一類1,2,3-噻二唑聯-1,3,4-噻二唑類化合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-08-05 22:42:36

專利名稱：一類1,2,3-噻二唑聯-1,3,4-噻二唑類化合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明的技術方案涉及含1，2_ 二唑的雜環化合物，具體涉及1，2，3_噻二唑聯-1， 3，4-噻二唑類衍生物。
背景技術：
噻二唑是一類重要的雜環化合物，在當今農藥和醫藥的研究與開發中佔據著重要的地位。噻二唑包括1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑和1，2，5-噻二唑。其中1，2，3-噻二唑和1，3，4-噻二唑類化合物具有廣泛的生物活性，如1，2，3-噻二唑類化合物有消炎，驅蟲、殺菌、除草、抗癌、調節植物生長等生物活性(Boschelli, et al.，J.Med. Chem. 1993,36 :1802 ；Saad H. , Indian J. Chem，1996，35B :980 ；Fan Ζ. J. , et al.，J.Agric. Food Chem. 2009,57 :4279 ；Bakulev, et al. , The Chemistry of 1,2,3-thiadiazole, 2004，John fflley&Sons, Inc.)，另外，1,2,3-噻二唑是噻二唑中唯一能通過釋放N2而降解的化合物，且該反應不可逆，因此，這類化合物環境相容性好；1，3，4_噻二唑類化合物尤其是2，5_ 二取代的衍生物，也具有殺菌、殺蟲、調節植物生長、除草等生物活性(Zou X.J.，et al,J Agric Food Chem,2002，50:3757 ；Matsumoto S.，et al.，US :4877804,1989-10—31； 邵宇等，精細化工，2010,27 :696 ；張大永等，CN101659660)。雖不如前兩者受關注度高， 1，2，4-噻二唑和1，2，5-噻二唑類化合物在農藥和醫藥方面的應用也有相關報導，1，2， 4-噻二唑衍生物具有抗菌、抗癌、殺蟲和除草等活性(Collins I.，et al. , W02009037485 ； Peter J. S. ， et al. ， W02008047138 ；Kazuo Y. ， et al. ， JP06100550 ；American Cyanamid Company, EP726260) ；1，2，5-噻二唑是中樞性α 2腎上腺素受體激動劑替扎尼定的重要活性基團，有文獻報導其衍生物還有除草活性(Bernadskii，M. I. , eet al.，RU2237669 Joerg S.，et al.，DE2919293)。醯胺類化合物也是研究的熱點，在農藥和醫藥方面應用極為廣泛。農藥有醯胺類殺菌劑，如萎鏽靈、氧化萎鏽靈和鄰醯胺等；醯胺類殺蟲劑，如氯蟲苯甲醯胺、氟啶蟲醯胺和氟蟲醯胺等；醯胺類除草劑，如乙草胺、異丙甲草胺和丁草胺等；醫藥有醯胺類抗生素，如青黴素、氨苄西林和羧苄西林等；醯胺類局部麻醉藥，如羅哌卡因、布比卡因和利多卡因等。特別值得指出的是，甲醯胺特別是取代的苯甲醯胺和雜環甲醯胺是許多殺蟲劑的活性基團，如日本石原產業公司開發的醯胺類殺蟲劑氟啶蟲醯胺(Tadaaki T., et al., EP580374)，化學名N_氰甲基-4-(三氟甲基)煙醯胺；美國杜邦公司開發的氯蟲苯甲醯胺 (Philip L. G.，et al.，W02003015518)，化學名:3_ 溴氯-2-甲基 _6_[(甲氨基甲醯基)苯]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1-氫-吡啶-5-甲醯胺；日本農藥株式會社開發的氟蟲醯胺(Masanori T.，et al.，EP1006107)，化學名:3_ 碘-N- (2-甲磺醯 _1，1_ 二甲基乙基)-Ν-{4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-鄰-甲苯基}_酞醯胺；這些藥劑均是目前商品化活性最高的化合物。異噻菌胺(isotianil)是拜耳與住友化學共同研發用來防治稻瘟病的，它能激發水稻的天然防禦機制，還有一定的殺蟲活性(Assmarm L. ,Kuhnt D.，Elbe H. L. e al. WO 9924413，1999-05-20)，是植物激活劑。鑑於噻二唑類化合物和醯胺類化合物廣泛的生物活性，將噻二唑基團與醯胺結合在同一分子中已有相當多的報導，通過研究其活性發現，這種結合往往能達到不錯的結果。如商品化的抗性誘導性殺菌劑噻醯菌胺(tiadinil)，就兼具1，2，3_噻二唑環和苯醯胺的結構。我們也設計合成了多個系列的含有1，2，3_噻二唑基團和醯胺鍵的化合物，通過活性研究發現，一些化合物具有很好的殺菌、抗病毒和系統獲得性抗性，尤其是化合物 N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲醯胺(過去的專利簡稱甲噻醯胺，現已獲得農藥標準化技術委員會批准的暫定中文通用名稱為甲噻誘胺)(範志金等，CN101020687 ；CN101003533 ；CN101250166 ；CN101250167 ；CN101250168)。Zhan 等設計合成了多個兼具1，2，3-噻二唑環和苯醯胺的結構的化合物，展現了較好的抗癌活性。(Eur. J.Med. Chem. 2009，44 :4648 ；Bioorg.Med. Chem. 2009，17 :5920)。Pulina 等(RU2364592 ； RU 2364591)在1，3，4-噻二唑上引入苯醯胺結構後發現，一些化合物比雙氯芬酸具有更好的消炎和止痛效果，而且毒性更低；某些化合物還具有一定的降血糖作用。Banday等 (Chinese Chem Lett. ,2008,19 1427)合成了一系列具有很好的抗菌活性的N_2_苯甲醯基-5-取代-1，3，4-噻二唑-2-胺。Zheng 等(Chinese Chem Lett.，2008，19 1281)設計合成的一系列N-乙醯胺-(5-取代-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-氟尿嘧啶顯示了比5-氟尿嘧啶更好的抗癌活性。Varsha等(Med Chem Res.，2008，17 :169)合成了一系列含有環己內醯胺的1，3，4_噻二唑衍生物，部分化合物具有不錯的殺菌活性。陳小寶等(有機化學，2009， 29,1096)合成了一系列N-(5-烷基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1-[(雜芳基)甲基]_5_甲基-1H-1，2，3-三唑基-4-甲醯胺，部分化合物顯示出中等的除草活性和一定程度的殺蟲活性。以上研究都是將1，2，3_噻二唑或1，3，4_噻二唑和醯胺兩種基團連接在同一分子中， 而同時將這三種基團結合在同一分子中卻未見文獻報導。本發明創造性的以4-甲基_1，2， 3-噻二唑-5-甲酸乙酯為原料，將1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑基團和醯胺鍵同時結合到同一分子中，並對合成的新化合物進行了系統的生物活性評價。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供新的1，2，3-噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類衍生物的合成方法，提供這類化合物調空農業、園藝和衛生以及林業植物害蟲和植物病原物的生物活性及其測定方法，同時提供這些化合物在農業領域、園藝領域、林業領域以及衛生領域的中應用。本發明解決該技術問題所採用的技術方案是具有農業領域、園藝領域、林業領域殺蟲活性、殺菌活性、抗植物病毒活性、誘導植物產生抗病活性、昆蟲生長調節活性的1，2，
3-噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類衍生物的化學結構通式見式I，具體化合物的化學結構見表 1
I: n、s^(s>"N-C-R其中R選自苯基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基、環丁基、環己基、4-吡啶基、
4-三氟甲基苯基、3，6-二氯-2-吡啶基、4-乙基苯基、5-甲基-3-(2-氯苯基)_4_異噁唑基、5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基、4-氟苯基、2，2- 二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)-環丙基、3-(2，2 二氯乙烯基)_2，2- 二甲基環丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3，5_ 二氟苯基、1-(4-氟苯基)甲基、3-三氟甲基苯基、1-(4-氯苯基)甲基、4-硝基苯基、3，5_ 二甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3，5_ 二氯苯基、2-三氟甲基苯基、2，4_ 二氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-基、5-乙基-1-甲基-3-吡唑基。本發明的N-(5-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)_1，3，4-噻二唑-2-基)醯胺衍
生物的合成方法和反應方程式如下
權利要求
1.一種含1，2，3-噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類化合物，其特徵在於化學結構通式如式 I所示
2.權利要求1所述的含1，2，3-噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類化合物的合成方法，其總的合成路線如下
3.一種殺蟲藥劑，其特徵在於權利要求1所述的含1，2，3-噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類化合物與農業上可接受的助劑在製備殺蟲劑中的用途。
4.一種殺菌劑，其特徵在於權利要求1所述的含1，2，3-噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類化合物與農業上可接受的助劑在製備殺菌劑中的用途。
5.一種抗植物病毒藥劑，其特徵在於權利要求1所述的含1，2，3_噻二唑聯-1，3， 4-噻二唑類化合物與農業上可接受的助劑在製備抗植物病毒藥劑中的用途。
6.一種植物激活劑，其特徵在於權利要求1所述的含1，2，3_噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類化合物與農業上可接受的助劑在製備植物激活劑用於植物病害和病毒病害中的用途。
7.一種殺蟲的組合物，其特徵在於權利要求1所述的含1，2，3-噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類化合物與農業上可接受的助劑以及與選自毒死蜱、地亞噥、啶蟲脒、甲氨基阿維菌素、彌拜菌素、阿維菌素、多殺菌素、氰戊菊酯、高效氰戊菊酯、氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、溴氰菊酯、甲氰菊酯、Beta-氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、Lambda-三氟氯氰菊酯、 二氯苯醚菊酯、苄氯菊酯、丙烯菊酯、功夫菊酯、聯苯菊酯、氯菊酯、醚菊酯、氟氯苯菊酯、氯氟胺氰戊菊酯、吡蟲啉、啶蟲脒、烯啶蟲胺、氯噻啉、噻蟲啉、噻蟲嗪、噻蟲胺、呋蟲胺、可尼丁、達特南、除蟲脲、滅幼脲、伏蟲隆、除蟲隆、氟鈴脲、氟蟲脲、啶蟲隆、蝨蟎脲、毒蟲脲、氟幼脲、Noviflumuron、氟蟎脲、Novaluron、氟啶脲、Bay sir6874、嗪蟲脲、Bistrifluron、呋喃蟲醯胼、蟲醯胼、氯蟲醯胼、甲氧蟲醯胼、環蟲醯胼、樂果、氧化樂果、敵敵畏、乙醯甲胺磷、三唑磷、喹硫磷、噠嗪硫磷、氯唑磷、葉蟬散、西維因、抗蚜威、速滅威、異丙威、殺螟丹、仲丁威、葉飛散、甲萘威、丙硫克百威、丁硫克百威、殺螟丹、溴蟎酯、噻蟎酮、唑蟎酯、噠蟎酮、四蟎嗪、炔蟎特、丁醚脲、丙硫克百威、吡蚜酮、螺蟎酯、螺蟲酯、螺蟲乙酯、丁烯氟蟲腈、三唑錫、噻嗪酮、滅線磷、氟蟲腈、殺蟲單、殺蟲雙、氟蟲醯胺、氯蟲醯胺或吡蟎胺、溴蟲腈、吡嗪酮、乙蟎唑、吡蟎胺、噠幼酮、吡丙醚、埃瑪菌素中的一種或多種混合使用在製備殺蟲劑中的用途；權利要求1所述的含1，2，3-噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類化合物在組合物中的比例為-90%，加工劑型為選自可溼性粉劑、緩釋劑、粉劑、微膠囊懸浮劑、可分散濃劑、種子處理乳劑、水乳劑、大粒劑、顆粒劑、微乳劑、油懸浮劑、油劑、用農藥包衣的種子、懸乳劑、水溶性粒劑、可溶性濃劑、水分散性粒劑中的任意一種；其中所述植物選自稻穀、小麥、大麥、燕麥、玉米、高粱、甘薯、馬鈴薯、木薯、大豆、蠶豆、豌豆、綠豆、小豆、棉花、蠶桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人參、貝母、橡膠、椰子、油棕、劍麻、菸草、瓜、果、茶、山野菜、竹筍、啤酒花、胡椒。
8.—種殺蟲、抗病毒藥劑的組合物，其特徵在於權利要求1所述的含1，2，3_噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類化合物與農業上可接受的助劑以及與選自苯並噻二唑、噻醯菌胺、異噻菌胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸鈉、4-甲基-1，，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-碘甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、4-甲基-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑、4-甲基-5-碘甲基-1，2，3-噻二唑、 5，5-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、4-溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-碘甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4-碘甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4，4_ 二溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、安託芬、寧南黴素、噻醯胺、甲噻誘胺或水楊酸、嘧肽黴素、二氯異煙酸、烯丙異噻唑中的任意一種或兩種組合製備成抗植物病毒劑及其在防治植物病毒病害中的用途；權利要求1 所述的含1，2，3_噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類化合物在組合物中的比例為-90%，加工劑型為選自可溼性粉劑、緩釋劑、粉劑、微膠囊懸浮劑、可分散濃劑、種子處理乳劑、水乳劑、 大粒劑、顆粒劑、微乳劑、油懸浮劑、油劑、用農藥包衣的種子、懸乳劑、水溶性粒劑、可溶性濃劑、水分散性粒劑中的任意一種；其中所述植物選自稻穀、小麥、大麥、燕麥、玉米、高粱、 甘薯、馬鈴薯、木薯、大豆、蠶豆、豌豆、綠豆、小豆、棉花、蠶桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人參、貝母、橡膠、椰子、油棕、劍麻、菸草、瓜、果、茶、山野菜、竹筍、啤酒花、胡椒。
9. 一種殺蟲、殺菌的組合物，其特徵在於權利要求1所述的含1，2，3-噻二唑聯-1，3， 4-噻二唑類化合物與農業上可接受的助劑以及與選自苯並噻二唑、噻醯菌胺、噻醯胺、甲噻誘胺、異噻菌胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸鈉、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、5-溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、5-碘甲基-1， 2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、4-甲基-5-溴甲基-1，2，3-噻二唑、4-甲基_5_碘甲基-1，2， 3-噻二唑、5，5- 二溴甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酸乙酯、4-溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-碘甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、4-溴甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4-碘甲基-5-甲基-1，2，3-噻二唑、4，4-二溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、安託芬、寧南黴素或水楊酸、霜脲氰、福美雙、福美鋅、代森錳鋅、乙磷鋁、甲基硫菌靈、百菌清、敵可松、腐黴利、苯鏽啶、甲基託布津、託布津、精甲霜靈、水楊酸、氟嗎啉、 烯醯嗎啉、高效甲霜靈、高效苯霜靈、雙氯氰菌胺、磺菌胺、甲磺菌胺、噻氟菌胺、氟醯胺、葉枯酞、環丙醯菌胺、環氟菌胺、環醯菌胺、氰菌胺、矽噻菌胺、呋吡菌胺、吡噻菌胺、雙炔醯菌胺、苯醯菌胺、甲呋醯胺、萎鏽靈、乙菌利、異菌脲、嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、肟菌酯、烯肟菌酯、烯肟菌胺、氧環唑、糠菌唑、環丙唑醇、苯醚甲環唑、烯唑醇、高效烯唑醇、氟環唑、腈苯唑、氟喹唑、氟矽唑、粉唑醇、己唑醇、亞胺唑、種菌唑、葉菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙環唑、丙硫菌唑、矽氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑醇、滅菌唑、聯苯三唑醇、噻菌靈、麥穗寧、抑黴唑、高效抑黴唑、咪鮮胺、氟菌唑、氰霜唑、咪唑菌酮、噁咪唑、稻瘟酯、噁唑菌酮、啶菌噁唑、噁黴靈、噁霜靈、噻唑菌胺、土菌靈、辛噻酮、 苯噻硫氰、十二環嗎啉、丁苯嗎啉、十三嗎啉、拌種咯、咯菌腈、氟啶胺、啶斑肟、環啶菌胺、啶醯菌胺、氟啶醯菌胺、啶菌胺、嘧菌環胺、氟嘧菌胺、嘧菌腙、嘧菌胺、嘧黴胺、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇、滅蟎猛、二氰蒽醌、乙氧喹啉、羥基喹啉、丙氧喹啉、苯氧喹啉、乙黴威、異丙菌胺、 苯噻菌胺、霜黴威、磺菌威、敵瘟磷、異稻瘟淨、吡菌磷、甲基立枯磷、滅瘟素、春雷黴素、多抗黴素、多氧黴素、有效黴素、井R黴素、鏈黴素、甲霜靈、呋霜靈、苯霜靈、呋醯胺、滅鏽胺、多菌靈、苯菌靈、甲基硫菌靈、三唑酮、乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚、敵菌丹、克菌丹、滅菌丹、乙烯菌核利、氟氯菌核利、菌核淨、百菌清、稻瘟靈、稻瘟淨、葉枯唑、五氯硝基苯、代森錳鋅、丙森鋅、三乙膦酸鋁、硫磺、波爾多液、硫酸銅、氧氯化銅、氧化亞銅、氫氧化銅、苯菌酮、 戊菌隆、噠菌酮、四氯苯酞、咯喹酮、螺環菌胺、三環唑、嗪胺靈、多果啶、雙胍辛鹽、雙胍辛胺、氯硝胺、苯磺菌胺、甲苯磺菌胺、吲哚酯、敵磺鈉、喹菌酮、烯丙苯噻唑、溴硝醇、碘甲烷、 威百畝、敵線酯、棉隆、二氯異丙醚、噻唑磷、硫線磷、豐索磷、蟲線磷、苯線磷、滅線磷、除線磷、氯唑磷、丁硫環磷、殺線威、涕滅威、克百威、硫醯氟、二氯丙烯、二氯異煙酸、烯丙異噻唑中的任意一種或兩種殺菌劑組合用於製備殺菌劑以及它們在防治植物病害中的用途；權利要求1所述的含1，2，3-噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類化合物在組合物中的比例為1 % -90%， 其中所述殺菌劑的劑型選自可溼性粉劑、緩釋劑、粉劑、微膠囊懸浮劑、可分散濃劑、種子處理乳劑、水乳劑、大粒劑、顆粒劑、微乳劑、油懸浮劑、油劑、用農藥包衣的種子、懸乳劑、水溶性粒劑、可溶性濃劑、水分散性粒劑中的任意一種；其中所述植物選自稻穀、小麥、大麥、燕麥、玉米、高粱、甘薯、馬鈴薯、木薯、大豆、蠶豆、豌豆、綠豆、小豆、棉花、蠶桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人參、貝母、橡膠、椰子、油棕、劍麻、菸草、瓜、果、茶、山野菜、竹筍、啤酒花、胡椒。10.權利要求1所述的含1，2，3_噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類化合物與商品農藥組合形成農藥製劑的加工工藝。
全文摘要
本發明提供了一類1，2，3-噻二唑聯-1，3，4-噻二唑類衍生物及其製備方法和用途，本發明涉及含1，2，3-噻二唑的雜環化合物，它們具有如下的化學結構通式，本發明公開了上述化合物的結構通式、合成方法與用作殺蟲劑、殺菌劑、抗植物病毒劑、植物激活劑的用途，其與農業上可接受的助劑或增效劑混合用於製備殺蟲劑、殺菌劑、抗植物病毒劑、植物激活劑的工藝；還公開了這些化合物與商品殺蟲劑、殺菌劑、抗植物病毒劑、植物激活劑組合使用在防治農業、林業、園藝、衛生病害、蟲害、病毒病害中的用途和製備方法。
文檔編號A01N43/828GK102174031SQ20111007139
公開日2011年9月7日 申請日期2011年3月24日 優先權日2011年3月24日
發明者付一峰, 國丹丹, 張正財, 張聚方, 房震, 李嶽東, 王守信, 範志金, 趙暉, 黃杰 申請人:南開大學