一種抗真菌感染的福司氟康唑的水合物及其製備方法
2023-07-20 20:00:36 2
專利名稱:一種抗真菌感染的福司氟康唑的水合物及其製備方法
技術領域:
本發明涉及一種治療呼吸道、食道、泌尿道深部真菌感染的藥物及其製備方法,具體來說是福司氟康唑的水合物及其製備方法。
福司氟康唑的水合物比其非水合物有更好的穩定性,有更高的生物利用度和更好的藥效。福司氟康唑的水合物可以製備成片劑、膠囊劑和靜脈給藥製劑。
輝瑞中央研究院在中國申請的專利(CN1085213C)公開了福司氟康唑及其製備方法,但由於福司氟康唑吸溼性強,其吸水後穩定性大幅度下降,影響其臨床應用。此外,公開的製備方法存在著一些缺陷,例如在福司氟康唑的合成過程中採用柱層析,從而影響其規模化生產。
發明內容
本發明的目的是解決福司氟康唑的穩定性及規模化生產問題。
本發明製備的福司氟康唑的水合物,該水合物不僅易吸收、純度高、穩定性好,並且易實現工業化生產。
福司氟康唑水合物組成及性質見下表。
表福司氟康唑的結晶水數和結晶水解離溫度 結晶水含量和結晶水解離溫度由PERKIN-ELMER Thermal Analysis System儀器測定。
福司氟康唑水合物可在有水介質的合成過程中生成。製備福司氟康唑水合物的方法是在乾燥的反應容器中,氮氣保護下,加入二氯甲烷(二氧六環、吡啶)、三乙胺,室溫攪拌,用冰水冷卻至10℃以下,緩慢滴加三氯氧磷,滴畢,保溫反應30分鐘~2小時,再滴加氟康唑的二氯甲烷(二氧六環、吡啶)溶液,室溫反應,TLC檢測至無原料點時停止反應,冰浴下將反應液緩慢加入到10%碳酸鈉溶液中中和,分出有機相,水相萃取,合併有機相,用水洗滌三次。在上述溶液中加入適量純淨水,用稀鹽酸調pH=2~3,然後升高溫度至25~70℃反應,TLC檢測無原料點時停止反應。減壓濃縮反應液,加入適量無水乙醇共沸,將濃縮好的產物用50%的熱乙醇(丙酮)溶解,過濾,濾液冷卻析晶,過濾,40℃~50℃真空乾燥4h~10h,得福司氟康唑水合物。
本發明的福司氟康唑水合物可以以單位劑量形式給藥,給藥途徑可為腸道或非腸道,如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。由於該藥物系現有藥物福司氟康唑的水合物,因此福司氟康唑適用的病症,本發明均能適用,且效果更好。
本發明化合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍乾粉針等藥學上可接受的製劑。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明,但應理解本發明的範圍非僅限於這些實施例的範圍。
具體實施例方式實施例1福司氟康唑一水合物及其製備方法在乾燥的反應容器中,氮氣保護下,加入二氯甲烷300ml、三乙胺25g,室溫攪拌,用冰水冷卻至10℃以下,緩慢滴加三氯氧磷11ml,滴畢,保溫反應1小時,再滴加氟康唑12g的二氯甲烷(150ml)溶液,室溫反應,TLC檢測至無原料點時停止反應,冰浴下將反應液緩慢加入到10%碳酸鈉溶液中中和,分出有機相,水相萃取,合併有機相,用水洗滌三次。
上述溶液中加入適量純淨水,用稀鹽酸調pH=2~3,然後升高溫度至50℃反應,TLC檢測無原料點時停止反應。減壓濃縮反應液,加入500ml無水乙醇共沸,將濃縮好的產物用50%的熱乙醇(400ml)溶解,過濾,濾液冷卻析晶,過濾,40℃真空乾燥6h,得福司氟康唑水合物(含1個結晶水)8.8g。(元素分析C13H15F2N6O4P·H2O理論值C 38.61%H 3.71%F 9.41%N 20.79%O 19.80%P7.67%;實測值C 38.73%H 3.79%F 9.36%N 20.71%O 19.84%P 7.69%)
實施例2福司氟康唑半水合物及共製備方法在乾燥的反應容器中,氮氣保護下,加入二氯甲烷300ml、三乙胺25g,室溫攪拌,用冰水冷卻至10℃以下,緩慢滴加三氯氧磷11ml,滴畢,保溫反應30分鐘,再滴加氟康唑12g的二氯甲烷(150ml)溶液,室溫反應,TLC檢測至無原料點時停止反應,冰浴下將反應液緩慢加入到10%碳酸鈉溶液中中和,分出有機相,水相萃取,合併有機相,用水洗滌三次。
上述溶液中加入適量純淨水,用稀鹽酸調pH=2~3,然後升高溫度至50℃反應,TLC檢測無原料點時停止反應。減壓濃縮反應液,加入500ml無水乙醇共沸,將濃縮好的產物用50%的熱丙酮(400ml)溶解,過濾,濾液冷卻析晶,過濾,50℃真空乾燥4h,得福司氟康唑水合物(含1/2個結晶水)7.8g。(元素分析C13H15F2N6O4P·1/2H2O理論值C 39.29%H 4.03%F 9.57%N 21.16%O18.14%P 7.81%;實測值C 39.61%H 4.07%F 9.78%N 20.98%O 18.46%P7.84%)實施例3福司氟康唑水合物片的製備方法處方
製成1000片製法配製4%羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液,備用。稱取10g澱粉置105℃乾燥5小時備用。稱取20g澱粉和處方量的福司氟康唑水合物、微晶纖維素,混勻,粉碎過80目篩。用4%羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材,用20目篩制粒,於50~60℃乾燥至顆粒中的水份3%左右。過20目篩整粒,加入處方量的幹澱粉(105℃乾燥5小時)、硬酯酸鎂,終混,測中間體含量,定片重;壓片。
實施例4福司氟康唑水合物氯化鈉注射液的製備處方
製成10000ml製法稱取處方量的福司氟康唑水合物和氯化鈉,加注射用水10L,攪拌,用0.1%氫氧化鈉調pH=7.5;向上述溶液中加入0.1%活性炭,攪拌,放置15分鐘,5微米鈦棒脫炭,再經筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾;灌封於100ml玻璃輸液瓶中,115℃流動蒸汽滅菌45分鐘,即得福司氟康唑水合物氯化鈉注射液。
實施例5福司氟康唑水合物注射液的製備處方
製成1000ml製法稱取處方量的福司氟康唑水合物和丙二醇,加注射用水500ml,攪拌,溶解;向上述溶液中加入0.1%活性炭,攪拌,放置15分鐘,5微米鈦棒脫炭,再經筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾;灌封於10ml安瓿瓶中,100℃流動蒸汽滅菌45分鐘,即得福司氟康唑水合物注射液。
權利要求
1.一種抗真菌感染的福司氟康唑的水合物,所述福司氟康唑水合物分子結構式為 其中n=1/2,1,3/2,2,3,4。
2.福司氟康唑水合物可在有水介質的合成過程中生成。製備福司氟康唑水合物的方法是在乾燥的反應容器中,氮氣保護下,加入二氯甲烷(二氧六環、吡啶)、三乙胺,室溫攪拌,用冰水冷卻至10℃以下,緩慢滴加三氯氧磷,滴畢,保溫反應30分鐘~2小時,再滴加氟康唑的二氯甲烷(二氧六環、吡啶)溶液,室溫反應,TLC檢測至無原料點時停止反應,冰浴下將反應液緩慢加入到10%碳酸鈉溶液中中和,分出有機相,水相萃取,合併有機相,用水洗滌三次。在上述溶液中加入適量純淨水,用稀鹽酸調pH=2~3,然後升高溫度至25~70℃反應,TLC檢測無原料點時停止反應。減壓濃縮反應液,加入適量無水乙醇共沸,將濃縮好的產物用50%的熱乙醇(丙酮)溶解,過濾,濾液冷卻析晶,過濾,40℃~50℃真空乾燥4h~10h,得福司氟康唑水合物。
全文摘要
本發明涉及一種抗真菌感染的福司氟康唑的水合物及其製備方法。福司氟康唑水合物與福司氟康唑相比,不僅易吸收、且有更好的穩定性,更高的生物利用度,從而有更好的藥效,本發明易實現工業化生產。本發明可以製備成片劑、膠囊劑和靜脈給藥製劑等。本發明的用途與現有藥物福司氟康唑一樣,常用於治療呼吸道、食道、泌尿道的深部真菌感染。
文檔編號C07D249/00GK1789270SQ200510124560
公開日2006年6月21日 申請日期2005年12月16日 優先權日2005年12月16日
發明者蘇紅軍 申請人:西安新安醫藥科技有限公司