含有烷基-雜環的氨基甲酸酯衍生物、其製備方法和治療用途的製作方法

2023-08-11 02:02:01

專利名稱：含有烷基-雜環的氨基甲酸酯衍生物、其製備方法和治療用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有烷基-雜環的氨基甲酸酯衍生物，它們的製備方法和治療用途。
背景技術：
仍然需要發現和開發抑制酶FAAH(脂肪酸醯胺水解酶)的產品。本發明的化合物滿足了該目的。這些化合物應具有允許它們用作藥物的代謝、藥物代謝動力學和毒理學性質。在這些性質中，可特別提及對細胞色素P450且更特別地對同工酶CYP3A4的抑制作用。文件WO 2004/099176描述了對酶FAAH具有抑制活性的化合物，其含有2-羥乙醯胺(glycolamide)氨基甲酸酯基團。

發明內容
本發明的化合物相應於通式(I)
權利要求
1.鹼形式或酸加成鹽形式的通式(I)化合物
2.權利要求1的鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特徵在於R2表示氫或氟原子或羥基、C1^6-烷基或NR8R9基團。
3.權利要求1或2的鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特徵在於η表示等於 2的整數且m表示等於2的整數。
4.權利要求1至3中任一項的鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特徵在於A 表示基團C1I亞烷基。
5.權利要求1至4中任一項的鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特徵在於R1 表示基團R5，其任選取代有一個或多個基團R6和/或一個或多個基團R7 ；R5表示苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、酞嗪基或喹喔啉基； R6表示硝基、C1^6-烷基、C1^6-烷氧基、C1^6-滷代烷基、C1^6-滷代烷氧基、-0- (C1^3-亞烷基)-0_或滷素原子；R7表示苯基，其任選取代有一個或多個基團R6，所述R6彼此可為相同或不同的。
6.權利要求1至5中任一項的鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特徵在於R3 表示三氟甲基、C1^6-烷基或氫原子。
7.權利要求1至6中任一項的鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特徵在於R4 表示選自下述的基團噁唑基、異噁唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基；所述基團任選取代有一個或多個選自下述的取代基基團Ch6-烷基、C00R8、CON(R8) ((V3-亞烷基-NRltlR11)、C0NR8R9、苯基；所述苯基任選取代有一個或多個選自下述的取代基 滷素原子和基團Cp6-烷氧基；R8和R9彼此獨立地表示氫原子或基團CV6-烷基，或與它們所帶有的原子一起形成哌嗪環，R10和R11彼此獨立地表示氫原子或基團CV6-烷基。
8.權利要求1至7中任一項的鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其特徵在於 R1表示基團R5，其任選取代有一個或多個基團R6和/或一個或多個基團R7 ；R5表示苯基、吡啶基、吡嗪基或喹啉基；R6表示滷素原子；R7表示苯基，其任選取代有一個或多個基團R6，所述R6彼此可為相同或不同的；R2和R3表示氫原子；R4表示3-氨基甲醯基異噁唑-5-基；η表示等於2的整數且m表示等於2的整數；A表示亞烷基。
9.用於製備權利要求1至8中任一項的式(I)化合物的方法，其包括使通式(II)的胺與通式(III)的碳酸酯在鹼的存在下在溶劑中在室溫和所述溶劑的回流點之間的溫度反應的步驟，通式(II)的胺
10.用於製備權利要求1至8中任一項的式(I)化合物的方法，其包括以下步驟使通式(II)的胺與氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯在鹼的存在下在溶劑中在0°C和室溫之間的溫度反應，得到通式(IV)的氨基甲酸酯衍生物，然後將由此得到的通式(IV)的氨基甲酸酯衍生物經通式HOCHR3R4(IIIa)的醇的作用在鹼的存在下在溶劑中在室溫和所述溶劑的回流點之間的溫度轉化為通式⑴化合物， 通式(II)的胺
11.用於製備權利要求1至8中任一項的式(I)化合物的方法，式(I)化合物中R1表示基團R5,其尤其取代有CV6-烷基、C3_7-環烷基或C3_7-環烷基-Cu-亞烷基類型的基團R6, 或取代有如在通式(I)中定義的基團R7，所述方法包括以下步驟對通式(Ia)的化合物進行過渡金屬催化的反應，所述反應選自-Suzuki類型反應，使用烷基硼酸、環烷基硼酸、芳基硼酸或雜芳基硼酸， -Stille類型反應，使用芳基三烷基亞錫衍生物或雜芳基三烷基亞錫衍生物， -Negishi類型反應，使用烷基滷化物鋅酸鹽衍生物、環烷基滷化物鋅酸鹽衍生物、芳基滷化物鋅酸鹽衍生物或雜芳基商化物鋅酸鹽衍生物， 通式(Ia)的化合物
12.權利要求1至8中任一項的鹼形式或藥用酸加成鹽形式的式(I)化合物，其用作藥物。
13.藥物組合物，其含有至少一種權利要求1至8中任一項的鹼形式或藥用酸加成鹽形式的式(I)化合物，以及任選一種或多種藥用賦形劑。
14.權利要求1至8中任一項的鹼形式或藥用酸加成鹽形式的式(I)化合物在製備用於預防或治療其中涉及內源性大麻素和/或被酶FAAH所代謝的任何其它底物的病狀的藥物中的用途。
15.權利要求1至8中任一項的鹼形式或藥用酸加成鹽形式的式(I)化合物在製備用於預防或治療急性或慢性疼痛；眩暈；嘔吐；噁心；飲食障礙；神經和精神病狀；急性或慢性神經變性疾病；癲癇症；睡眠障礙；心血管疾病；腎缺血；癌症；免疫系統疾病；變應性疾病；寄生蟲、病毒或細菌感染疾病；炎性疾病；骨質疏鬆症；眼疾；肺部疾病；胃腸疾病或尿失禁的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供了鹼形式或與酸的加成鹽形式的通式(I)化合物其中R2為氫或氟原子或羥基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基團；n為等於1、2或3的整數且m為等於1或2的整數；A為共價鍵或C1-8-亞烷基；R1為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基，所述基團任選被取代；R3為氫或氟原子、C1-6-烷基或三氟甲基；R4為選自下述的基團呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑酮基、噁唑烷酮基、異噁唑酮基、異噁唑烷酮基、異噻唑酮基、異噻唑烷酮基、咪唑酮基、咪唑烷酮基、吡唑酮基、吡唑烷酮基、噁二唑酮基、噻二唑酮基和三唑酮基，所述基團任選被取代。本發明還提供了治療用途。
文檔編號C07D413/12GK102216291SQ200980145484
公開日2011年10月12日 申請日期2009年11月13日 優先權日2008年11月14日
發明者奧德.法約爾, 朱利恩.瓦切, 科琳娜.維羅尼克, 穆拉德.薩迪, 納薩利.切雷澤, 菲利普.亞切, 阿梅德.阿布阿布德拉 申請人:賽諾菲-安萬特