一種製備腸溶性微型膠囊的工藝的製作方法

2023-08-04 06:46:31 1

專利名稱：一種製備腸溶性微型膠囊的工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於將固體藥物粉末製成腸溶性微型膠囊製劑的一種製備方法。
迄今國內外都缺乏兒童服用的腸溶性製劑，兒童常用的藥物如紅黴素等對胃有較強的刺激性，為了克服這個弊端，人們將它製成了腸溶片劑和膠囊劑等，但這兩種均不適於兒童，尤其是不適於幼兒服用，因為幼兒不會吞服固體製劑。澳大利亞福兒定公司(Faulding.Co.)將紅黴素等類似藥製成腸溶顆粒，再裝入膠囊中，雖釋放藥物的性能有所改善，但仍不適於兒童服用。人們又將此顆粒混入果醬給兒童服用，但因其顆粒粗大，粒徑約為1毫米，易被兒童嚼碎，失去腸溶性。
常用的製備微囊的方法，例如單凝聚法，復凝聚法等，因其對藥物的包封率低，而不適於工業生產。現有的用噴霧乾燥法製備微囊的工藝雖然解決了包封率的問題，但僅限於將油狀藥物包封成微囊，例如維生素A的微囊等，而且使用的囊材無耐酸性，在胃中就快速釋放藥物。在一些具有緩慢釋放藥物的顆粒和微球的製備工藝中，都需採用乙醇、異丙醇等有機溶劑，生產成本既高、又不安全，不利於在工業生產中推廣應用。至今尚未見到將固體藥物的細粉末用腸溶性囊材，在水性溶劑系統中，用噴霧乾燥工藝製備腸溶微囊的報導。
本發明的目的在於提供一種成本低、包封率高、微囊粒徑小，可以用於水性溶劑系統，並用噴霧乾燥法將固體藥物的細粉末包封成腸溶性微型膠囊的新工藝。該工藝適用於在水性溶劑系統中難溶的，需腸溶的固體藥物細粉末包封成微囊，例如紅黴素、呋喃坦丁、麥迪黴素、四環素等。
本發明的目的是這樣實現的將固體粉末狀藥物混懸在腸溶囊材的水性溶液中，在噴霧乾燥機中，經噴霧乾燥而將藥物的微粒包封成腸溶微囊。現將囊材溶液、囊心、囊心和囊材的混懸液，微囊的製備及微囊的處理等詳述如下一、囊心及囊材溶液的配製腸溶囊材可選用丙烯酸樹脂Ⅱ號或Ⅲ號、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯類及羥丙基甲基纖維素琥珀酸醋酸酯等，上述腸溶性材料的溶解特性是可溶於多種有機溶劑而不溶於水以及PH值低於5的酸性緩衝溶液中，迄今在用上述材料對片劑等包腸溶衣時，都是用有機溶劑或混合的有機溶劑溶解，並製成溶液。但有機溶劑的成本既高、又不安全，多數有機溶劑對人體有害，往往需控制其殘留量等，同時給生產帶來困難，不利於噴霧乾燥工藝中應用。
為了克服以上弊端，我們利用氨水，遇熱氨揮發的性質，氨揮發後其水溶液又呈中性的特點，將氨溶液作為溶劑系統引入噴霧乾燥工藝，從而解決了使用有機溶劑對生產造成的困難。
囊材溶液的濃度對製成微囊的性狀、質量以及制囊工藝有重要影響。囊材的用量增加，使微囊的壁增厚，藥物在人工胃液中的溶出減少。反之，如囊材的量減少，使微囊的壁變薄，致使在人工胃液中的溶出量增大，部分失去腸溶性。因此囊材的水性溶液濃度應為3～7%，最佳濃度為5%，囊材的用量太大，使囊材和囊心的混懸液濃度增大，致使霧化過程發生困難，並可使微囊中的藥物含量降低。當顆粒較粗大時，此影響不太大，因為本工藝中固體藥物的粒子很小，單位重量的藥物的粒子數多，表面積比很大，其影響不甚大。試驗證明，腸溶材料溶液的濃度為2～5%時，均能製成微囊，顯微鏡下觀察，外形良好，但低於5%者在人工胃液中溶出量較多，以5%者為最好。
由於氨離子的存在，可能影響囊心藥物在混入囊材溶液製備混懸液時向囊材溶液中的溶解行為，因此在本工藝中應嚴格控制氨水的濃度，即在使囊材全部溶解的前提下，儘可能少加入氨，故應邊加熱攪拌，邊緩緩滴加氨水的措施。同時囊材溶液的PH值，對其粘度有影響，在一定範圍內，PH值愈高，其粘度亦高。混懸液的粘度太高，在離心霧化時易出現拉絲現象，影響微囊的質量。
二、藥物在囊材溶液中混懸液的製備本發明適用於在水性囊材溶液中難溶的固體藥物，應先將藥物粉碎到粒徑為30～100μm的細末，如果藥物在囊材溶液中溶解甚少，可取藥物細粉1～10g，加入藥用滑石粉1～3g，在乳體中研磨混合到均勻，滴加少量吐溫80並繼續研磨到溼潤為度。如藥物在囊材溶液中有一定的溶解度，例如紅黴素等，應採取特殊的加工方法，即取藥物的細粉末(粒徑30～100μm)和硬脂酸(藥用)各1～10g置燒杯中，徐徐加熱使熔融並混合均勻，放置使冷卻，加入1～3g滑石粉，混合，粉碎到粒徑為30～100μm，將細粉置於乳缽中，加入少量吐溫80混合到溼潤為度。在混合物中加入少量囊材溶液、研勻，在研磨中緩慢加入剩餘的囊材溶液，製成均勻分散的混懸液。
囊心粒徑的大小，直接影響微囊的大小和微囊的質量，囊心粒徑太大，在囊心與囊材溶液製成的混懸液用離心法霧化時，因囊心產生的離心力過大而致囊心和囊材溶液分離;囊心粒子粗大，製成的微囊也較大，不易進一步加工製成均勻分散的口服混懸製劑，並易被嚼碎而失去腸溶性;囊心粒徑小，單位重量藥物的粒子數多、表面積大，包成囊壁厚度相同的微囊消耗的囊材多，微囊中藥物的含量太低，既增加製劑的成本，又增大製劑的一次服用量。
該工藝在囊心加工時加入1～3克的滑石粉，其目的是利於粉碎，尤其是對於紅黴素等的囊心中加入硬脂酸後，不加入滑石粉很難粉碎成細粉，加入滑石粉對製成的微囊的溶出性有影響，發現不加滑石粉的微囊在人工胃液中的溶出量比加入滑石粉的微囊大，滑石粉能分散在囊壁中，對藥物釋放起到阻滯作用，其原因是藥物分子被滑石粉吸附，使其在微囊壁中的分配減少，或因滑石粉填充於囊壁的缺陷中。當囊材濃度高時，加入滑石粉可使微囊中藥物在人工胃液中的釋放量增大，其原因是滑石粉本身有較強的親水性，滑石粉分布於囊壁中，使水份易於透過囊壁而致。
在囊心加工時吐溫80的作用是使囊心易於均勻地分散於囊材溶液中，當囊心加工時添加硬脂酸時，加入吐溫80，可改善其潤溼性，有利於藥物在腸液中溶解。
三、混懸液噴霧乾燥製成微囊為將有一定粘性的混懸液霧化成微小液滴，本發明採用「高速離心噴霧乾燥機」，即將囊心在囊材溶液中的混懸液緩緩滴入，並霧化和乾燥成微囊。噴霧乾燥過程中的進口和出口溫度應控制，溫度過高會影響藥物的穩定性，也影響成囊性，應在能夠成囊的情況下使進口溫度儘可能的低。進、出口溫度應各控制在120～200℃和40～90℃為宜，最佳溫度範圍在140～150℃和50～60℃。
加料速度應控制，加料速度太快，來不及乾燥，液滴粘於器壁上，不能成微囊;加料速度太低，生產率低。試驗表明當用QZ-5型移動式噴霧乾燥機(中國無錫縣噴霧乾燥機廠)時，進料速度以5～15ml/min為宜，最佳進料速度為10ml/min。
噴頭壓力(甩盤的轉速)，本發明所用的甩盤由壓縮空氣推動。甩盤的轉速由空氣的壓力控制。壓力高，甩盤的轉速大;反之轉速小。甩盤的轉速太高，離心力過大，使囊心和囊材溶液分離，不利於成囊;甩盤轉速太低，形成的液滴大，有時來不及乾燥，影響成囊性或製成的微囊粗。試驗證明，壓力應控制在1～3kgf/cm2內，優先選用1kgf/cm2。
四、微囊的後處理搜集噴霧乾燥機中形成的微囊，過140目篩，置烘箱中，在80～100℃的溫度下，加熱1～2小時，以除去殘留的氨，而得微囊成品。
實施例一、呋喃坦丁腸溶微囊呋喃坦丁系廣譜抗菌藥，常用於尿路感染等，本品對胃有較強的刺激性，臨床上常用其腸溶片劑，不適於兒童服用。用本發明的噴霧乾燥工藝製成微囊後，不僅可控制在胃中的釋放，而且可顯著改善在人工腸液中的釋放性能，五分鐘內釋放量達95%。
實驗操作取Ⅲ號丙烯樹脂或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯3～5g，置250ml燒杯中，加入水100ml，加熱並攪拌，同時滴加氨水，控制溶液的PH值為6.0±0.5，直到囊材全部溶解並成透明溶液。另取呋喃坦丁粉末6～8g，粉碎到粒徑小於60μm，加入滑石粉1～2g，加入0.05g吐溫80，以使粉末潤溼為度，在製成的混合物中先加入少量的囊材研勻，再將其餘囊材溶液加入並研磨，製得一混懸液。取製得的混懸液進行噴霧乾燥，乾燥機進口溫度120～200℃，出口溫度40～90℃;加料速度10ml/min，噴頭壓力2kgf/cm2。由旋風分離器中搜集呋喃坦丁微囊，過140目篩。將微囊置80～100℃烘箱中加熱1～2小時，除去殘留的氨。
通過對《呋喃坦丁腸溶微囊體外溶出試驗及人體內生物利用度研究》表明呋喃坦丁腸溶微囊在人工胃液中溶出速度明顯降低，而在人工腸液中，5分鐘溶出量95%，10分鐘達97%。比原藥粉溶出的又快又完全，而其生物有效性也明顯提高，且達峰時間提前。
實施例二、紅黴素腸溶微囊紅黴素是最常用的抗菌藥，但對胃有較強的刺激性，因此將其製成腸溶微囊就能克服上述弊端。
實驗操作取硬脂酸3～5g置燒杯中，加熱使熔融，加入1～3g的紅黴素細粉末，邊加邊攪拌，小火加熱直到均勻分散，放置使冷卻後，粉碎，加入1g滑石粉，再繼續粉碎到顯微鏡下觀察，全部粒子徑均小於60μm為止，製成囊心。取3～5gⅢ號丙烯酸樹脂，置250ml燒杯中，加入蒸餾水100ml，小火加熱並不斷攪拌，同時滴加氨水，控制PH值在6±0.5，隨時攪拌直到樹脂全部溶解成透明溶液，溶液最終PH為6。
取製得的囊心置乳缽中，加入吐溫-800.05g，以使囊心潤溼為度，加入囊材溶液少量研勻，再在研磨中徐徐加入剩餘的囊材溶液，製得均勻分散的混懸液。將製得的混懸液在噴霧乾燥機中噴幹製成微囊。混懸液的滴加速度控制在5～15ml/Min，最好為10ml/Min。進口溫度控制在120～200℃，出口溫度控制在40～90℃。
通過對《紅黴素腸溶微囊體外溶出試驗及人體內生物利用度研究》表明紅黴素製成腸溶微囊後具有較高的抗胃酸性能，其生物有效性與市售腸溶片劑相當，且作用速度快。
實施例三、四環素腸溶微囊除囊材用羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，濃度為7%外，其囊心加工方法及配方、囊材溶液及囊心在囊材溶液中的混懸液的配製方法、噴霧乾燥過程等操作均與實施例二相同。
對所製得的《四環素腸溶微囊》進行體外溶出試驗表明在人工胃液中溶出速率明顯降低，1小時後C%＝23.4%;在人工腸液中溶出速率明顯提高，1小時後C%＝62.5%。
實施例四、麥迪黴素腸溶微囊配方麥迪黴素1g硬脂酸5g滑石粉1gⅢ號丙烯酸樹脂7g吐溫800.05g氨水適量水100ml其操作完全同實施例一。
對所製得的《麥迪黴素腸溶微囊》進行體外溶出試驗表明該微囊在人工胃液中1小時後溶出C%＝21.8～23.8%，而在人工腸液中1小時後溶出C%＝60.5～63.2%。證明該微囊製劑提高了麥迪黴素在人工腸液中的溶出速度。
權利要求
1.一種用噴霧乾燥工藝製備固體藥物細粉末的腸溶性微型膠囊的方法，其特徵是將藥物的細粉末混懸在腸溶性囊材的水性溶劑系統中，然後經噴霧乾燥將藥物的微粒包封成腸溶微囊。
2.根據權利要求1所述的製備腸溶微囊的方法，其特徵是腸溶材料可分別選用Ⅱ號丙烯酸樹脂，Ⅲ號丙烯酸樹脂，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸醋酸酯或上述化合物的混合物。
3.根據權利要求1所述的製備腸溶微囊的方法，其特徵是製備腸溶性囊材水性溶液的方法是在水中加入氨水調節PH值為6±0.5，並以形成透明溶液為度。
4.根據權利要求1和3所述的方法，其特徵是囊材的水性溶液的濃度為3～7%，最佳濃度為5%。
5.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵是固體藥物囊心應粉碎到粒徑為30～100μm。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵是噴霧乾燥機的進口溫度控制在120～200℃，出口溫度控制在40～90℃，最佳溫度範圍為140～150℃，50～60℃。
7.根據權利要求1和6所述的方法，其特徵是控制霧化器壓力為1～3kgf/cm2，優先選用1kgf/cm2。
8.根據權利要求1和6所述的方法，其特徵是加料速度控制在5～15ml/min，最佳進料速度為10ml/min。
9.根據權利要求1所述的方法，其特徵是噴霧乾燥製成的微型膠囊需在烘箱中80～100℃溫度下，加熱1～2小時。
全文摘要
本發明涉及的是將多種對胃有刺激性的固體藥物粉末製成腸溶性微型膠囊製劑的一種製備方法。該方法的特點是將固體粉末狀藥物及適宜的輔料混懸在腸溶囊材的水性溶液中，在噴霧乾燥機中，經噴霧乾燥而將藥物的微粒包封成腸溶微囊，從而為兒童，特別是嬰幼兒提供了一種成本低、包封率高、微囊粒徑小的易於吞服、不易嚼碎的腸溶性微囊的新型藥物製劑。
文檔編號A61K9/50GK1042073SQ8810514
公開日1990年5月16日 申請日期1988年10月22日 優先權日1988年10月22日
發明者張汝華, 毛磊 申請人:瀋陽藥學院