頭孢丙烯藥物組合物的製作方法
2023-07-24 16:10:31 2
專利名稱：頭孢丙烯藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種用於治療上呼吸道感染，下呼吸道感染，皮膚和皮膚軟組織感染的口服藥物組合物，具體涉及一種含頭孢丙烯，預膠化澱粉，羥丙甲纖維素的藥物製劑及其製備方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
頭孢丙烯是具有下列結構式的抗菌藥
NH2,H2OCOOH
(6R，7R) -7- [ (R) _2_氨基_2_ (對羥基-苯基)乙醯氨基]_8_氧代_3_丙烯_5_硫雜-1-氮雜雙環-(4，2，0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物。
這是一種高效、低毒、耐酶的第二代口服頭孢菌素類抗生素，對G+菌、G-菌、厭氧菌的抗菌活性強，尤其抗G+菌活性更為突出，對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金葡菌有更強的抗菌活性，且抑菌濃度低於頭孢克洛，維持有效濃度較頭孢克洛長，對內醯胺酶穩定性優於頭孢克洛。它是治療輕中度社區呼吸道感染的一線用藥。
頭孢丙烯口服吸收迅速，呈線性藥動學關係，且不受食物影響(吸收率達95% )， 絕對生物利用度高達94%，血漿T 1/2 1.3h，血清蛋白結合率約為45%。不良反應少，腎耐受性好，每天給藥次數少。由於其卓越的療效和以及在兒童用藥市場的高安全性，頭孢丙烯成為美國FDA批准的第一個可用於治療兒童中耳炎和鼻竇炎的頭孢菌素類抗生素。
分散片有著「固體口服液」之美譽，集片劑和液體製劑的優點於一身，並克服了兩者的不足。具有崩解時間短、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高等特點，其生物利用度與口服混懸液相當。分散片服用方法多種多樣，可以直接吞服，在水中分散後服用，也可以與果汁、牛奶並服，尤其適合老年患者，兒童患者，以及吞咽困難的患者。
CN101032489A描述了含有260士50重量份該活性化合物，30士5重量份微晶纖維素，15士2. 5重量份崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮，3士0. 5重量份聚乙烯吡咯烷酮，3士0. 5重量份微粉矽膠，3士0. 5重量份硬脂酸鎂和0. 5士0. 02重量份甜味劑的頭孢丙烯分散片，每片的重量為320mg，380mg，450mg。該製劑體內溶解度好，生物利用度高，易於攜帶且給藥方便。但CN101032489A所描述的頭孢丙烯分散片的硬度有待改善，釋放有待提高。
在製備頭孢丙烯分散片的過程中，我們發現片劑的硬度與分散均勻性成反比，即硬度大時，分散均勻性差；硬度小時，分散均勻性明顯提高。然而當分散均勻性合格時，片子的硬度比較難達到包裝和運輸的要求。在處方篩選時，我們發現填充劑，粘合劑的種類、用量以及兩者的比例很關鍵，要使分散片的硬度大，分散均勻性好，可以通過選用一定量的特定粘度的羥丙甲纖維素的醇溶液作為粘合劑，一定量的預膠化澱粉作為填充劑得以實現。 發明內容
本發明的目的在於提供一種頭孢丙烯藥物組合物，特別是分散片製劑。
本發明的另一目的是提供一種頭孢丙烯藥物組合物的製備方法。
本發明的再一目的是提供一種頭孢丙烯藥物組合物的製藥用途。
本發明提供了口服給藥的藥物製劑，該藥物製劑含有頭孢丙烯為活性物，至少一種填充劑，至少一種崩解劑，至少一種潤滑劑，其特徵在於該製劑基於其含有重量1-10%的預膠化澱粉，0. 5% -2%的羥丙甲纖維素(所有的百分數都以製劑的總重量為基礎計算)。
本發明所述的頭孢丙烯藥物組合物，以單一劑量為基礎含有125mg-250mg的頭孢丙烯(以無水物計)。
本發明所述的頭孢丙烯藥物組合物，其填充劑是微晶纖維素，崩解劑是交聯聚維酮，潤滑劑是硬脂酸鎂。
本發明所述的頭孢丙烯藥物組合物，在於它含有
60-80%的頭孢丙烯，
12-30%的微晶纖維素，
3%-8%的交聯聚維酮，
0.5-2%的硬脂酸鎂，
1-10 %的預膠化澱粉，和
0. 5% -2%的羥丙甲纖維素。
本發明的製劑優選含有64-76%，特別優選68_74%的頭孢丙烯(以無水物計)。
本發明藥物製劑至少含有一種填充劑，所述填充劑選自微晶纖維素，澱粉，乳糖， 蔗糖。本發明特別優選微晶纖維素。該藥物製劑有利的含有12-30%，優選12-25%，特別優選14-20%的填充劑。
本發明藥物製劑至少含有一種崩解劑，所述崩解劑為高效崩解劑，選自交聯羧甲基纖維素鈉，羧甲基澱粉鈉，交聯聚維酮。本發明尤其優選的是交聯聚維酮。該藥物製劑有利的含有3-8%，優選3. 5-7%，特別優選4-6%的高效崩解劑。
本發明藥物製劑至少含有一種潤滑劑，所述潤滑劑選自脂肪酸及其鹽，滑石粉。 本發明特別優選硬脂酸鎂。該藥物製劑有利的含有0. 5-2%，優選0. 7-1. 5%，特別優選 0. 8-1. 2%的潤滑劑。
出人意料的是使用本發明所述的羥丙甲纖維素的乙醇溶液作為粘合劑，預膠化澱粉作為填充劑，其中羥丙甲纖維素和預膠化澱粉的用量在本發明所述的範圍內，可以使由本發明藥物製劑製備的片劑具有出色的硬度，同時具有出色的分散均勻性以及釋放性質。 本發明藥物製劑的其他優點包括可以採用簡單的溼法制粒，可以使用非微粉化的活性化合物，無論在哪種情況下，均可以得到生物等價的製劑。
該藥物製劑含有作為達到本發明目的所必需填充劑成分1-10%的預膠化澱粉，優選1-8%的預膠化澱粉，特別優選1-5%的預膠化澱粉。粘合劑成分0. 5% -2%的羥丙甲纖維素，優選0. 6-1. 5%的羥丙甲纖維素，特別優選0. 7-1. 2%的羥丙甲纖維素；其中溶解羥丙甲纖維素所用的乙醇溶液濃度為10-80%，優選25-65%，特別優選40-55%;羥丙甲纖維素粘度為3-50cp，優選5-30cp，特別優選10_20cp。
特別優選的本發明的藥物製劑含有
68-74%的頭孢丙烯，
1-5%的預膠化澱粉，
0.7-1. 2%的羥丙甲纖維素，
14-20%的微晶纖維素，
4-6%的交聯聚維酮，
0.8-1. 2%硬脂酸鎂。
本發明的頭孢丙烯藥物組合物，其特徵為分散片。
此外，本發明提供了含有該製劑的分散片的製備方法。其特徵在於將頭孢丙烯， 預膠化澱粉，至少一種填充劑，至少一種崩解劑，崩解劑加入量基於全部崩解劑用量為不多於70 %，用羥丙甲纖維素的乙醇溶液制粒，乾燥後加入剩餘的崩解劑和至少一種潤滑劑，混合，並任選的壓片。
所述的羥丙甲纖維素的乙醇溶液的粘度為3_50cP。其中乙醇的濃度是10-80%。
使用溼法制粒機制粒，粘合劑為羥丙甲纖維素的乙醇溶液。一步制粒機乾燥，高速壓片機壓片。
本發明的藥物製劑用於呼吸道感染，皮膚和皮膚軟組織感染。
本發明有益效果在於本發明藥物製劑製備的片劑具有出色的硬度，同時具有出色的分散均勻性以及釋放性質。本發明藥物製劑的其他優點包括可以採用簡單的溼法制粒，可以使用非微粉化的活性化合物，無論在哪種情況下，均可以得到生物等價的製劑。
圖1所示為本發明實施例1與CN101032489A中製劑硬度的比較。
圖2所示為本發明實施例1與CN101032489A中製劑(第12頁)體外釋放的比較。
圖3所示為本發明實施例1與原研藥施復捷(頭孢丙烯片)的血藥濃度曲線的比較。具體實施例
以下為本發明的具體實施方式
，所述的實施例是為了進一步描述本發明，但並不限制本發明。
實施例1
含有250mg的頭孢丙烯(以無水物計)作為非微粉化的活性化合物的分散片，頭孢丙烯活性化合物約佔總片重的74%
頭孢丙烯(以無水物計)250mg
微晶纖維素57mg
預膠化澱粉IOmg
3%羥丙甲纖維素50%的醇液 IOOml
交聯聚維酮17mg
硬脂酸鎂；3mg
製法將頭孢丙烯，預膠化澱粉，微晶纖維素，40%的交聯聚維酮(6. 8mg)，用該羥丙甲纖維素的乙醇溶液制粒，乾燥，然後加入剩餘的交聯聚維酮，硬脂酸鎂，混合，壓片。
實施例2
含有250mg的頭孢丙烯(以無水物計)作為非微粉化的活性化合物的分散片，頭孢丙烯活性化合物約佔總片重的68%
頭孢丙烯(以無水物計)250mg
微晶纖維素91. ang
預膠化澱粉^ig
3%羥丙甲纖維素50%的醇液 IOOml
交聯聚維酮Ilmg
硬脂酸鎂1. 8mg
製備方法加入5. 5mg交聯聚維酮先(佔交聯聚維酮總重量的50% )，其他同實施例1。
實施例3
含有250mg的頭孢丙烯(以無水物計)作為非微粉化的活性化合物的分散片，頭孢丙烯活性化合物約佔總片重的80%
頭孢丙烯(以無水物計)250mg
微晶纖維素3ang
預膠化澱粉^ig
2%羥丙甲纖維素50%的醇液80ml
交聯聚維酮12mg
硬脂酸鎂^ig
製備方法加入4. 2mg交聯聚維酮先(佔交聯聚維酮總重量的35% )，其他同實施例1。
實施例4
含有250mg的頭孢丙烯(以無水物計)作為非微粉化的活性化合物的分散片，頭孢丙烯活性化合物約佔總片重的60%
頭孢丙烯(以無水物計)250mg
微晶纖維素125mg
預膠化澱粉20mg
3%羥丙甲纖維素50%的醇液130ml
交聯聚維酮18mg
硬脂酸鎂^ig
製備方法先加入1. 8mg交聯聚維酮(佔交聯聚維酮總重量的10% )，其他同實施例1。
實施例5
含有125mg的頭孢丙烯(以無水物計)作為非微粉化的活性化合物的分散片，頭孢丙烯活性化合物約佔總片重的70%
頭孢丙烯(以無水物計)125mgCN 102526059 A說明書5/5 頁
微晶纖維素18mg
預膠化澱粉18mg
2%羥丙甲纖維素50%的醇液65ml
交聯聚維酮Hmg
硬脂酸鎂Img
製備方法先加入交聯聚維酮9. 8g(佔交聯聚維酮總重量的70% )，其他同實施例 1。
實施例6
含有185mg的頭孢丙烯(以無水物計)作為非微粉化的活性化合物的分散片，頭孢丙烯活性化合物約佔總片重的70%
頭孢丙烯(以無水物計)185mg
微晶纖維素Mmg
預膠化澱粉15mg
3%羥丙甲纖維素50%的醇液130ml
交聯聚維酮18mg
硬脂酸鎂^ig
製備方法先加入IOmg交聯聚維酮(約佔交聯聚維酮總重量的55% )，其他同實施例1。
在上述各實施例情況下，均使用可比較的制粒和壓片條件，以實驗室規模製備片劑。
對比試驗1:硬度測定
實施例1所得樣品和根據CN101032489A中描述所製得的樣品，用片劑硬度測定儀進行硬度測定，得出圖1所示結果。圖1清楚地表明本發明製劑的分散片硬度得以改善。
對比試驗2:溶出度試驗
實施例1所得樣品和根據CN101032489A中描述所製得的樣品，按照溶出度測定法 (照中國藥典2005年版二部附錄X C第一法)進行溶出度測定，得出圖2所示結果，由圖中可看出，本發明樣品活性化合物頭孢丙烯釋放速度較CN101032489A中製劑更快。
對比試驗3:血藥濃度試驗
將實施例1所得樣品與原研藥施復捷(頭孢丙烯片)進行血藥濃度對比試驗，將符合試驗要求的受試者隨機分成兩組，清晨空腹服藥，在不同的時間點採血，高效液相法測定血漿濃度。所得數據對比從圖3中可知，隨著時間的推移，兩者血藥濃度基本相同，具有生物等效性，無需將活性物進行微粉化處理，有利於節約成本。
權利要求
1.一種頭孢丙烯藥物組合物，含有頭孢丙烯為活性成分，和至少一種填充劑， 至少一種崩解劑， 至少一種潤滑劑，其特徵在於該製劑基於其重量含有1-10%的預膠化澱粉，0.5%-2%的羥丙甲纖維ο
2.根據權利要求1所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特徵在於該製劑以單一劑量為基礎含有125mg-250mg的頭孢丙烯(以無水物計)。
3.根據權利要求1所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特徵在於填充劑是微晶纖維素。
4.根據權利要求1所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特徵在於崩解劑是交聯聚維酮。
5.根據權利要求1所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特徵在於潤滑劑是硬脂酸鎂。
6.根據權利要求1所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特徵在於它含有 60-80%的頭孢丙烯，12-30%的微晶纖維素， 3% -8%的交聯聚維酮， 0. 5-2%的硬脂酸鎂， 1-10%的預膠化澱粉，和 0.5% -2%的羥丙甲纖維素。
7.根據權利要求6所述的頭孢丙烯藥物組合物，其特徵在於它含有 68-74%的頭孢丙烯，1-5%的預膠化澱粉， 0. 7-1. 2%的羥丙甲纖維素， 14-20%的微晶纖維素， 4-6%的交聯聚維酮， 0. 8-1. 2%硬脂酸鎂。
8.根據權利要求1-7中任何一項的頭孢丙烯藥物組合物，其特徵為分散片。
9.根據權利要求1-8中任何一項的口服藥物製劑在製備用於治療上呼吸道感染，下呼吸道感染，皮膚和皮膚軟組織感染藥物中的應用。
10.製備權利要求1-8中任何一項的頭孢丙烯藥物組合物的方法，其特徵在於將頭孢丙烯，預膠化澱粉，至少一種填充劑，至少一種崩解劑，崩解劑加入量基於全部崩解劑用量為不多於70%，用羥丙甲纖維素的乙醇溶液制粒，乾燥後加入剩餘的崩解劑和至少一種潤滑劑，混合，壓片。
11.根據權利要求10所述的頭孢丙烯藥物組合物的製備方法，其特徵在於所述的羥丙甲纖維素的乙醇溶液的粘度為3-50cP。
12.根據權利要求11所述的頭孢丙烯藥物組合物的製備方法，其特徵在於所述的羥丙甲纖維素的乙醇溶液粘合劑，其中乙醇的濃度是10-80%。
全文摘要
本發明涉及抗感染口服藥物製劑，公開了一種頭孢丙烯藥物組合物，含有頭孢丙烯為活性成分，和至少一種填充劑，至少一種崩解劑，至少一種潤滑劑，以及基於其重量含有1-10％的預膠化澱粉，0.5％-2％的羥丙甲纖維素。本發明還涉及所述製劑的製備方法以及在治療上呼吸道感染，下呼吸道感染，皮膚和皮膚軟組織感染上的應用。
文檔編號A61K31/545GK102526059SQ201010596939
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月20日 優先權日2010年12月20日
發明者朱少璇, 楊放, 肖穎, 陳矛 申請人:廣州白雲山製藥股份有限公司廣州白雲山製藥總廠