一鍋法製備潑尼松龍衍生物的製作方法

2023-08-04 04:30:11

專利名稱：一鍋法製備潑尼松龍衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式I所示的潑尼松龍衍生物的製備方法，更具體地，本發明涉及以16α-羥基潑尼松龍、酸酐和醛為原料「一鍋法(one pot process)」製備潑尼松龍衍生物的方法。
背景技術已知，多種潑尼松龍衍生物具有抗炎特性，可用於治療皮膚和呼吸道疾病，以及炎性腸道疾病和過敏性鼻炎、結膜炎等等。環索奈德(ciclesonide)，化學名為(22，R)-孕-1，4-二烯-3，20-二酮-16α，17-環己基亞甲二氧基-11β-羥基-21-(2-甲基-1-氧代-丙酮)，是一種重要的潑尼松龍衍生物，在臨床上可用於哮喘病、慢性阻塞性肺疾病及鼻炎的治療。
德國專利DE4,129,535中公開了在環狀縮醛環上具有丁基、異丙基、仲丁基、環己基或苯基，且其C21-羥基通過乙醯基或異丁醯基醯化了的孕-1，4-二烯-3，20-二酮-16α，17-乙縮醛-21-酯的製備方法，該方法包括將16α-羥基潑尼松龍與酸酐反應，分離、純化、得到C-16、C-17和C-21酯化的中間體，然後將該中間體與醛反應得到目標產物。
國際專利申請WO02/38584公開了一種通過C-21酯化的縮酮與環己烷基甲醛反應製備16α，17-[(環己基亞甲基)雙(氧基)]-11β，21-二羥基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯的方法。
上述兩種方法實質上都是先由潑尼松龍原料製備中間體，分離提純後再與其它原料反應製備目標產物的分步合成法，不僅反應步驟多，反應周期長，而且每一步的分離純化操作複雜並容易造成產物損失，增加了生產成本。此外，德國專利DE4,129,535反應產物中的C22-R型(所需潑尼松龍衍生物)的比例較低，C22-R型與C22-S型幾乎是等比例的，要得到可以藥用的C22-R型非常困難。
美國專利第5,733,901號公開了將16α-羥基潑尼松龍與環己烷基甲醛反應製備16α，17-(22R，S)-[(環己基亞甲基)雙(氧基)]-11β，21-二羥基-孕-1，4-二烯-3，20-二酮的方法。本文將上述所有文獻全文引入作為參考。

發明內容
針對現有技術的缺點，本發明提供製備通式I所示的潑尼松龍衍生物的新方法，其特徵在於以式II化合物、通式III化合物和通式IV化合物為原料採用一鍋法進行製備。
反應式如下
其中，R1表示烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基；R2表示烷基、烯基或炔基。
在本發明一優選實施方案中，R1表示C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基或C5-C20芳基。
在本發明進一步優選的實施方案中，R1表示正丁基、異丁基、環己基或苯基。
在本發明另一優選實施方案中，R2表示C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。
在本發明進一步優選的實施方案中，R2表示甲基或異丙基。
本發明方法可使用溶劑也可不使用溶劑。優選地，所述反應在極性有機溶劑條件下進行。
在本發明的優選實施方案中，所述反應是在質子酸催化劑條件下進行的。所述催化劑用量與式II化合物用量的摩爾比例優選為1～10∶1，更優選為1～4∶1。
在本發明的優選實施方案中，所述反應在0-50℃的溫度條件下進行。
本發明方法無需對中間體進行分離和提純，因而減少了操作步驟和產物損失，縮短了反應周期，降低了生產成本。
具體實施例方式
如上所述，本發明涉及通式I所示的潑尼松龍衍生物的製備方法，其特徵在於以式II化合物、通式III化合物和通式IV化合物為原料採用一鍋法進行製備。
反應式如下 其中，R1表示烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基；R2表示烷基、烯基或炔基。
本發明所述「烷基」通常指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基，優選為C1-C8烷基，更優選為C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等等。
本發明所述「烯基」通常指包含一個或多個C＝C雙鍵的直鏈或支鏈不飽和脂肪烴基，優選為C2-C8烯基，更優選為C2-C6烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基等等。
本發明所述「炔基」通常指包含一個或多個C≡C三鍵的直鏈或支鏈不飽和脂肪烴基，優選為C2-C8炔基，更優選為C2-C6炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等等。
本發明所述「環烷基」通常指飽和的脂環烴基，優選為C3-C8環烷基，更優選為C3-C6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
本發明所述「芳基」指芳香族烴基，優選為C5-C20芳基，例如苯基、萘基等等，更優選為苯基。
本發明所述「一鍋法」指將參與反應的原料同時或先後加入反應器中反應，且在獲得目標產物之前無需對中間體進行分離和純化的製備方法。
本發明所述的「中間體」指式II、通式III和通式IV化合物中任意兩者反應所得的，且能進一步與第三者反應得到通式I化合物的物質；或式II、通式III和通式IV化合物三者反應所得的，且能進一步反應得到通式I化合物的物質。
在本發明一具體實施方案中，所述中間體為潑尼松龍的C-16、C-17和C-21酯化的衍生物。
在本發明一優選實施方案中，R1表示C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基或C5-C20芳基。
在本發明進一步優選的實施方案中，R1表示正丁基、異丁基、環己基或苯基。
在本發明另一優選實施方案中，R2表示C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。
在本發明進一步優選的實施方案中，R2表示甲基或異丙基。
在本發明一優選實施方案中，所述原料，即式II、通式III和通式IV化合物，是同時加入的。
在本發明其它優選實施方案中，所述原料是先後加入的。當所述原料分先後加入時，對其加入順序沒有特殊要求，例如可按式II→III→IV化合物(即先式II化合物，後通式III化合物，再通式IV化合物)，式II→IV→III化合物，式IV→II→III化合物，式IV→III→II化合物，式III→II→IV化合物，式III→IV→II化合物的順序加入。優選地，在含有式II化合物及催化劑的溶液中，依次加入通式III和通式IV化合物。
三種原料用量的摩爾比例優選為式II化合物∶通式III化合物∶通式IV化合物＝1∶1～15∶1～10，更優選為1∶4～8∶2～6。
在本發明進一步優選的實施方案中，各原料的加入順序為式II→通式III→通式IV化合物，且用量的摩爾比例為式II化合物∶通式III化合物∶通式IV化合物＝1∶4～8∶2～6。
在一優選實施方案中，本發明方法不使用溶劑。本領域技術人員可以理解，此時某一反應原料如醛或酸酐同時還起到溶劑的作用。
在本發明其它優選實施方案中，所述反應在極性有機溶劑中進行。所述極性有機溶劑包括但不限於醚類，例如乙醚、二氧六環、二丙醚、二丁醚；酯類，例如乙酸乙酯、醋酸甲酯；滷代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷；硝基取代的烴，例如硝基甲烷、2-硝基丙烷、1-硝基丙烷等等。
在進一步優選的實施方案中，本發明所用溶劑選自二氧六環、滷代烴、硝基甲烷和乙酸乙酯，進一步優選為二氧六環。
在本發明的優選實施方案中，所述反應在質子酸催化劑存在下進行。所述催化劑包括但不限於鹽酸、硫酸、高氯酸、甲磺酸、對甲苯磺酸和四氟硼酸。所述催化劑用量與式II化合物用量的摩爾比例優選為1～10∶1，更優選為1～4∶1。
在進一步優選的實施方案中，所用催化劑選自鹽酸、四氟硼酸、甲磺酸和高氯酸，特別優選為35-70％的高氯酸，最優選為60-70％的高氯酸。
在本發明再一優選實施方案中，所述反應在0-50℃溫度條件下進行，更優選為0-30℃，進一步優選為20-30℃。本發明方法中，如果反應溫度太低(例如低於0℃)，則不利於反應原料和中間體的溶解；而如果反應溫度太高(例如高於50℃)，則通式I化合物的C-21位的酯會分解，從而降低目標產物的收率。
在本發明的優選實施方案中，所述反應的反應時間為2-10小時，更優選為5-8小時。
在一優選實施方案中，本發明方法還包括產物的分離和提純步驟。本發明所採用的分離和提純技術是本領域所屬技術人員公知的，包括但不限於製備高效液相色譜法或分步結晶法。
除縮短反應周期，降低生產成本外，本發明方法還可一定程度上提高產物中C22-R型(所需潑尼松龍衍生物)的比例，使R/S≥95/5。
以下通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但本發明並不限於這些實施例。
實施例將10.0g 16α-羥基潑尼松龍(26.6mmol)懸浮在100ml二氧六環中，加入8.8ml70％濃度的高氯酸(102.4mmol)，持續攪拌，在10分鐘內滴加26.5ml異丁酸酐(159.6mmol)，接著在10分鐘內滴加環己烷基甲醛12.8ml(106.4mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌反應5～8小時，用碳酸鈉溶液中和並用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌、硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，殘留物用乙醚/石油醚重結晶，得產品11.8g，其差向異構體比R/S＝96.5/3.5。總收率約82％。
以上描述以示例性的方式對本發明的優選實施方案進行了說明。本領域所屬技術人員應當理解，在不脫離本發明的基本精神和範圍的條件下可對其做出各種修改或替換，而這些實施方案仍應包括在本發明範圍內。
權利要求
1.通式I所示的潑尼松龍衍生物的製備方法，其特徵在於以結構式II、通式III和通式IV所示的化合物為原料採用一鍋法進行製備， 其中，R1表示C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基或C5-C20芳基，R2表示C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。
2.根據權利要求1所述的方法，其中R1表示正丁基、異丁基、環己基或苯基，且R2表示甲基或異丙基。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述原料用量的摩爾比例為式II化合物∶通式III化合物∶通式IV化合物＝1∶1～15∶1～10。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述原料用量的摩爾比例為式II化合物∶通式III化合物∶通式IV化合物＝1∶4～8∶2～6。
5.根據權利要求1-4中任一權利要求所述的方法，其中所述反應在0-50℃條件下進行。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述反應在20-30℃條件下進行。
7.根據權利要求1-6中任一權利要求所述的方法，其中所述反應在質子酸催化劑存在下進行。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述催化劑的用量與式II化合物用量的摩爾比例為1～10∶1。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述催化劑的用量與式II化合物用量的摩爾比例為1～4∶1。
10.根據權利要求1-9中任一權利要求所述的方法，其中所述反應在極性有機溶劑存在下進行。
全文摘要
本發明涉及通式I所示的潑尼松龍衍生物的製備方法，其特徵在於以結構式II、通式III和通式IV所示的化合物為原料採用一鍋法進行製備。本發明方法無需對中間體進行分離和提純，減少了操作步驟和產物損失，縮短了反應周期，降低了生產成本。
文檔編號C07J7/00GK1699395SQ20051007971
公開日2005年11月23日 申請日期2005年6月21日 優先權日2005年6月21日
發明者應明華, 關定偉, 陳鴻鵬 申請人:浙江仙琚製藥股份有限公司