新型眼科用水凝膠組織填充劑的製作方法

2023-07-25 03:30:51 1

專利名稱：新型眼科用水凝膠組織填充劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種眼科用水凝膠組織填充劑及其製備方法，具體是一種N-乙烯基 吡咯烷酮_甲基丙烯酸甲酯共聚物水凝膠及其製備方法和應用。
背景技術：
我國創傷住院年增長率達7. 2%，高居住院人數的第2位，其中眼外傷約佔全身創 傷者的5 10% [徐建鋒，王雨生，我國大陸地區眼外傷的流行病學狀況，國際眼科雜誌， 2004,4 1069-1074] 0近幾年，國內外眼外傷診斷及治療獲得了長足的進展，但由於諸多原 因，我國的眼外傷的研究與國際同類研究相比尚存在著較大差距，我國的由於眼疾等原因 引起的眼球或眼內容物的摘除率仍然很高，因此，眼睛成為植入材料和醫療器械產品的主 要目標之一。人類眼眶發育從出生一直延續到青春期，骨性眼眶正常發育依賴於正常眼球的存 在。成人眼球摘除後，常導致眼球摘除後綜合症，在兒童摘除眼球後，不僅會導致眼球摘 除症候群，而且眶骨由於失去眼球的刺激作用，導致眶骨發育遲緩，嚴重者造成顏面畸形 [Fountain T R, Goldberger S, Murphree A L, Orbital development after enucleation in earlychildhood, Ophthal Plast Reconstr Surg，1999，15 :32_40]。所以，眼球摘除或 眼內容物剜出需要植入固體植入物來維持眼眶的體積，同時還可以達到一定的美容效果。 眼內植入物的性能要求包括在人眼中的耐受性好、生物相容性好、可以自膨脹、活動度好、 美容效果好和併發症少等等。早期使用有機玻璃、真皮脂肪、骨、象牙和某些金屬做植入眶內填充物，由於生物 相容性等原因，臨床常見併發症，效果不好。近幾年來人們意識到多孔材料可使血管及增 生組織深入生長成為患者自體之一部份，這是眶內植入物的理想特徵，因為它能阻止材料 表面細菌的繁殖，能使用內吸收的抗生素來治療眼內感染。出於這個原因現代植入物通常 基於多孔羥磷灰石或多孔聚乙烯。但是，羥基磷灰石義眼臺因血管化問題，在植入15年 左右以後，其材料發生疏鬆，稍受力作用，會發生義眼臺粉碎的情況，而且，羥基磷灰石和 早期使用的材料一樣具有彈性和耐受性差、活動度不好、生物相容性不好等缺點[Custer PL，Trinkaus KM，Porous implant exposure :incidence，management，and morbidity, Ophthalm PlastReconstr Surg,2007, 23 1~7 ；David S,Steven Y,Robert P，Perspective on orbital enucleationimplants， Surv Ophthalm，2007，52 :244_264]。近年來，對於眶內植入物，人們關注的焦點漸漸轉移到能自行膨脹的填充物上。理 想的自膨脹填充物應具備以下條件①很容易通過小切口置人眶內；②與周圍組織有較好 的相容性；③不會出現不均衡的膨脹與擴增，從而造成局部組織突出；④不易發生感染、脫 出及其他擴充引起的併發症；⑤很少需要再調整、修補操作等[David S，Steven Y，Robert P, Perspective on orbital enucleation implants,Surv Ophthalm，2007，52 :244_264]。 市場上商業化的第二代軟角膜接觸鏡的材質主要基於甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、甲基丙烯 酸甲酯(MMA)、乙烯基吡咯烷酮(VP)、甲基丙烯酸(MAA)等單體的共聚物，但由於其體積溶
3脹度為3左右，表明這種水凝膠在人體中的體積溶脹度過小，還不能滿足作為組織填充劑 的要求。Wiese等人從軟角膜接觸鏡「GeafleX70」的配方出發，於2001年研究開發了一種 體積溶脹度達到10左右的NVP-MMA共聚物水凝膠組織填充劑，其臨床試驗證實了 NVP-MMA 共聚物水凝膠材料作為眼科和其他軟組織的填充劑和膨脹劑具有良好的臨床適應性。該類 水凝膠可以通過水解的方式轉變成體積溶脹度更高的離子型的水凝膠，但是也引出了水凝 膠材料的初始溶脹速率過快引起的病人術後的疼痛等問題。本發明擬通過水凝膠交聯橋的 降解來緩慢增加體積溶脹度，以解決水凝膠初始溶脹度過快的問題。

發明內容
本發明的目的在於提供一種新型眼科用水凝膠組織填充劑及其製備方法，可以克 服現有技術的缺陷。本發明提供水凝膠的成型體，在水溶液或生理鹽水中保持一定的形狀 不被溶解，並保持原有形狀，有適當的初始溶脹速率，適合用來做眼眶內植入物。本發明具 有較高的體積溶脹度和良好的抗壓縮性能的特點。在人眼中的耐受性和生物相容性好， 可以吸收體液溶脹，在體液中的穀胱甘肽作用下，交聯橋發生緩慢降解，體積溶脹度緩慢增 加，即，通過降解型交聯劑的加入量可調控溶脹速率。本發明提供的眼科用水凝膠組織填充劑是以單體N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、甲基 丙烯酸甲酯為原料(MMA)，按質量配比為NVP MMA = 50 95%: 5 50%，進行引發和 交聯共聚反應製備。具體製備工藝包括以下步驟在密閉條件下，將引發劑溶解於第一單體N-乙烯 基吡咯烷酮中，依次加入第二單體甲基丙烯酸甲酯和交聯劑，攪拌，使體系完全混合，過濾， 濾液倒入模具中，加熱反應，製得幹態共聚物水凝膠；將製得的共聚物水凝膠鹼性水解；水 解後水凝膠反覆用水清洗溶脹，梯度氯化鈉溶液中脫水，高溫滅菌，乾燥，得到所述新型眼 科用水凝膠組織填充劑。偶氮二異丁腈(AIBN)或過氧化二苯甲醯(BP0)為引發劑，甲基丙烯酸烯丙酯 (allylMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDM)和可降解的N，N』 -雙(丙烯醯)胱胺(BAC)為 交聯劑，本發明提供的新型眼科用水凝膠組織填充劑的製備方法包括以下步驟1)密閉條件下，以AIBN為引發劑，allyl MA、E⑶M和BAC為交聯劑，NVP和MMA為 單體實施共聚合反應。按照預定比例，將引發劑、交聯劑溶解於NVP中，而後加入MMA，攪拌 使各組分完全混合。將單體混合物過濾，濾液倒入模具中，在60 100°C下反應12 24小 時，本體聚合。2)步驟1)中合成的共聚物樣品放入生理鹽水中充分溶脹72小時，然後置於氫氧 化鈉溶液中水解，0 100°C條件下反應一定時間，優選25 60°C，所述的氫氧化鈉溶液濃 度為5% 40%。3)步驟2)處理後的共聚物樣品放入水中水洗3 5天，每天更換水，以去除共聚 物上殘留的鹼液。然後將共聚物依次分別置於質量濃度0. 1%、0.3%、0.5%、0.9%的氯化 鈉溶液中1 3天，使先前充滿水的共聚物發生滲透失水。4)將上述不完全脫水的共聚物放入高壓滅菌器中，在100 120°C下保持2 4 小時，最後室溫乾燥，即得一種新型眼科用水凝膠組織填充劑。
引發劑為總單體質量的0.01 1%。交聯劑為總單體質量的0.01 2%。allyl MA和EGDM的質量比為7 7. 5 1。本發明提供的水凝膠組織填充劑在生理鹽水中2天後的體積溶脹度在4 8之 間，在模擬體液中的穀胱甘肽的作用下最終體積溶脹度可以達到8 35，BAC交聯橋的降解 時間可長達幾天至幾個月，壓縮強度最高可達1. 2MPa。在37°C條件下將水凝膠組織填充劑用模擬體液(pH = 7. 4的lmmol/L穀胱甘肽溶 液，用0. 01mol/L的磷酸鹽緩衝溶液配製)進行溶脹時，溶脹度達到平衡需要幾天至幾個月 時間。以下提到的模擬體液均是這個配方。本發明具有如下特點(1)本發明中的新型眼科用水凝膠組織填充劑具有特別優良的溶脹能力和力學強 度，可較大程度地壓迫周圍組織，維持眼眶形狀。(2)本發明中的新型眼科用水凝膠組織填充劑是一種類似於生命組織的高分子材 料，有良好的生物相容性，不影響生命體的代謝過程，且代謝產物可以通過水凝膠排出。(3)通過水解過程共聚物水凝膠的溶脹性能得到顯著提高。(4)在植入到眼部之後，在體液中還原性穀胱甘肽的作用下BAC交聯橋緩慢降解， 水凝膠組織填充劑的體積溶脹度緩慢增加，減少植入初期由於植入體快速溶脹而產生的疼 痛感。(5)溶脹度的提高相應帶來抗壓縮能力下降的後果。但由於起到主要承載作用的 共聚物的主鏈結構在水解及降解過程中並沒有發生改變，故水凝膠仍然可以保持較理想的 抗壓縮性能。總之，本發明所述新型眼科用水凝膠組織填充劑具有較高的體積溶脹度和良好的 抗壓縮性能，在人眼中的耐受性和生物相容性好，可以自膨脹，在植入後可以緩慢降解，體 積緩慢增大，是對現有眼科用水凝膠組織填充劑技術的重大改進。


圖1為共聚物水凝膠中BAC 二硫鍵交聯橋的降解示意圖。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，但不應以此限制本發明的保護範圍。實施例1(1)採用本體聚合方式，以AIBN為引發劑，allyl MA、EGDM和BAC為交聯劑，NVP 和MMA為單體實施共聚合反應。取總原料重量4g，取單體組成NVP/MMA = 75/25，交聯劑加 入量ally MA/EGDM/BAC = 0. 19% /0. 026% /0. 5%，引發劑用量0. 1%0按照預定比例，將 引發劑、交聯劑溶解於NVP中，而後加入MMA，攪拌使各組分完全混合。將單體混合物過濾， 濾液倒入模具中，在80°C恆溫培養箱中反應20小時。(2)取步驟(1)中合成的樣品，在生理鹽水中充分溶脹72小時，置於裝有20%的 氫氧化鈉溶液中，50°C條件下恆溫反應18小時。(3)取經步驟(2)處理後的樣品，放入蒸餾水中水洗3天，並多次更換蒸餾水以去除共聚物上殘留的鹼液。然後將共聚物置於濃度逐漸升高的氯化鈉溶液中使之達到溶脹平 衡。這會使先前充滿水的共聚物發生滲透失水。氯化鈉溶液濃度從0. 開始，逐漸升高至 0.3%、0.5%、0.9%。每種溶液中的平衡要持續1 3天。氯化鈉溶液濃度的最終值與生 理鹽水的濃度一致。將不完全脫水的共聚物放入高壓滅菌器中，在120攝氏度下保持2小 時。最後室溫乾燥，即得一種新型眼科用水凝膠組織填充劑。此水凝膠組織填充劑在生理 鹽水中的體積溶脹度約為7。(4)在生理鹽水中充分溶脹的水凝膠組織填充劑放入模擬體液中進行降解，降解 完全所需時間約為40天，最終的平衡溶脹度約為14。在所得的水凝膠組織填充劑植入到眼部之後，吸收體液膨脹，水凝膠中的BAC交 聯橋在體液中的穀胱甘肽的作用下發生緩慢的降解，水凝膠的溶脹度緩慢增加，BAC交聯橋 的降解示意圖見圖1。實施例2(1)採用本體聚合方式，以AIBN為引發劑，allyl MA、EGDM和BAC為交聯劑，NVP 和MMA為單體實施共聚合反應。取總原料重量4g，取單體組成NVP/MMA = 75/25，交聯劑加 入量ally MA/EGDM/BAC = 0. 19% /0. 026% /0. 5%，引發劑用量0. 1%0按照預定比例，將 引發劑、交聯劑溶解於NVP中，而後加入MMA，攪拌使各組分完全混合。將單體混合物過濾， 濾液倒入模具中，在80°C恆溫培養箱中反應20小時。(2)取步驟(1)中合成的樣品，在生理鹽水中充分溶脹72小時後置於裝有20%的 氫氧化鈉溶液中，40°C條件下恆溫反應24小時。(3)同實施例1中的步驟(3)。此水凝膠組織填充劑在生理鹽水中的體積溶脹度 約為6。(4)將在生理鹽水中充分溶脹的水凝膠放入模擬體液中進行降解，降解完全所需 時間約為40天，最終平衡溶脹度約為9。實施例3(1)採用本體聚合方式，以AIBN為引發劑，allyl MA、EGDM和BAC為交聯劑，NVP 和MMA為單體實施共聚合反應。取總原料重量4g，取單體組成NVP/MMA = 75/25，交聯劑加 入量ally MA/EGDM/BAC = 0. 19% /0. 026% /1.0%，引發劑量0. 1%.按照預定比例，將引 發劑、交聯劑溶解於NVP中，而後加入MMA，攪拌使各組分完全混合。將單體混合物過濾，濾 液倒入模具中，在80°C恆溫培養箱中反應20h。(2)取步驟(1)中合成的樣品，在生理鹽水中充分溶脹72小時後置於裝有20%的 氫氧化鈉溶液中，50°C條件下恆溫反應18小時。(3)同實施例1中的步驟(3)。此水凝膠組織填充劑在生理鹽水中的體積溶脹度 約為5. 5。(4)將在生理鹽水中充分溶脹的水凝膠放入模擬體液中進行降解，降解完全所需 時間約為90天，最終的平衡溶脹度約為14。
權利要求
一種眼科用水凝膠組織填充劑，其特徵在於它是以單體N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯為原料，按質量配比為N-乙烯基吡咯烷酮∶甲基丙烯酸甲酯＝50～95％∶5～50％，進行引發和交聯共聚反應製備。
2.權利要求1所述的眼科用水凝膠組織填充劑的製備方法，其特徵在於包括以下步 驟在密閉條件下，將引發劑溶解於第一單體N-乙烯基吡咯烷酮中，依次加入第二單體甲 基丙烯酸甲酯和交聯劑，攪拌，使體系完全混合，過濾，濾液倒入模具中，加熱反應，製得幹 態共聚物水凝膠；將製得的共聚物水凝膠鹼性水解；水解後水凝膠反覆用水清洗溶脹，梯 度氯化鈉溶液脫水，高溫滅菌，乾燥，得到所述新型眼科用水凝膠組織填充劑。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於所述的引發劑為偶氮二異丁腈或過氧 化二苯甲醯；交聯劑為甲基丙烯酸烯丙酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯和N，N』 -雙(丙烯醯) 胱胺。
4.一種眼科用水凝膠組織填充劑的製備方法，其特徵在於它包括以下步驟1)密閉條件下，以偶氮二異丁腈或過氧化二苯甲醯為引發劑，甲基丙烯酸烯丙酯、乙 二醇二甲基丙烯酸酯和N，N』 -雙(丙烯醯)胱胺為交聯劑，N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙 烯酸甲酯為單體實施共聚合反應，將引發劑、交聯劑溶解於N-乙烯基吡咯烷酮中，而後加 入甲基丙烯酸甲酯，攪拌使各組分完全混合；將單體混合物過濾，濾液倒入模具中，在60 100°C下反應12 24小時，本體聚合；2)步驟1)中合成的共聚物樣品放入生理鹽水中充分溶脹72小時，然後置於氫氧化鈉 溶液中水解，0 100°C條件下反應18-24小時；3)步驟2)處理後的共聚物樣品放入水中3 5天，每天更換水，以去除共聚物上殘留 的鹼液，然後將共聚物依次分別置於質量濃度0. 1%、0.3%、0.5%、0.9%的氯化鈉溶液中 1 3天，使先前充滿水的共聚物發生滲透失水；4)將上述不完全脫水的共聚物放入高壓滅菌器中，在100 120°C下保持2 4小時， 最後室溫乾燥，即得一種新型眼科用水凝膠組織填充劑。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述的引發劑為總單體質量的0.01 1%。
6.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述的交聯劑為總單體質量的0.01 2% ；甲基丙烯酸烯丙酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的質量比為7-7. 5 1;N，N』_雙(丙烯 醯)胱胺的量為總單體質量的0.05%到1.5%。
7.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述的氫氧化鈉溶液濃度為5% 40%。
8.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於步驟2)所述的水解溫度為25 60°C。
全文摘要
本發明涉及一種新型眼科用水凝膠組織填充劑及其製備方法，它是以單體N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯為原料，按質量配比N-乙烯基吡咯烷酮∶甲基丙烯酸甲酯＝50～95％∶5～50％，進行共聚反應製備。水凝膠植入體在植入到眼部以後會在體液中的穀胱甘肽的作用下發生緩慢的降解反應，使體積溶脹度持續緩慢增加。本發明所述新型眼科用水凝膠組織填充劑具有較高的體積溶脹度和良好的抗壓縮性能，在人眼中的耐受性和生物相容性好，可以自膨脹，在體液作用下緩慢降解，體積緩慢增大，可以減少植入初期由於植入體快速溶脹而產生的疼痛感。
文檔編號C08F220/14GK101856508SQ20101017898
公開日2010年10月13日 申請日期2010年5月21日 優先權日2010年5月21日
發明者尹玉姬, 趙大維 申請人:天津大學