基、燒氧基、燒基、酸基、酸基氣基、氣基、輕基、竣基、竣基燒基、硫氫!基、燒硫基、雜環基、-OS (0) 2_燒基等取代的雜環基是被取代的雜環烷基。被取代的雜環烷基的一個特定實例是N-甲基哌嗪-I-基。
「芳基」是指單環、二環或三環的芳族環基。在一些實施方案中，芳基是一種5-或6-員芳族環；二環的9-或10-員芳族環系(意指該環系具有9或10個環原子)或三環的13-或14-員芳族環系(意指該環系具有13或14個環原子)。芳基的實例包括例如苯基、萘基、和四氫萘基。
「被取代的芳基」是指具有I至3個取代基的基團。例如，被I至3個基團如滷素、硝基、氰基、氧代、芳基、烷氧基、烷基、醯基、醯基氨基、氨基、羥基、羧基、羧基烷基、硫氫基、烷硫基、雜環基、-OS(O)2-烷基等取代的芳基是被取代的芳基。
「芳烷基」是指其中芳基部分通過烷基殘基與母體結構相連的殘基。實例包括苄基(-CH2-Ph)、苯乙基(-CH2CH2Ph)、苯基乙烯基(-CH=CH-Ph)、苯基烯丙基等。
「雜芳基」是指具有至少一個選自0、N或S的環雜原子的芳族環系。雜芳基優選地是包含1-3個選自0、N或S的環雜原子的5-或6-員芳族環；包含1-3個選自0、N或S的環雜原子的二環的9-或10-員芳族環系(意指該環系具有9或10個環原子)；或包含1-3個選自0、N或S的環雜原子的三環的13-或14-員芳族環系(意指該環系具有13或14個環原子)。其基團是雜芳基的基團的實例包括例如咪唑、吡唆、吲哚、噻吩、苯並吡喃酮、噻唑、呋喃、苯並咪唑、苯並p惡唑、苯並噻唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
「烷氧基」是指通過氧原子與母體結構相連的烷基(-0-烷基)。當環烷基通過氧原子與母體結構相連時，該基團也被稱為環烷氧基。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環己氧基等。當環烷基包含一個或多個雜原子時，該基團也被稱為「雜環烷氧基」。雜原子的實例包括0、S、N、P、Se、Si等。「全滷代烷氧基」意指通過氧與母體結構相連的全滷代烷基，如-O-CF3殘基。
「芳氧基」是指通過氧原子與母體結構相連的芳基，其例如包括苯氧基、萘氧基殘基等。「被取代的芳氧基」是指通過氧原子與母體結構相連的被取代的芳基(-0-被取代的芳基)。
「吸電子基團」是指降低其與之相連的部分的電子密度(相對於不帶該取代基的該部分的電子密度而言)的基團。實例非限制性地包括？、(1、81'、1、-0隊-0&、-勵2、-311、-((0)H、-C (0)烷基、-C (0) 0 烷基、-C (0) OH、-C (0) Cl、-S (0) 20H、-S (0) 2NH0H、-NH3 等。
「齒素」是指氟、氯、溴或碘。
「烷基磺醯基」是指-SO2烷基和-SO2被取代的烷基，其包括-SO2環烷基、-SO2被取代的環烷基、-SO2鏈烯基、-SO2被取代的鏈烯基、-SO2炔基、-SO2被取代的炔基殘基，其中烷基、被取代的燒基、鏈稀基、被取代的鏈稀基、塊基、被取代的塊基、環燒基和被取代的環燒基如本文所定義。
「N-羥基磺醯氨基」是指-S (0) 2NR0H，其中R是H或烷基。
「全滷代烷基」是指其中烴的各H被F代替的烷基。全滷代烷基的實例包括-CF3和-CF2CF3O
「烷硫基」是指通過硫原子與母體結構相連的烷基(-S-烷基)並且是指-S-烷基和-S-被取代的燒基，其包括-S-環燒基、-S-被取代的環燒基、-S-鏈烯基、-S-被取代的鏈烯基、-S-炔基和-S-被取代的炔基殘基，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈稀基、塊基、被取代的塊基、環燒基和被取代的環燒基如本文所定義。當環燒基通過硫原子與母體結構相連時，該基團也被稱為環烷硫基。例如，烷硫基包括-S-CH (CH3)、-S-CH2CH3等。
「烷基亞磺醯基」是指通過S (0)部分與母體結構相連的烷基並且是指-S (0)烷基和-S(O)被取代的烷基，其包括-S(O)環烷基、-S(O)被取代的環烷基、-S(O)鏈烯基、-S(O)被取代的鏈烯基、-S(O)炔基、-S(O)被取代的炔基殘基，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈稀基、塊基、被取代的塊基、環燒基和被取代的環燒基如本文所定義。例如，燒基亞磺醯基包括-S (0) CH(CH3)、-S (0) CH3> -S (0)環戊烷殘基等。
「芳基亞磺醯基」是指通過S (0)部分與母體結構相連的芳基，例如包括-S (0) Ph殘基。
「醯基」意指並包括-C(O)H基團、-C(O)烷基、-C(O)被取代的烷基、-C(O)鏈烯基、-C (0)被取代的鏈烯基、-C (0)炔基、-C (0)被取代的炔基、-C (0)環烷基、-C (0)被取代的環烷基、-C(O)芳基、-C(O)被取代的芳基、-C(O)雜芳基、-C(O)被取代的雜芳基、-C(O)雜環基團和-C(O)被取代的雜環基團，其中烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、環烷基、被取代的環烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜環和被取代的雜環基團如本文所定義或者如本領域已知的那樣。
「二烷基氨基」是指其中各R是烷基的-NR2基團。二烷基氨基的實例包括-N (CH3) 2、-N(CH2CH2CH2CH3)2 和 N(CH3) (CH2CH2CH2CH3)。
「任選的」或「任選地」是指隨後所述的事件或情況可發生或不發生，並且該描述包括其中所述事件或情況發生的情形和其中所述事件或情況不發生的情形。例如，「任選地被取代的」烷基包括未被取代的烷基和被取代的烷基。[0062]「可藥用的」是指從藥理學和/或毒理學觀點而言對患者是可接受的，或在組合物、製劑、穩定性、患者接受性、生物利用度和與其它成分的相容性方面，從物理和/或化學觀點而言對製藥化學家是可接受的那些性質和/或物質。
「可藥用的鹽」是指本文明所述化合物，如式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)的化合物或其它硝醯基供體的可藥用的鹽，該鹽可得自本領域眾所周知的各種有機和無機反荷離子並且包括例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等；當該分子包含鹼性官能團時，有機或無機酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。說明性的鹽包括但不限於硫酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。相應地，可以由具有酸性官能團如羧酸官能團的本文所公開的任何一種結構式的化合物和可藥用的無機或有機鹼來製備鹽。適宜的鹼包括但不限於鹼金屬如鈉、鉀和鋰的氫氧化物；鹼土金屬鹽如鈣和鎂的氫氧化物；其它金屬如鋁和鋅的氫氧化物；氨，和其它有機胺，如未被取代或羥基-取代的單_、二-或三烷基胺；二環己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；單_、二 -或三-(2-羥基-低級烷基胺)，如單_、二 -或三-(2-羥基乙基)胺、2-羥基-叔-丁基胺、或三_(羥基甲基)甲基胺、N，N- 二-低級烷基-N-(羥 基低級烷基)_胺，如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺、或三-(2-羥基乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和胺基酸如精氨酸、賴氨酸等。也可以由具有鹼性官能團如氨基官能團的本文所公開的任何一種結構式的化合物和可藥用的無機或有機酸來製備鹽。適宜的酸包括硫酸氫鹽、枸櫞酸、乙酸、鹽酸(HCl)、溴化氫(HBr)、碘化氫(HI)、硝酸、磷酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、苯甲酸、穀氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對-甲苯磺酸。
「可藥用的賦形劑」是指用作用於將治療劑傳遞給患者的載體、稀釋劑、輔劑、粘合劑和/或基質或者被加入到藥物組合物中以改善其操作性或存儲性或允許或幫助化合物或組合物成為用於施用的單位劑型的、本身不是治療劑的任何物質。可藥用的賦形劑在藥學領域是眾所周知的，並且在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, MackPublishing Co. , Easton, Pa(例如，第 20 版,2000)和 Handbook of PharmaceuticalExcipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D. C.，(例如，第 I、第2和第3版，分別為1986、1994和2000年)中進行了描述。如本領域技術人員已知的那樣，可藥用的賦形劑可提供各種功能並且可被描述為潤溼劑、緩衝劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可藥用賦形劑的實例非限制性地包括(I)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉類，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素；(4)西黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，如可可豆脂和栓劑蠟類；(9)油類,如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；(10) 二醇類，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱源的水；(17)等滲的鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20) pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)用於藥物製劑中的其它可相容的無毒物質。
「單位劑型」是指適宜作為用於人或其它動物患者的單元劑量的物理離散單位。各單位劑型可包含經計算可產生所需作用的預定量的活性物質(例如，式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)的化合物)。
除非另外清楚指明，否則「個體」或「患者」是指動物，如哺乳動物，包括但不限於人。因此，本文所述的方法可用於人類治療和獸醫應用。在一些實施方案中，該個體或患者是哺乳動物。在一些實施方案中，該個體或患者是人。
「有效量」是指與其功效和毒性的參數相結合併基於執業醫師的知識，將會在所給定的治療形式中有效的化合物或其可藥用的鹽的量。如本領域所理解的那樣，有效量可以是一個或多個劑量。
「治療」是一種獲得包括臨床結果在內的有益結果或所需結果的方法。對於本發明的目的而言，有益結果或所需結果包括但不限於抑制和/或阻止疾病或情況的發生和/或發展或降低該類疾病或情況的嚴重程度，如降低與該疾病或情況有關的症狀的數目和/或嚴重程度、增加患有該疾病或情況的那些患者的生命質量、減少治療該疾病或情況所需的 其它藥物的劑量、增強個體針對該疾病或情況服用的另一種藥物的作用和延長患有該疾病或情況的個體的存活。
「預防」是指降低尚未患上疾病或情況但有形成該疾病或情況風險的個體形成該類疾病或情況的可能性。「有風險」的個體可能有或沒有可探測的疾病或情況，並且在進行本文所述的治療方法之前可能已經表現出或未表現出可探測的疾病或情況。「有風險」表示該個體具有一種或多種所謂的風險因子，其是與疾病或情況的發展相關的可測量的參數並且是本領域已知的。具有這些風險因子中的一種或多種的個體形成疾病或情況的可能性高於沒有這些風險因子的個體。
「硝醯基」是指HNO類物質。
「硝醯基供體」或「HN0供體」是指在生理條件下給出硝醯基的化合物。本文所用的硝醯基供體也可被稱為「化合物」或「該化合物」。在一些實施方案中，該硝醯基供體在體內能給出有效量的硝醯基並且具有表明該化合物在獲得治療作用所需的數量下能被個體耐受的安全性。本領域普通技術人員將能確定給活的個體施用特定化合物的安全性和劑量。本領域技術人員也能通過評估一種化合物在生理條件下是否釋放HNO來確定一種化合物是否是硝醯基供體。可以用常規實驗容易地測試化合物的硝醯基給出性能。雖然無法直接測量是否有硝醯基給出，但是，可以用一些試驗來測定一種化合物是否給出硝醯基。例如，可以將感興趣的化合物放到位於一個密封容器中的溶液、例如磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)或pH約7. 4的磷酸鹽緩衝溶液中。在經歷了足以完成解離的足夠長的時間如數分鐘至數小時後，抽取其頂端氣體並對其進行分析以測定其組成，如用氣相色譜和/或質譜來進行分析。如果形成N2O氣體(其是由HNO 二聚作用產生的)，則該試驗對於硝醯基給出是陽性的並且該化合物是一種硝醯基供體。可以將硝醯基給出能力的水平表示為化合物理論最大值的百分比的形式。一種給出「顯著水平的硝醯基」的化合物意指一種給出其理論最大硝醯基數量的40%或更多或50%或更多的化合物。在一些實施方案中，本文所用的化合物給出理論最大硝醯基數量的60%或更多。在一些實施方案中，本文所用的化合物給出理論最大硝醯基數量的70%或更多。在一些實施方案中，本文所用的化合物給出理論最大硝醯基數量的80%或更多。在一些實施方案中，本文所用的化合物給出理論最大硝醯基數量的90%或更多。在一些實施方案中，本文所用的化合物給出理論最大硝醯基數量的約70%至約90%。在一些實施方案中，本文所用的化合物給出理論最大硝醯基數量的約85%至約95%。在一些實施方案中，本文所用的化合物給出理論最大硝醯基數量的約90%至約95%。給出其理論硝醯基數量的40%以下或50%以下的化合物仍然是硝醯基供體並且可用於這裡所公開的本發明。給出低於50%理論硝醯基數量的化合物可用於所述方法，並且與給出顯著水平的硝醯基的化合物相比，可能需要更高的劑量。也可以通過使測試化合物與高鐵肌紅蛋白(Mb3+)接觸來探測硝醯基給出。硝醯基與Mb3+反應從而形成一種Mb2+-NO絡合物，可通過紫外線/可見光譜中的變化或用電子順磁共振(EPR)來對其進行探測。該Mb2+-NO絡合物具有集中在約2的g-值附近的EPR信號。另一方面，一氧化氮與Mb3+反應形成Mb3+-NO絡合物，該絡合物沒有EPR信號。因此，如果候選化合物與Mb3+反應形成一種可用普通方法如紫外線/可見光譜或EPR探測的絡合物，則該試驗對於硝醯基給出是陽性的。關於硝醯基給出的測試可以在生理學相關的PH下進行。硝醯基供體的實例非限制性地包括二氧代三硝酸鈉(sodium dioxotrinitrate) ( 「Angeli，s 鹽」或「AS」)、N-輕基苯橫酸胺(「Piloty，s酸」或「PA」)和在美國專利號6，936，639、美國專利公開號2004/0038947、2007/0299107和2009/0163487 以及 PCT 公開號 TO/2007/002444、TO/2005/074598 和 TO/2009/137717 中公開的化合物，這些專利和公開物的全部內容都被弓I入本文作為參考。
「正性肌力藥」是指使得心肌收縮功能增加的藥物。該類藥物包括P -腎上腺素能受體激動劑、磷酸二酯酶活性的抑制劑和鈣-敏化劑。其中3-腎上腺素能受體激動劑包括多巴胺、多巴酚丁胺、叔丁喘寧和異丙基腎上腺素等。也包括該類化合物的類似物和衍生物。例如，專利號為4，663，351的美國專利描述了一種可口服施用的多巴酚丁胺前體藥物。本領域普通技術人員將能確定一種化合物是否能產生正性肌力作用並且能夠確定另外的3 -激動劑化合物。在一些特定的實施方案中，該P -受體激動劑對P -I受體有選擇性。在另一些實施方案中，該3 -激動劑對3-2受體有選擇性，或者對任何特定受體都沒有選擇性。
「對硝醯基治療有響應」的疾病或情況包括其中施用在生理條件下可給出有效量硝醯基的化合物可治療和/或預防該疾病或情況的任何疾病或情況，其中的術語如本文所定義。在施用硝醯基供體時其症狀被抑制或減少的疾病或情況是對硝醯基治療有響應的疾病或情況。對硝醯基治療有響應的疾病或情況的非限制性實例包括冠脈阻塞、冠狀動脈疾病(CAD)、心絞痛、心臟病發作、心肌梗塞、高血壓、缺血性心肌病和梗塞、舒張期心力衰竭、肺充血、肺水腫、心臟纖維化、瓣膜性心臟病、心包疾病、循環充血狀態、外周性水腫、腹水、恰加斯氏病、心室肥大、心臟瓣膜疾病、心力衰竭(包括但不限於充血性心力衰竭如急性充血性心力衰竭和急性代償失調性心力衰竭)。也包括其它心血管疾病或情況,例如牽涉局部缺血/再灌注損傷的疾病或情況。癌症是對硝醯基治療有響應的疾病或情況的另一個實例。
「肺高血壓」或「PH」是指一種其中肺動脈壓升高的情況。PH目前的血液動力學定義是靜息時的平均肺動脈壓(MPAP)高於或等於25mmHg。2PH的實例包括但不限於PH的最新分類(表I)中所列的情況。3
表I.肺高血壓(PH)的分類
權利要求
1.式⑴的化合物
2.權利要求
I的化合物，其中L是-S02-。
3.權利要求
I的化合物，其中Y是芳基並且所述芳基未被取代或者被一個或多個獨立地選自W的取代基取代。
4.權利要求
I的化合物，其中Y是芳基並且所述芳基未被取代或者被一個或兩個獨立地選自W的取代基取代。
5.權利要求
I的化合物，其中Y是苯基並且所述苯基未被取代或者被一個或多個獨立地選自W的取代基取代。
6.權利要求
I的化合物，其中W是滷素或_S02。
7.權利要求
I的化合物，其中W是氯、溴或_S02。
8.權利要求
I的化合物，其中R是烷基或苯基，其中所述烷基和苯基未被取代或者被一個或多個滷素取代。
9.權利要求
2的化合物，其中Y是烷基並且所述烷基未被取代或者被一個或多個獨立地選自W的取代基取代。
10.權利要求
2的化合物，其中Y是烷基並且所述烷基未被取代或者被一個或多個滷素取代。
11.權利要求
9的化合物，其中R是烷基或苯基，其中所述烷基和苯基未被取代或者被一個或多個獨立地選自滷素、硝基、烷基磺醯基和三滷代甲基的取代基取代。
12.權利要求
I的化合物，其中該化合物選自 N-乙醯氧基-2-溴苯磺醯胺； N-乙醯氧基_2，6- 二氯苯磺醯胺； N-乙醯氧基_2，6- 二溴苯磺醯胺； N-苯甲醯氧基-苯磺醯胺； N-(三氟乙醯氧基)-苯磺醯胺； N- ( 二氟乙醯氧基)-2, 6- 二氯苯磺醯胺； N-(三甲基乙醯氧基)-2，6-二氯苯磺醯胺； N-(三甲基乙醯氧基)-2-溴苯磺醯胺； N-(乙醯氧基)-2-(甲基磺醯基)苯磺醯胺； 2-(甲基磺醯基)-N-(丙醯氧基)苯磺醯胺； N-[(2-甲基丙醯基)氧基]-2-(甲基磺醯基)苯磺醯胺； N-[(2，2-二甲基丙醯基)氧基]-2-(甲基磺醯基)苯磺醯胺； 2-(甲基磺醯基)-N-[(苯基羰基)氧基]苯磺醯胺； N-羥基-N-苯甲醯基-苯磺醯胺； N-羥基-N-三甲基乙醯基-2，6- 二氯苯磺醯胺； N- [ (2-溴苯基)磺醯基]-N-羥基嗎啉-4-甲醯胺； (2-甲磺醯基苯)-磺醯氨基-氧雜環己烷-4-基碳酸酯； (2-溴苯)磺醯氨基-氧雜環己烷-4-基碳酸酯； (I-乙醯基哌啶-4-基)(2-甲磺醯基苯)-磺醯氨基碳酸酯； 2-甲磺醯基-N-[(甲氧基羰基)氧基]苯-I-磺醯胺； 2-甲磺醯基-N-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氧基}_苯-I-磺醯胺； 2-甲磺醯基-N-({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]羰基}_氧基)苯-I-磺醯胺；(4S)-4-[({[(2-甲磺醯基-苯)磺醯氨基氧基]羰基}氧基)甲基]-2，2-二甲基_1，3- 二氧戍環； N-({[(1，3-二乙氧基丙-2基)氧基]羰基}氧基)-2-甲磺醯基苯-I-磺醯胺； 3-({[ (2-甲磺醯基苯)-磺醯氨基氧基]羰基}氧基)丙-1，2- 二醇； 4-({[ (2-甲磺醯基苯)-磺醯氨基氧基]羰基}氧基)-丁烷-I-醇； 2- ({[ (2-甲磺醯基苯)磺醯氨基氧基]羰基}氧基)乙烷-I-醇； (2-甲磺醯基苯)-磺醯氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯； (2-溴苯)磺醯氨基N，N-二甲基氨基甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基嗎啉-4-甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基4-乙醯基哌嗪-I-甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基N-環己基-N-甲基氨基甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基哌嗪-I-甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基4-(吡啶-4-基)哌嗪-I-甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基4-(嗎啉-4-基)哌啶-I-甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基N，N-二乙基氨基甲酸酯；(2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基4-(哌啶-I-基)哌啶-I-甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基N-甲氧基-N-甲基氨基甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基吡咯烷-I-甲酸酯； .2-[(羧甲基)({[ (2-甲磺醯基苯)磺醯氨基氧基]羰基})氨基]乙酸； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基4-氨基甲醯基哌啶-I-甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基甲酸酯； .2-({[ (2-甲磺醯基苯)磺醯氨基氧基]羰基}(甲基)-氨基)乙酸； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯； .2-[(羧甲基)({[ (2-甲磺醯基苯)磺醯氨基氧基]羰基})氨基]乙酸； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基2-氧代咪唑烷-I-甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基3-氧代哌嗪-I-甲酸酯； [2-氯-5-( 二甲基氨基甲醯基)苯]-磺醯氨基_2，2-二甲基丙酸酯； (2-甲磺醯基苯)磺醯氨基2-(乙醯氧基)苯甲酸酯； (2-甲磺醯基苯)磺醯氨基2-[4-(2_甲基丙基)苯基]丙酸酯； (2-溴苯)磺醯氨基苯甲酸酯； (2-溴苯)磺醯氨基2-甲基丙酸酯； (2-氯苯)磺醯氨基2，2- 二甲基丙酸酯； [2-氯-5-( 二甲基氨基甲醯基)苯]-磺醯氨基乙酸酯； [2-氯-5-( 二甲基氨基甲醯基)苯]-磺醯氨基2-(乙醯氧基)苯甲酸酯； (2-氯苯)磺醯氨基2-甲基丙酸酯； (2-溴苯)磺醯氨基2-苯基乙酸酯； (2-溴苯)磺醯氨基2-苯基丁酸酯； (2-甲磺醯基苯)-磺醯氨基2-苯基丁酸酯； (2-甲磺醯基苯)磺醯氨基(2S)-2-(l，3-二氧代-2，3-二氫-IH-異吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯； (2-溴苯)磺醯氨基(2S) -2-(1, 3- 二氧代-2，3- 二氫-IH-異吲哚-2-基)-3-甲基丁酸酯； (2-溴苯)磺醯氨基2-甲基-2-苯基丙酸酯； (2-溴苯)磺醯氨基I-苯基環戊烷-I-甲酸酯； (2-溴苯)磺醯氨基I-乙醯基吡咯烷-2-甲酸酯； (2-溴苯)磺醯氨基(2S)-2-苯基丙酸酯； (2-溴苯)磺醯氨基(2R)-2-苯基丙酸酯； (3-甲磺醯基苯)磺醯氨基2，2- 二甲基丙酸酯； (3-甲磺醯基苯)磺醯氨基2-甲基丙酸酯； (2-甲磺醯基苯)磺醯氨基2-(N-甲基乙醯胺基)乙酸酯； (2-甲磺醯基苯)磺醯氨基(2S)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊酸酯； (2-甲磺醯基苯)磺醯氨基(2R)-2-(甲基氨基)丙酸酯； (2-甲磺醯基苯)磺醯氨基(2S)-2-(甲基氨基)丙酸酯； (2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基2-(甲基氨基)乙酸酯；(2-甲磺醯基苯)_磺醯氨基(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸酯； 甲磺醯氨基2，2- 二甲基丙酸酯； [(4-氯苯基)甲烷]-磺醯氨基2，2-二甲基丙酸酯；和 其可藥用的鹽、水合物和溶劑化物。
13.式(II)的化合物
14.式(Ia)的化合物
15.式(IIa)的化合物
16.一種藥物組合物，其包含 權利要求
I的化合物；和 可藥用的賦形劑。
17.治療選自心血管疾病、局部缺血、再灌注損傷、癌性疾病、肺高血壓和對硝醯基治療有響應的情況的疾病或情況的方法，其包括給需要其的個體施用權利要求
I至24中任意一項的化合物。
18.權利要求
17的方法，其中所述疾病或情況是心血管疾病。
19.權利要求
18的方法，其中所述心血管疾病是心力衰竭。
20.權利要求
19的方法，其中所述心力衰竭是充血性心力衰竭。
21.權利要求
19的方法，其中所述心力衰竭是急性充血性心力衰竭。
22.權利要求
19的方法，其中所述心力衰竭是急性代償失調性心力衰竭。
23.權利要求
17的方法，其中所述疾病或情況是局部缺血或再灌注損傷。
24.權利要求
17的方法，其中所述疾病或情況是癌性疾病。
25.權利要求
24的方法，其中所述癌性疾病是乳癌、胰腺癌、前列腺癌或結腸直腸癌。
26.權利要求
17的方法，其中所述疾病或情況是肺高血壓。
27.權利要求
26的方法，其中所述肺高血壓是肺動脈高壓。
28.權利要求
26的方法，其中所述肺高血壓是由於左心疾病導致的肺高血壓。
29.權利要求
28的方法，其中所述左心疾病是左心心力衰竭。
30.權利要求
29的方法，其中所述左心心力衰竭是收縮期的心力衰竭。
31.權利要求
29的方法，其中所述左心心力衰竭是舒張期心力衰竭。
32.權利要求
29的方法，其中所述左心心力衰竭是慢性的或急性代謝失調性的。
33.權利要求
26的方法，其中所述肺高血壓是慢性血栓栓塞性肺高血壓。
34.體內調節硝醯基水平的方法，其包括給需要其的個體施用權利要求
I的化合物。
35.一種藥盒，其包含 權利要求
I的化合物；和 用於治療選自心血管疾病、局部缺血、再灌注損傷、癌性疾病、肺高血壓和對硝醯基治療有響應的情況的疾病或情況的說明。
專利摘要
本發明提供了某些N-醯氧基磺醯胺和N-羥基-N-醯基磺醯胺衍生物化合物、包含該類化合物的藥物組合物和藥盒、以及使用該類化合物或藥物組合物的方法。具體地講，本發明提供了用該類化合物或藥物組合物來治療、預防或延遲疾病或情況的發生和/或發展的方法。在一些實施方案中，該疾病或情況選自心血管疾病、局部缺血、再灌注損傷、癌性疾病、肺高血壓和對硝醯基治療有響應的情況。
文檔編號A61K31/18GKCN102753520SQ201080063223
公開日2012年10月24日 申請日期2010年12月7日
發明者A·蘇頓, F·A·布魯克菲爾德, J·P·託斯卡諾, L·M·弗羅斯特, S·M·考特尼, V·J·卡利什 申請人:卡爾迪奧克斯爾製藥公司, 約翰斯霍普金斯大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan