反式-2,3-二取代萘醌的製備方法
2023-07-24 21:01:21
專利名稱：反式-2,3-二取代萘醌的製備方法
技術領域：
本發明涉及製備萘醌類的新方法，特別是製備反式構型2,3-二取代的 1，4-萘醌的方法。
背景技術：
2,3-反式-二取代的1，4-萘醌類已知是治療劑。
EP 77551和EP 123238描述了 2,3-二取代的1，4-萘醌類，特別是通過相 應順/反混合物的差向異構化作用製備的反式構型2-(環己基取代的)-3-羥基。 EP 77551特別描述了用濃硫酸在50至7(TC下處理6小時至數天進行差向異 構化。EP 77551在實施例5中報告了對2-(4-叔丁基-環己基)-3-羥基衍生物於 50°C、 56。C和70。C進行差向異構化反應4小時至4天的一些結果；特別指 明了所得順/反異構體的比例而非反應得率。
本發明者確認，所述反應導致產物大量降解，因此所需產物的相應得率 很低。
發明目的
本發明的目的是提供改進的製備反式構型2-(環己基取代的)-3-羥基二取 代l，4-萘醌的方法，該方法使所得產率提高。
本發明的此目的和更多目的將在下文作詳細描述。
發明詳述
因此，按照本發明的一個方面，本發明涉及反式構型式(I)化合物的制 備方法，formula see original document page 5
其中R，是氫，R"選自氫、CL6-烷基、CL6-垸氧基、芳基-CL6-烷氧基、Cl6-院 基-&_6-垸氧基、滷素、全滷-CL6-烷基和任選地被一個或兩個選自滷原子和 Cw-烷基的基團取代的苯基，
該方法包括將順式或順/反混合物形式的式(II)化合物在低於+20。C的溫
度下與濃硫酸反應
formula see original document page 5
其中R'和R"定義如上，R"'是氫原子或在酸性環境下可水解的保護基團Pr。 按照本發明，術語"Cl6-焼基"指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，
如甲基、乙基、丙基、叔丁基等。
按照本發明，術語"&.6-烷氧基"指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
按照本發明，術語"滷素"指選自氯、溴、氟或碘的滷素，以氯為優選。 按照本發明，術語"全滷"指垸基的全部氫原子被滷原子取代。 "反式構型的式(I)化合物"意指環己基的1位和4位取代基(即萘醌 取代基和R")處於反式構型。
"順式構型的式(I)化合物"意指環己基的1位和4位取代基(即萘醌 取代基和R")處於順式構型。"順/反混合物"意指如上所定義的順式和反式構型化合物以任何相對比 例存在的混合物。
結果，用語"順式或順/反混合物形式的式(II)化合物"，按照本發明， 表示式(II)起始化合物以純順式構象異構體或順/反構象異構體混合物形式 按任何相對比例加以使用。
按照一個優選的方面，R"是苯基，可任選地被滷原子取代。 按照一個特別優選的方面，R"是4-氯-苯基。這樣定義的式(I)化合物
是一種巿售化合物，稱作INN"阿託伐醌"。
按照另一個優選的實施方式，R"是叔丁基。這樣定義的式(I)化合物是 一種市售化合物，稱作INN"布帕伐醌"。
可水解的保護基團Pr是在酸性環境下可水解的羥基官能團的保護基，較 佳為選自醯基(脂肪族或芳香族)，例如，乙醯基、苯甲醯基等。
優選的Pr基團是乙醯基。
術語"濃硫酸"此處定義為濃度90%以上(例如等於或高於96%)的硫酸。
按照本發明，用語"低於環境溫度的溫度下"表示+20。C以下的溫度， 較佳為低於+15。C。
在-10。C和+10°<:之間的溫度下進行所述反應較有利，例如0。C和+5。C之間。
即使不明確指明，當沒有符號"-"時，按照本發明，溫度是在0。C以上。
實際上，將濃硫酸冷卻至所選擇的反應溫度，緩慢加入式(II)化合物， 保持溫度低於+20。C。
式(II)化合物/濃硫酸的比例不是很嚴格的，優選1/2和1/40 (p/w)之間， 以1/10和1/20之間較有益，例如約1/18。
與前面提到的現有技術的教導相反，觀察到反應在短時間內完成，有時 僅僅在約30分鐘內即完成。本領域技術人員可用證實順式異構體消失的已知 方法跟蹤反應的進程。
因此，反應溫度低和反應時間短結合起來，可得到的特別有益的反應產 率，特別是與已知技術得到的產率相比之下。在本說明書的實驗部分，給出
6了比較實施例以證明本發明相比現有技術方法的明顯進步。
如上所述，差向異構化反應必須在20。C以下(較佳為+15。C以下)進行，
以防止產生過量反應副產物。
在本說明書的實驗部分提供了所進行的比較反應的詳細情況，通過在環
境溫度以上的溫度下進行差向異構化反應以及非羥基受保護的2-羥基-l，4-萘 醌直接垸基化來證明所獲得的進步及產率。比較實施例證實本發明的方法提 供了上述重要優點。
這樣得到的反式式(I)化合物可按照現有技術的已知方法加以分離和純 化，例如，用合適的溶劑從反應環境中提取出來，並通過結晶或色譜柱純化。 下面的實驗部分提供了操作實施例。
順式或順式/反式式(II)化合物可從羥基受保護的2-羥基-l，4-萘醌開始 按照現有技術的已知方法加以製備，較佳如EP 77551和EP 123238中所描述 的方法。
按照本發明的另一個方面，本發明涉及一種方法，包括 (a)將式(III)化合物
0
(III)
其中Pr如上所定義，與式(IV)基團
—R,,
(IV)
其中R'和R"如上所定義，在自由基氧化耦合條件下，例如在硝酸銀和過硫 酸銨存在下，進行反應；
(b)對式(II)化合物(其中R"'是這樣得到的Pr)進行如上所述差向
7200880014510.7 異構化反應。
顯然，本發明的差向異構化反應相對於現有技術的另一個重要優越性從 如下觀察中得出，即在進行差向異構化反應前不必消除為正確進行上述(a) 反應所必要的羥基保護基。顯然，在Pr保護基存在下也成功地進行了差向異 構化步驟，而且該基團的消除與差向異構化反應同時進行。
本發明的這一重要特徵在現有技術的文件中從未被加以考慮，相反，現 有技術指明在進行差向異構化反應前應當將所存在的任何保護基進行水解。
因此，本發明提供了雙重優越性，它消除了一個合成步驟，作為所述步 驟消除的結果，即受保護羥基的差向異構化，提供了優化的反應產率。
本發明的方法對於阿託伐醌和布帕伐醌的製備特別有用。
實驗部分 實施例1
2-乙醯氧基-l,4-萘醌(乙醯基-2-羥基-l,4-萘醌或乙醯基-指甲花醌)的
製備
將500g (2.87 moles) 2-羥基-l，4-萘醌(指甲花醌)在2200ml乙酸乙酯中 的混懸液冷卻至+5。C，經30分鐘滴加595 g (5.89 moles)三乙胺，溫度維 持於+10。C以下。滴加結束時，得一深紅色溶液。將此溶液於+5至10。C保 持30分鐘。經30分鐘滴加550 g (5.39 moles)乙酸酐，溫度維持於+5和+10。C 之間。滴加結束後，將混合物於+5。C攪拌保持4小時。濾集固體，用預冷至 +5°C的250 ml乙酸乙酯和250 ml己烷的混合液洗滌。將溼產物+40。C減壓 乾燥6小時，得到496 g (得率80%) 2-乙醯氧基-l,4-萘醌(乙醯基-指甲花醌)， 為一黃色固體，熔點-131°至134°C。
實施例2
2-「4-(p-氯苯基)-環己基卜3-乙醯氧基-1.4-萘醌(順/反乙醯基阿託伐醌)
的製備
將100 g (0.46 moles) 2-乙醯氧基-l,4-萘醌和88.4 g (0.37 moles) 4-(4-氯
苯基)-環己烷羧酸加入560ml乙腈中。混合物於20至25。C攪拌10分鐘。加入20.4 g (0.12 moles)硝酸銀在133 ml去離子水中的溶液。將混合物加熱至 回流溫度(78至80°C);滴加179 g (0.8 moles)過硫酸銨在600 ml去離子水 中的溶液，歷時約1小時。滴加結束時，將混合物於回流溫度下攪拌2小時。 冷卻至70°C,加入1000 ml甲苯，混合物於60-70°C攪拌10分鐘。相分離， 有機相用水洗滌三次，每次500 ml。將有機相過濾，減壓蒸去甲苯濃縮至原 體積的1/3，冷卻至20至25。C，攪拌12至14小時；然後將溫度降至0至5。C， 維持1小時。濾集固體，用預冷至+5。C的20ml甲苯洗滌，然後用20ml丙酮 洗滌。將溼產物在40。C下乾燥6至8小時，得到44g乙醯基-阿託伐醌，主 要為順式構型(熔點197至200。C)。將400 ml丙酮加到結晶母液中，混合 物於20至25。C下攪拌16小時，冷卻至0至5。C，在此溫度下保持2小時。 濾集固體，用預冷至5°C的丙酮10 ml洗滌。將溼產物於40°C下乾燥6-8小 時，得到19g乙醯基-阿託伐醌，主要為反式構型(熔點150至155°C)。將 兩次乾燥的固體再合併，得到63g順/反乙醯基-阿託伐醌(得率41.7%)。
實施例3
用濃硫酸於0至5r下將順/反乙醯基-阿託伐醌差向異構化和去保護，
製備2-「反式-4-(p-氯苯基)-環己基l-3-羥基-l,4-萘醌(阿託伐醌)
將20 g (48.9 mmoles)順/反乙醯基-阿託伐醌於15分鐘內分批加入預冷 至0。C的96。/。硫酸200ml中。加料時，內溫維持於0至5°C。加料結束時， 將混合物於0至5°C攪拌30分鐘，然後自然升溫至20至25°C。將反應混合 物緩慢傾入預冷至+5。C的500 ml水上，內溫不超過25°C 。加入600 ml甲基 乙基酮，將混合物加熱至60。C。分離酸水相，有機相用100 ml水洗滌，溫 度維持於50至60°C。常壓蒸發溶液使有機相濃縮至原體積的約一半，逐漸 冷卻至0至5。C，保冷1小時。濾集固體，用20 ml冷甲基乙基酮洗滌。將 溼產物在45°C下減壓乾燥6至8小時，得到12g阿託伐醌(得率67% )。將 粗產物用180 ml甲基乙基酮結晶提純，得到熔點為220至223°C的阿託伐醌。 HPLC純度>99%。
'H-NMR (CDC13， 300 MHz) : S=l.5-2.3 (8H, m); 2.67 (1H, m); 3.2 (1H， m); 7.2-8.2 (8H, m)。實施例4
用濃硫酸於+15'C將順/反乙醯基-阿託伐醌差向異構化和去保護，製備 阿託伐醌
將8g(19.6mmoles)順/反乙醯基-阿託伐醌於15分鐘內分批加入+15。C 的96。/o硫酸80ml中。加料結束時，將混合物於15。C攪拌30分鐘，然後升 溫至20至25。C。將反應混合物緩慢傾入預冷至5。C的230ml水上，內溫不 超過25。C。加入160 ml甲苯，將混合物加熱至70。C。分離酸水相，有機相 用8g氯化鈉在40ml水中的溶液洗滌，溫度維持於60。C。常壓蒸發溶液使 有機相濃縮至原體積的約1/3，逐漸冷卻至0至5°C，保冷1小時。濾集固體， 用10 ml冷甲苯洗滌。將溼產物在45°C下減壓乾燥6至8小時，得到6.08 g 阿託伐醌(得率76%)， HPLC純度>99%。
實施例5
用濃硫酸於+5'C將順/反阿託伐醌差向異構化製備阿託伐醌 將8 g (21.8 mmoles)順/反阿託伐醌(比例為58/42)於15分鐘內分批 加入+5。C的96。/。硫酸80ml中。加料結束時，將混合物於5°C攪拌30分鐘， 然後升溫至20至25°C。將反應混合物緩慢傾入預冷至5°C的230 ml水上， 內溫不超過25。C。加入340 ml甲基乙基酮，將混合物加熱至70°C。分離酸 水相，有機相用8g氯化鈉在80ml水中的溶液洗滌，溫度維持於60。C。常 壓蒸發溶液使有機相濃縮至原體積的約1/6，逐漸冷卻至0至5°C，保冷1小 時。濾集固體，用10ml水洗滌。將溼產物在45。C下減壓乾燥6至8小時， 得到6.5g阿託伐醌(得率81%)， HPLC純度>99% (順式異構體=0.45%)。
實施例6(比較例)
用濃硫酸於5(TC將順/反乙醯基-阿託伐醌差向異構化和去保護，製備阿 託伐醌
如實施例4所描述的進行操作，但於50°C而不是15°C進行差向異構化反應，得到1.8g阿託伐醌(得率25%)。
實施例7 (比較例)
從2-羥基-l,4-萘醌起始製備2-「4-(p-氯苯基)-環己基l-3-羥基-l,4-萘醌
(順/反阿託伐醌)
將10 g (57 mmoles) 2-羥基-l,4-萘醌、20.5 g (85.9 mmoles) 4-(4-氯苯基)-環己垸羧酸和6g(35mmoles)硝酸銀加到150ml丙酮和150ml水中。將混 合物加熱至回流溫度(75至80。C)，然後經約1小時滴加18 g(79 mmoles)過 硫酸銨在100ml去離子水中的溶液。滴加結束後於回流溫度攪拌2小時。將 反應混合物取樣，HPLC分析顯示轉化率很低(5-10%)，明顯地形成了副產 物。另加9g過硫酸銨和3g硝酸銀，再回流4小時，將混合物再取樣，但是， HPLC分析並不顯示對前面的情況產生任何實質性的改變轉化率約為10%， 存在副產物。
權利要求
1.式(I)化合物的製備方法其中R』是氫，R」選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基-C1-6-烷氧基、滷素、全滷-C1-6-烷基和任選地被一個或兩個選自滷原子和C1-6-烷基的基團取代的苯基，所述方法包括將順式或順/反混合物形式的式(II)化合物在低於+20℃的溫度下與濃硫酸反應，其中-R』和R」定義如上，-R」』是氫原子或在酸性環境下可水解的保護基團Pr，。
2. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於,R"為4-氯-苯基。
3. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於,R"為叔丁基。
4. 如權利要求1至3之一所述的方法，其特徵在於，R'"為Pr。
5. 如權利要求4所述的方法，其中Pr為乙醯基。
6. 如權利要求1至5之一所述的方法，其特徵在於，在低於+15。C的溫度下進行所述反應。
7. 如權利要求6所述的方法，其特徵在於，在-10。C和+10°(]之間的溫度下進行所述反應。
8. 如權利要求7所述的方法，其特徵在於，在0°C禾Q+5。C之間的溫度下進行所述反應。
9. 如權利要求1至8之一所述的方法，其特徵在於，如權利要求1所定義 的式(II)化合物是通過將式(III)化合物formula see original document page 3其中Pr如權利要求1或權利要求5所定義，與式(IV)基團formula see original document page 3其中R，和R"如權利要求1所定義，在自由基氧化耦合條件下進行反應而製得。
10. 如權利要求9所述的方法，其特徵在於，在硝酸銀和過硫酸銨存在下 獲得氧化脫羧條件。
11. 如權利要求9或10所述的方法，所述方法用於阿託伐醌的製備。
12. 如權利要求9或10所述的方法，所述方法用於布帕伐醌的製備。
全文摘要
本發明涉及製備萘醌類的新方法，特別是反式構型2，3-二取代的1，4-萘醌的改進位備方法。
文檔編號C07C46/00GK101687752SQ200880014510
公開日2010年3月31日 申請日期2008年5月6日 優先權日2007年5月9日
發明者A·納爾迪, A·薩爾維, M·薩達, S·馬約納 申請人:化學實驗室國際股份公司